硫酸头孢匹罗申报资料4号

化学药品3类

第一部分综述资料资料编号4

硫酸头孢匹罗

对主要研究结果的总结及评价

研究机构：**********药业股份有限公司

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完成日期：2004年10月

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药品注册申请人名称：**********药业股份有限公司

硫酸头孢匹罗

对主要研究结果的总结及评价

硫酸头孢匹罗（Cefpirome Sulfate）于1992年在墨西哥和瑞典上市，商品名Cefrom。目前已在全球近20个国家上市。我国于1999年进口注射用硫酸头孢匹罗。2001年，德国安万特制药股份有限公司在我国获硫酸头孢匹罗静脉注射剂（商品名：派新）的行政保护权，2004年4月26日终止行政保护。本品在中国无专利保护，故开发本品不存在侵权问题。头孢匹罗作为第四代头孢类抗生素，其抗菌作用更强，抗菌谱更广，并且维持有效血药浓度的时间更长，市场潜力巨大。它通过增强细菌外膜的穿透力，对内酰胺酶稳定以及靶位蛋白亲和力强，避免了细菌耐药性，从而提高抗菌效力。本品已在国外上市销售但尚未在国内上市销售，根据新药注册管理办法（国家药品监督管理局令第35号，2002年12月1日施行）的有关规定，本品的原料药属于化学药品3.1情况，按照申报要求，我们进行了大量的研究工作。总结如下：

1. 安全性评价

1.1 主要药效

头孢匹罗抗G+菌的作用强于头孢噻肟、头孢他啶、头孢替安；抗肺炎链球菌的作用比孢他啶、头孢替安强16－32倍；但抗肺炎杆菌、雷氏普罗威登斯菌活性高于头孢他啶、头孢替安4－8倍；抗大肠埃希杆菌、阴沟肠杆菌、弗罗因德氏枸橼酸杆菌、摩根氏菌、不动杆菌活性比头孢噻肟、头孢他啶、头孢替安强2－256倍。头孢匹罗、头孢他啶对金黄色葡萄球菌的MBC分别为0.78ug/ml和12.5ug/ml，对绿脓假单胞菌的MBC分别为3.13 ug/ml和1.56 ug/ml。头孢匹罗对肠埃希杆菌和粘质沙雷菌的杀菌能力比头孢他啶强。研究头孢抗菌素对β－内酰胺酶细菌的抗菌作用试验，由于头孢匹罗受β－内酰胺酶的影响较小，对阴沟肠杆菌、弗罗因德枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌的抗菌作用强，而头孢噻肟、头孢他啶和头孢替安受阴沟肠杆菌和弗罗因德枸橼酸杆菌产生的β－内酰胺酶的影响，抗菌能力大大降低。

用10只全身感染的ICR小鼠比较抗生素的体内抗菌能力，试验表明头孢匹罗有治疗作用。对金黄色葡萄球菌引起的感染头孢匹罗的ED50为0.37mg/ml，并且抗菌作用比头孢噻肟、头孢哌酮高8－9倍，比头孢他啶强30倍；对大肠埃希杆菌、肺炎杆菌引起的感染，头孢匹罗的抗菌作用比头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮强30倍，而对绿脓假单胞菌引起的感染，头孢匹罗的抗菌活性比头孢噻肟、头孢哌酮强，但比头孢他啶弱，经过两次给药后，其抗菌作用等同于头孢他啶。

1.2 一般药理

观察药物对神经系统、循环系统、消化系统及血液的影响，发现给药量为250mg/kg对自发运动量、抗痉挛作用、排尿、血小板凝集没有影响；给药量为500mg/kg对自律神经系统、消化系统、

坐骨神经腓肠肌、血糖、血液凝固无影响；给药量为1250mg/kg轻度增强睡眠、镇静作用，不引起体温变化；给药量为10－4mol/L能轻度缓解催产素收缩作用和对自动收缩力的抑制；给药量10－4g/ML 对红细胞膜抵抗力、横膈膜神经肌肉无影响；动物在麻醉状态下给药量为207mg/kg血压降低，心搏出量、末梢血管阻力减少；动物在麻醉状态下给药量为500mg/kg血压降低，心搏数减少、呼吸量增加；动物在麻醉状态下给药量为200mg/kg血压升高，心搏数增加。

1.3 急性毒性

静脉给药高剂量注射后，小鼠轻者立即出现竖尾、全身发抖，重者四肢抽搐，呼吸急促，小便失禁。死亡多发生在3-5分钟内。低剂量注射后未见异常反应，亦无死亡。死亡鼠尸检心、肝、脾、肺、肾等主要脏器，肉眼观察未见异常。小白鼠静脉给予硫酸头孢匹罗后测得的LD50为2933.4 (2707.5-3175.6)mg/kg。腹腔给药15min后，小鼠出现竖尾、全身发抖，活动减少，静卧，呼吸微弱。严重者2小时后呼吸困难而死亡，死亡多发生在24h内。48h后存活小鼠逐渐恢复正常。死亡鼠尸检心、肝、脾、肺、肾等主要脏器，肉眼观察未见异常。腹腔给予硫酸头孢匹罗后测得的LD50为5236.1(4767.1-5733.8)mg/kg。

1.4 长期毒性

小鼠的亚慢性毒性试验结果表明头孢匹罗的肾毒性较低，给药剂量在800－1500mg/kg/d小鼠的肾功能出现损伤，进行组织学检查未见其改变，只在400mg/kg/d和1600mg/kg/d组的小鼠出现可逆性蛋白尿。在小鼠的慢性毒性试验中，出现了与其它头孢菌素相似的溶酶体数量增多，体积增大的现象（可逆的）。高剂量组动物出现了红细胞、血红素、血细胞比容减少，但在恢复期后又恢复到正常水平。在试验中观察到小鼠的盲肠增大，这与毒理学无关。肝脏重量增加，但未发现肝的病理学变化。头孢匹罗没有直接对甲状腺细胞产生毒副作用，但能引起甲状腺的可逆性功能损伤，总体上说甲状腺的活性没有被减弱，而且甲状腺的改变仅仅在给药后，出现在高剂量组动物身上，对病人来说，这种危险不太可能出现。

1.5 致突变

培养细胞染色体畸变检测试验和啮齿类动物微核试验的研究结果表明头孢匹罗没有诱变性。

1.6 生殖毒性

通过腹腔静脉给药，按200－800mg/kg/d时，在大鼠的妊娠前初期、器官形成期、围产期、授乳期和按12.5－50mg/kg/d在家兔器官形成期，药物对生殖能力、妊娠、分娩、哺乳、新生儿未见影响；对幼年雄性大鼠，通过皮下给药200－1000mg/kg/d，对生殖能力，精子状态无影响。

2 有效性评价

一组3761例世界范围的临床疗效对照试验，全面观察了头孢匹罗的临床疗效及细菌学疗效，其中，2335例使用头孢匹罗，1409例使用对照药[1],见表1。

表1 头孢匹罗与其它药物的疗效比较