注射用硫酸头孢匹罗申报资料 第一部分：综述资料 注射用硫酸头孢匹罗申报资料4号

注射用硫酸头孢匹罗申报资料第一部分：综述资料注射用硫酸头孢匹罗申报资料4号

化学药品6类

第一部分综述资料资料编号4

注射用硫酸头孢匹罗

对主要研究结果的总结及评价

研究机构：**********药业股份有限公司

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完成日期：2004年10月

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药品注册申请人名称：**********药业股份有限公司

注射用硫酸头孢匹罗

对主要研究结果的总结及评价

一、药学研究总结

1．处方及制备工艺

1) 处方

硫酸头孢匹罗1190g

无水碳酸钠242g

共制成1000支

2) 制备工艺

a、无菌无水碳酸钠的制备

取无水碳酸钠，加30～40℃的注射用水，搅拌溶解得饱和溶液（1g无水碳酸钠，加水3ml），无菌条件下用0.22µm微孔滤膜除菌过滤，蒸去大部分水，析出大量的无水碳酸钠结晶，冷却后过滤，将所得到的固体于300℃干燥2小时，得无菌无水碳酸钠固体，无菌包装，经检验合格后备用。

b、分装硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的混合物

在无菌配料间里，按处方配比称取无菌硫酸头孢匹罗、无水碳酸钠，过80～100目筛，混和均匀，分装，封口，即得。

经过处方筛选、工艺筛选及影响因素试验确定了处方与工艺，进行了工艺验证、工艺放大及初步质量评价，确认了处方及工艺是合理可行的。

2．质量研究

研究了本品的鉴别（包括化学鉴别、高效液相色谱、硫酸盐、钠盐鉴别），检查(包括有关物质、pH值、干燥失重、溶液的颜色与澄清度、装量差异、无菌和细菌内毒素及异常毒素)，含量测定等方法。建立了本品的质量标准草案。3．稳定性研究

按照新药审批办法要求对本品进行了稳定性试验。（1）对试制样品进行光照、高温、高湿等影响因素实验，结果表明：经光照10天后，外观明显变化，有关物质略有增加，含量略有下降，表明强光照射对本品稳定性有影响，故应

遮光保存。本品在高温下存放10天后，样品的外观、水份、有关物质、含量等各项指标有较明显变化，表明高温60℃对本品的稳定性有影响，宜存放于阴凉处。高湿条件下，样品的外观明显变化，水分增加，有关物质略有增加，含量略有下降，表明高湿对本品的稳定性有影响，故应密封、干燥处保存。（2）三批样品在模拟上市包装下加速试验6个月（40℃、RH 75%条件下），本品经上述条件加速试验6个月后，样品的有关物质有所增加、含量有所下降，但皆符合质量标准草案。（3）三批样品模拟上市包装，在25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下，经长期留样考察6个月后，各项考察指标无明显变化，均符合临床用样品质量标准草案，长期留样考察实验仍在进行。

4．原、辅料来源及质量标准

硫酸头孢匹罗：由本合成室提供，符合原料药标准（见资料编号11）。

无水碳酸钠：自制，经处理后，符合自拟辅料质量标准（见资料编号13）。5．包装材料和容器选择与依据

根据注射用硫酸头孢匹罗稳定性试验结果，本品稳定性良好，但宜避光，密封贮存。故设计注射用硫酸头孢匹罗包装容器为西林瓶。西林瓶用硬质中性玻璃制成，具有物理化学性质稳定、无透湿透气性、易洗涤、可干燥灭菌、透明有光泽、耐热抗冻性强等特点。外包装采用纸盒，其质量轻，对环境无污染，且可防震、避光、抗压。此包装材料和容器为国内外冻干制剂普遍采用，来源方便，符合国家标准及中国药典有关规定，且价格便宜。

二、药理、毒理研究综述

1．药理研究

1) 主要药效

头孢匹罗抗G+菌的作用强于头孢噻肟、头孢他啶、头孢替安；抗肺炎链球菌的作用比孢他啶、头孢替安强16－32倍；但抗肺炎杆菌、雷氏普罗威登斯菌活性高于头孢他啶、头孢替安4－8倍；抗大肠埃希杆菌、阴沟肠杆菌、弗罗因德氏枸橼酸杆菌、摩根氏菌、不动杆菌活性比头孢噻肟、头孢他啶、头孢替安强2－256倍。头孢匹罗、头孢他啶对金黄色葡萄球菌的MBC分别为0.78ug/ml 和12.5ug/ml，对绿脓假单胞菌的MBC分别为3.13 ug/ml和1.56 ug/ml。头孢匹罗对肠埃希杆菌和粘质沙雷菌的杀菌能力比头孢他啶强。

研究头孢抗菌素对β－内酰胺酶细菌的抗菌作用试验，由于头孢匹罗受

β－内酰胺酶的影响较小，对阴沟肠杆菌、弗罗因德枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌的抗菌作用强，而头孢噻肟、头孢他啶和头孢替安受阴沟肠杆菌和弗罗因德枸橼酸杆菌产生的β－内酰胺酶的影响，抗菌能力大大降低。

用10只全身感染的ICR小鼠比较抗生素的体内抗菌能力，试验表明头孢匹

为0.37mg/ml，并罗有治疗作用。对金黄色葡萄球菌引起的感染头孢匹罗的ED

50

且抗菌作用比头孢噻肟、头孢哌酮高8－9倍，比头孢他啶强30倍；对大肠埃希杆菌、肺炎杆菌引起的感染，头孢匹罗的抗菌作用比头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮强30倍，而对绿脓假单胞菌引起的感染，头孢匹罗的抗菌活性比头孢噻肟、头孢哌酮强，但比头孢他啶弱，经过两次给药后，其抗菌作用等同于头孢他啶。

2) 一般药理

观察药物对神经系统、循环系统、消化系统及血液的影响，发现给药量为250mg/kg对自发运动量、抗痉挛作用、排尿、血小板凝集没有影响；给药量为500mg/kg对自律神经系统、消化系统、坐骨神经腓肠肌、血糖、血液凝固无影响；给药量为1250mg/kg轻度增强睡眠、镇静作用，不引起体温变化；给药量为10－4mol/L能轻度缓解催产素收缩作用和对自动收缩力的抑制；给药量10－4g/ML对红细胞膜抵抗力、横膈膜神经肌肉无影响；动物在麻醉状态下给药量为207mg/kg血压降低，心搏出量、末梢血管阻力减少；动物在麻醉状态下给药量为500mg/kg血压降低，心搏数减少、呼吸量增加；动物在麻醉状态下给药量为200mg/kg血压升高，心搏数增加。

2．毒理研究

1)急性毒性

静脉给药高剂量注射后，小鼠轻者立即出现竖尾、全身发抖，重者四肢抽搐，呼吸急促，小便失禁。死亡多发生在3-5分钟内。低剂量注射后未见异常反应，亦无死亡。死亡鼠尸检心、肝、脾、肺、肾等主要脏器，肉眼观察未见