多肽和蛋白质类药物的应用及发展前景

生物制药学课程论文题目多肽和蛋白质类药物的应用及发展前景

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2013 年04 月25 日

新疆农业大学教务处制

多肽和蛋白质类药物的应用及发展前景

摘要：生物技术被认为是21世纪最具主导地位的高新技术，生物技术药物基本都是多肽蛋白类药物，对肿瘤遗传性和非遗传性疾病有着特殊的疗效。随着科学与技术的不断发展以及人民对生活质量的要求在不断提高蛋白药物的制备必将发展成为21世纪我国最具吸引力的新技术产业之一。多肽类和蛋白质作为药物，具有生理活性强、免疫原性低、疗效高等诸多优点，随着生物技术的不断发展，其在人类疾病治疗中的地位也日趋重要，目前已成为国际药学界研究的热点之一。本文从多肽和蛋白类药物的认识，多肽和蛋白类药物开发的技术研究，多肽和蛋白类药物给药方法，以及对多肽和蛋白类药物的研究前景等方面，对多肽和蛋白类药物的开发有了综合性的认识。

关键词：蛋白类药物蛋白质多肽开发生物技术发展

随着生物技术和基因工程的发展,越来越多的多肽和蛋白类药物用于临床治疗。近年来，蛋白类药物使用虽呈现上升趋势，但因制备工艺复杂、投递效率低、生物利用度差等诸多原因而受到限制，其中给药途径最为关键。随着生物物理学、生物化学以及材料学在药学中的应用，诸如脂质体、微球、微囊以及纳米囊等技术的出现为解决上述问题提供了新的思路，其中微球以制备工艺简便、生物利用度高、靶向性强等优点而备受关注。迄今为止，蛋白类药物由于诸多原因未能得到广泛应用，主要原因之一是较低的生物利用度问题难以解决。而可生物降解微球在药物投递过程中可有效改善上述问题，它特有的载药方式能够明显减少蛋白类药物被机体复杂生理环境以及酶类物质的破坏，另外缓释及靶向特性对发挥其生物学效应也会起到十分重要的作用。目前，其优势主要在疫苗和少数几个蛋白药物上得到验证和肯定。想要在蛋白类药物的开发上有更新的进展，必须对它的开发有一个全面的了解。

一、多肽和蛋白类药物的基本认识

1多肽和蛋白类药物的概念

多肽和蛋白质类药物指用于预防、治疗和诊断的多肽和蛋白质类物质生物

药物。多肽是α-氨基酸以肽链连接在一起而形成的化合物,它也是蛋白质水解的中间产物。N条多肽链按一定的空间结构缠绕纠结就构成了蛋白质。大分子蛋白质水解会生成多肽。

2多肽和蛋白类药物的分类

生物技术药物即通过生物技术获得的药物，主要包括：重组细胞因子药物、重组激素类药物、重组溶栓药物、基因工程药物等等，都是多肽蛋白类药物，对肿瘤遗传性和非遗传性疾病有着特殊的疗效。多肽和蛋白质类药物生物药物按药物的结构分类可分为：氨基酸及其衍生物类药物、多肽和蛋白质类药物、酶和辅酶类药物、核酸及其降解物和衍生物类药物、糖类药物、脂类药物、细胞生长因子和生物制品类药物。

3多肽和蛋白质类药物特点

①基本原料简单易得

多肽和蛋白质类药物主要以20种天然氨基酸为基本结构单元依序连接而得,代谢物氨基酸为人体生长的基本营养成分,可通过农产品发酵而制备。

②药效高，副作用低, 不蓄积中毒

多肽和蛋白质类药物本身是人体内源性物质或针对生物体内调控因子研发而得，通过参与介入、促进或抑制人体内或细菌病毒中生理生化过程而发挥作用,副作用低,药效高,针对性强，不会蓄积于体内而引起中毒。

③用途广泛，品种繁多，新型药物层出不穷

多肽和蛋白质类药物是目前医药研发领域中最活跃, 进展最快的部分，是二十一世纪最有前途的产业之一。将20种基本氨基酸按不同序列相互连接,可得到品种繁多,可用于治疗各种类型疾病的多肽和蛋白质类药物。众多新型多肽和蛋白质类药物在治疗艾滋病、癌症、肝炎、糖尿病，慢性疼痛效果显著。

④研发过程目标明确,针对性强

借助生命科学领域取得的大量研究成果,包括对各类疾病发病机理的揭示,对体内各种酶、辅酶、生长代谢调节因子的深入认识,可以针对性开展多肽和蛋白质类药物的研发。

二、多肽类和蛋白类药物的开发技术

1蛋白药物的分离纯化

一般地讲，目前常用的从提取液或发酵液中分离纯化蛋白药物的方法大致有超滤、离心、沉降、萃取、电泳、膜分离、色谱分离等，其中色谱分离技术

是关键的一步，决定了最终产物的纯度。色谱有多种，按固定相类型和分离原理可分为吸附色谱、分配色谱、离子交换色谱、亲和色谱、大孔吸附树脂、凝胶色谱、聚焦色谱等。最常用的是吸附色谱分离，色谱分离时由于使用的方法不同又可以分为凝胶过滤层析、体积排阻层析、羟基磷灰石层析、离子交换层析、疏水作用层析、反相作用层析以及亲和层析等。

2蛋白类药物开发方法

传统的开发技术：薄膜法、反相蒸发法、钙融合法、表面活性剂处理法及挤出器法等。缺点：

①脂质体包封率低。

②工艺自身的缺陷。残留的有机溶剂或表面活性剂都会导致蛋白质药物的生物活性降低。

③很难实现产业化。

新方法如下：

①主动载药法( pH梯度法 )

一般脂溶性药物能分布在脂质双分子层中。脂质体对这些药物的包封率和载药量一般都较高。而水溶性药物和双层膜作用较小,按一般方法只能少量包裹在脂质体的内水相中,这类药物制成脂质体,包封率往往达不到要求,运用主动载药的方法能较好地解决亲水性药物的载药问题。主动载药是利用一些两亲性的弱酸、弱碱能够以电中性的形式跨越脂质双层,但其电离形式却不能跨越脂质双层的原理来实现的。

②冰冻熔融法

实验操作首先制备未包封药物的小单室脂质体,在冻干前将待包封的药物加入,在快速冷冻过程中,由于冰晶的形成,使形成的脂质体膜破裂,形成冰晶的片层与破碎的膜同时存在。此状态不稳定, 在缓慢融化过程中,暴露出的脂膜互相融合重新形成脂质体。应用该方法制备多肽、蛋白类药物脂质体,操作简便、反应条件较温和,有较大规模工业化生产的前景。缺点是反复冻融会造成多肽、蛋白类药物不同程度的结构改变和活性丧生,影响药效。

③CO2超临界法

将一定量的卵磷脂溶解于乙醇中配得卵磷脂乙醇溶液，移取一定量的小分子肝素溶液加入高压釜中,然后移取定量的卵磷脂乙醇溶液到高压釜中,密闭高压釜。将高压釜放入恒温水浴中,通入CO2使压力达到20MPa(CO2超临界态),在32K孵化30min制备脂质体和包封药物,然后释放CO2,在高压釜内获得脂质