不良事件的管理

不良事件（AE）的管理

第一部分 AE、ADR、SAE、SADR定义

一、AE的定义

根据GCP定义，不良事件是指受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，并不一定与药物有关，包含：

1)任何新发生的事件，如试验期间新发生的感冒、车祸、体检异常等；

2)或者既往已经是异常，但试验期间与基线情况比较在严重程度和频率上有所恶化的事件，如试验期间患

者感冒明显加重、既往肝功能检查异常在试验期间明显加重等。

AE定义的关键点：

1.不良事件发生时间为接受一种药品后，即用药后。

强调以下2点：

⑴起点：从采取试验措施（即进入试验筛选期）开始，而不是从试验用药开始；

⑵终点：注意事项：

①一般以研究结束为终点：无随访期的以研究用药结束为终点，有随访期的以随访结束为终点；

②研究者有权在上述终点到达后出现的不良医学事件填写为AE，如这种情况发生，监查员需要与

研究者协商是否必要。

2.不良事件是不良的医学事件，也就是需要判定为‘不良的’，而且是医学事件。

①不良的：也就是对受试者身心健康有不良影响的，但需注意“妊娠”等特殊现象，“妊娠”一般

需报AE，但妊娠可能是件好事，特别是某些疾病导致受试者难以受孕的情况下；

②医学事件：必须是医学事件，如在试验过程中，受试者因琐事与他人发生争执或打架本身不是不

良事件；但是受试者变成易怒或者在打架的过程中受试者受伤就是不良事件。

3.不良事件不一定与临床试验药物有关：说明可以有关，也可以无关。

4.药物所针对治疗疾病的恶化（即：疗效不佳或无效）：一般不是不良事件，除非方案有特殊规定。

二、不良反应（ADR）的定义

简单的说，临床试验中的不良反应，是与用药关系不能排除的不良事件。

“不能排除的”定义：按照下述用药关系判定中，除判定为“不可能”之外的所有不良事件，即判定为‘肯定’、‘很可能’、‘可能’、‘可疑’以及、‘无法判定’的所有不良事件。

不良反应的评定标准（包括症状、体征、试验指标）如下：

1)不良事件出现的时间与用药时间吻合

2)不良事件与该药的已知不良反应有关

3)不良事件可以用合并药作用、病人临床状况或其它原因解释

4)停药或减量后，可疑不良反应是否消失或减轻

5)不良事件在再次给药后再现。

备注：＋：符合；－：不符合；±：不能确定是否符合；？：未知

特别备注：

1)上述不良反应的判定仅仅为一般查考用，通常不能完全照搬；因为如果完全照搬，一般都能符合第1条，

也就是不能判定为“不可能”，也就是临床试验的不良事件基本全是不良反应了！

2)不良反应的判断需要综合病情以及医学专业知识，有时可能是病情所致或者其他合并药物所致，监查员有

异议的可与研究者协商；

3)不良反应判定最终以临床研究者判定为准！

三、严重不良事件（SAE）

临床试验的严重不良事件范围：

1)死亡

2)危及生命：指若不采取抢救措施，患者可能马上死亡

3)住院或住院时间延长

4)造成残废

5)致畸。

视情况而定，下列情况也可纳入SAE：

6)肿瘤

7)重要医学事件：指若不采取措施，会马上危及生命的医学事件

8)项目规定的其他事件：如妊娠等

四、严重不良反应

简单的说，临床试验中的不良反应，是与用药关系不能排除的不良事件。不能排除定义参见《ADR》。

五、非预期的（UNEXPECTED）AE/ADR/SAE/SADR

“非预期的”AE/ADR/SAE/SADR指新发现的AE/ADR/SAE/SADR，判定标准：

1)说明书没有提及，且

2)既往文献没有报道过的。

3)如果是创新药首次在人体使用，也可采用判定标准“药理作用无关的”为“非预期的”（如受体阻滞剂在

治疗高血压时，根据药理作用，应当会降低心率，此时心率降低就不是非预期的），否则按照1）与2）判定都应该都是新发现的。

备注：为尽可能保障受试者安全，国外对UNEXPECTED SAE报告有特别规定，国内尚无此规定。

六、AE/ADR/SAE/SADR的包含关系

如上图，可知下列包含关系：

第二部分不良事件的管理

一、AE所包含的内容

下列事件需要严格按照AE进行管理：

1)患者主诉或医生诊断

①任何新发生的事件：如患者主诉“恶心”，医生诊断“上呼吸道感染”等；

②既往已有事件发生恶化：如上呼吸道感染加重等；

2)体格检查、心电图等文字描述检查结果的发现

①任何新发生的事件且疗后异常有临床意义：如体格检查发现“下颚淋巴结肿大”等；

②既往已有事件发生恶化且疗后异常有临床意义：如“下颚淋巴结肿大，较前为甚”；

3)生命体征、实验室检查等数值型检测结果的发现

①疗前正常（Normal, N）转为疗后异常有临床意义（Clinical Significance，CS）；

②疗前异常无意义（Non-Clinical Significance，NCS）转为疗后CS；

③疗前CS，疗后CS且明显恶化。

4)其他方案要求的安全性检查，如神经系统体检等。

①疗前N转为疗后CS；

②疗前NCS转为疗后CS；

③疗前CS，疗后CS且明显恶化；

注意事项：

1)是否CS的判定以及“恶化”的判断：

①是否CS的判定需要综合病情且需要临床专业知识，如ALT有时200，但研究者可能判定NCS，

理由可能为其他检查均正常，且可能非空腹检查；有时ALT=100却判定为CS，理由为AST=500