海洋活性多肽的研究进展

图 5 Dolastatin210 的化学结构 Fig. 5 Structure of Dolastatin210
相继被发现 ,并且也显示出较强的抗肿瘤活性[11 ] 。
5期
管华诗 ,等 :海洋活性多肽的研究进展
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图 6 Dolastatin H 和 Isodolastatin 的化学结构 Fig. 6 Structure of Dolastatin H and Isodolastatin
1997 年 , Isabelle Bonnard[12 ]等从海洋丝状藻青菌 (L yngbya majuscula) 中分离得到一系列具有细胞毒性 和抗菌活性的环状脂肽 , 其中最主要的 2 种化合物 Laxaphycins A 和 B 都具有非同一般的抗真菌和细胞 毒性的生物协同作用 , 药理实验表明 ,Laxaphycins A 单独用药对细胞株的作用不大 ,几乎无活性 ,而 Laxa2
1. 2 抗肿瘤多肽 许多存在于海洋生物体内的化合 物具有显著的细胞活性 ,为寻找抗肿瘤药物开辟了新 途径 。1987 年 ,Pettit 等首次从海兔 ( Dolabella au ricu2 laria) 体内分离得到由 4 个氨基酸组成的线性小肽 Dolastatin210[829 ] ,该化合物通过抑制微管聚合 ,对人乳 腺癌、非小细胞性肺癌有显著疗效 ,具有良好的前景。 目前 ,美国国家癌症研究所 (NCI) 与基诺药厂 ( Knoll) 合 作 ,该药正进入临床 I 期研究阶段[10] 。近几年 ,Dolas2 tatin210 的结构类似物 Dolastatin H 和 Isodolastatin H
对白血病细胞 L1210 、乳腺癌 、卵 巢癌等具有活性 ⑦
海洋真菌 Fusari u m sp .
Sansalvamide A[21 ]
IC50 124μmol/ L
抑制 MCV 拓扑异构酶活性 ⑧
注 : ①potent t hrombin and trypsin inhibitors ② mild L1210 leukemia cells activit y ③ mild P388 murine leukemia cells activit y ④ mild colon carcinoma and melanoma activit y ⑤ mild P388 murine leukemia cells activit y ⑥ mild P388 murine leukemia cells activit y ⑦ mild activit y to L1210 leukemia cells ,breast cancer and ovarian cancer ⑧potent MCV topoisomerase inhibitors
1 天然存在的海洋活性多肽
近年来 ,许多科学家致力于从深海细菌 、真菌 、微 藻以及海洋软体动物中分离活性肽 ,并且取得了很大
进展 。这些活性肽结构复杂多样 ,参与生物体的重要 生命活动 ,具有重要的基础研究及临床应用价值 ,是一 类非常重要的新药来源 。 1. 1 抗菌肽 有些生物体在受到外界环境刺激时产 生大量具有抗菌活性的阳离子多肽 ,从而使其具有天 然免疫力 。目前 ,已有百余种抗菌肽被分离 ,有些抗菌 肽不仅具有很强的杀菌能力 ,还能杀死肿瘤细胞 。这 些海洋多肽类化合物的发现为寻找新的抗生素提供了 线索 。
中 国 海 洋 大 学 学 报
2004年
1997 年 , Gerard , J . [526 ]等报道了 2 种环状缩醛肽 : Massetolide A 和 Viscosin ,二者都有很强的抗结核杆菌 的活性 。前者是从海洋微藻中分离的假单胞杆菌属菌
株 中 提 取 得 到 的 , 最 小 抑 菌 浓 度 MIC 为 2. 5 ～ 5μg·mL - 1 ,后者是从 1 种管状蠕虫中分离得到 ,最小抑 菌浓度 M IC 为 5～10μg·mL - 1 。
1996 年 , Hamann , M. T. [223] 等报道了从 Sacoglossan Mullusk Elysia ruf escens 中分离得到 6 种环状缩醛肽 Ka2 halalide A2F ,其中 Kahalalide A 和 F 均有不同程度的抗结 核杆菌的活性 。进一步的研究表明 , Kahalalide F ( 图 1) 还表现极强的细胞毒性 ,已经用于肝癌的治疗 。西 班牙马德里的马尔生物制药公司 ( PharmaMar , www. pharmamar. com ) 药厂在 2003 年 5 月正式宣布 ,使用 Kahalalide F 治疗肝癌末期病患的第一阶段临床实验 成果良好 ,并将进入第二阶段 。Kahalalide F 和其他所 有抗癌剂最大的不同点在于 ,它可以改变溶酶薄膜的 作用 (属于细胞内消化系统) 。研究指出 Kahalalide F 在活体内可以导致癌细胞死亡 ,在活体外则可区别癌 细胞与正常细胞 。至于杀死细胞的作用 ,并不是透过 信使核糖核酸 ( mRNA) 或蛋白质结合 ,也不是透过蛋 白酵 素 的 活 动[4 ] 。与 Kahalalide F 不 同 , Kahalalide A[5 ] (图 2) 则未表现出明显的细胞毒性 ,但是该化合物 具有极强的抗结核杆菌的活性 ,在浓度为 12μg·mL - 1 时 ,对结核杆菌 M . t uberculosis ( H37Rv) 的抑制率为 83 % ,是迄今为止发现的第 3 个具有抗结核杆菌的活
1. 3 抗病毒多肽 1999 年 , Paul W , Ford[22 ]等从新 几 内 亚 海 域 采 集 的 海 绵 ( Theonell a m i rabilis and Theonell a sw i nhoei ) 分 离 得 到 4 种 新 化 合 物 Papuamides A ,B ,C ,D ,均为环状缩醛肽 ,并且是首次发 现分子结构中含有 32羟基亮氨酸和同型脯氨酸残基的 海洋 活 性 多 肽 。Papuamides A , B 能 够 抑 制 体 内 由 HIV2 ⅠRF引起的 T2淋巴细胞感染 ,在体外的有效浓度 EC50为3. 6ng. mL - 1 ,Papuamides A 对癌细胞也具有细
IC50 < 0. 015μg·mL - 1
对结 肠 癌 HCT2116 和 黑 色 素 瘤 B16 有强活性 ④
海绵 Stylostatin I[18 ]
stylotella au ranticu m
IC50 0. 8μg·mL - 1
对老鼠白血病细胞 P388 有较强 活性 ⑤
海绵 Kapakahines A , B , C[19 ]
摘 要 : 根据海洋活性多肽是近年来新药研究热点的现状 ,本文对天然存在的海洋活性多肽和海洋蛋白酶解活性肽的研究 进展进行了综述 。为进一步开展海洋活性多肽的研究提供参考 。 关键词 : 海洋活性多肽 ; 海洋生物 ; 海洋蛋白酶解物 中图法分类号 : R 969 文献标识码 : A 文章编号 : 167225174 (2004) 052761206
Cribrochali na olem da
IC50分别 5. 4 , 5. 0 , and 5. 0μg·mL - 1
对老鼠血癌细胞 P388 有较强活 性⑥
海鞘 T ri di dem nu m sp .
didemnin B ( X , Y) [8 ,20 ]
IC50 0. 1μg·mL - 1 (L1210)
Ξ 基金项目 :山东省科技攻关计划项目 (021100102) 资助 收稿日期 :2004207227 ; 修订日期 :2004208218 作者简介 :管华诗 (19382) ,男 ,教授 ,中国工程院院士 。E2mail :hanyuq @tom. com
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性的海洋活性多肽 ,值得进一步研究 。
phycins A 能够潜在地提高 Laxaphycins B 的活性 ,加入 1μmol/ L 的 Laxaphycins A ,Laxaphycins B 对人体淋巴 母细胞的 IC50值降低 3 倍 。
表 1 列举了目前制药公司 、癌症研究所及多所大 学 ,正在研究的多种从海洋生物提取的抗癌化学成分 , 其中一些很有希望成为药物 。
IC50 1. 3～2. 4μg·mL - 1
对白血病细胞 L1210 强活性 ②
蒂壳海绵 Theonella sp .
Koshikamide A1 [16 ]
IC50 2. 2μg·mL - 1
对老鼠白血病细胞 P388 有较强 活性 ③
海鞘 Diazona chi nensis
diazonamides A , B[17 ]
2001 年 , Todd Barsby[7 ]等从新几内亚海洋微生物 枯草杆菌属的菌株中分离得到 1 种多肽类的抗生素 Bogorol A , 该化合物能够对万古霉素耐药肠道球菌 (VRE) 和青霉素耐药金黄色葡萄球菌 ( MRSE) 产生抵 抗作用 。
图 4 Bogorol A 的化学结构 Fig. 4 Structure of Bogorol A
ຫໍສະໝຸດ Baidu
海洋 天 然 生 物 活 性 物 质 是 现 代 生 物 学 研 究 的 热 点 ,而天然海洋活性多肽是海洋活性物质研究的重要 组成部分 。由于海洋生物的生活环境与陆地生物迥 异 ,海洋生物具有多样性 、复杂性和特殊性 ,从而使源 于其中的海洋天然产物与陆地天然产物不同 ,这为寻 找新的天然活性物质提供了丰富的物质来源 。生物活 性多肽是具有特殊生理活性的肽类 ,按其来源可分为 天然存在的活性肽 、蛋白酶解活性肽以及化学合成的 活性 肽 。自 1902 年 , 伦 敦 大 学 医 学 院 的 Bayliss 和 Starling 第一次发现活性多肽物质 ———促胰液素[1 ] ( se2 cretin) 以来 ,人们对多肽的研究逐渐深入 ,并且发现了 数万种的生物活性多肽 ,其中有近百种多肽作为药物 进行生产 。为人类抵御疾病作出了重大贡献 。
从目前研究的情况来看 ,海洋天然活性多肽的研 究主要集中在海绵 、芋螺 、海葵 、海藻等少数几种海洋 生物中 。作用也十分明确 :抗肿瘤 、抗病毒 、免疫调节 等 。尽管大量的活性多肽已经从海洋生物中分离得 到 ,但其中仅有少部分可作为药品进行开发进入市场 , 相当多的新化合物作为先导化合物 ,为新药的研究提 供线索 ;还有一些海洋活性多肽在生物体内的含量很 少 ,所以在其生理活性和结构确定后 ,采用全合成和固 相合成的技术实现其产业化生产 。本文就近年来海洋 活性多肽的研究进展作一综述 。
Cyclot heonamides A , C , D , E[13214 ]
IC50 (凝血酶) 分别为 1. 5 , 8. 4 , 对凝血酶 、胰蛋白酶有极强的抑
5. 2 , 28nmol/ L
制活性 ①
蒂壳海绵 Theonella sp .
Theonellapeptolides Ia2Ie[15 ]
图 1 Kahalalide F 的化学结构 Fig. 1 Structure of Kahalalide F
图 2 Kahalalide A 的化学结构 Fig. 2 Structure of Kahalalide A
图 3 Massetolide A 和 Viscosin 的化学结构 Fig. 3 Structure of Massetolide A and Viscosin
第 34 卷 第 5 2004 年 9 月
期
综 述
中国海洋大学学报
PERIODICAL OF OCEAN UN IV ERSIT Y OF CHINA
34 (5) :761～766 Sept . , 2004
海洋活性多肽的研究进展Ξ
管华诗 , 韩玉谦 , 冯晓梅
(中国海洋大学国家海洋药物工程技术研究中心 , 山东 青岛 266101)
生物来源
表 1 海洋生物中的抗癌活性多肽
Table 1 Antitumor active peptides in t he marine organism
化合物
抗癌活性
备 注
Biological source
Compound
Activity to cancer
Remarks
蒂壳海绵 Theonella sp .