生产工艺验证

混合均一性的药典标准为RSD≦ 6%，放行标准RSD≦5%, 则验证标准应不大于3%。一产品灭菌Fo要求范围为817，灭菌工艺验证的Fo标准应定为11-14；溶液的配制 温度为50-60 ℃，则验证时分别在50℃和60℃进行。
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二、工艺验证概念

三个标准的比较
法定标准 放行标准/内控标准 验证标准

协调工作，明确职责 对试验方案进行浏览、讨论并审核批准 对实施人员培训
– – – – – – 工艺过程的培训 试验方法 取样培训 记录培训 应对紧急状况 偏差处理

会议内容记要分发和备案，作为工艺验证方案附近。
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三、工艺验证实施

验证组长参与指导并监督验证的实施，对实施过 程中出现的偏差进行处理。 方案制定者参与验证实施，指导相关人员的操作 、取样、检验和结果评价，并对不能进行的试验 或偏差进行记录，以便及时修改。 生产人员、检验人员必须如实记录各项数据和检 验结果，并对其负有责任。

现用工艺的验证
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二、工艺验证概念 6. 不同情形下的验证条件
新工艺+新生产线
– 所有设备和设施验证合格 – 检验方法验证合格 – 相关生产文件批准完成 – 原辅料、内包材合格 – 相关SOPs已制定并批准 – 人员都进行了良好培训
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二、工艺验证概念
新工艺+现有生产线：对设备或系统评价以
– 全批量生产
第一批生产完毕后要汇总各种检测数据和最终产品 的检验结果，完全符合产品质量标准后再进行下批 次的生产验证。
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三、工艺验证实施
验证结论
全组分全批量生产 全组分半批量或最小批量生产
模拟生产
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三、工艺验证实施 要求
- 如某个过程中出现偏差必须进行调查，查清原 因并有明确的处理方法或得到结果符合要求后 重新进行验证。 - 生产过程的关键参数、中控检验结果等都记录 在BPR上，作为验证的基本文件和原始数据。 - 样品检验结果填入预先制定的表格中。 - 新工艺、新设备要进行稳定性考察； - 一般验证三批生产过程，汇总中控检测结果、 成品检验结果和稳定性试验结果，进行评价。
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样品检验、保存
– 样品按照法定方法或已验证的检验方法进行检 验 – 对来不及检验的样品应完好保存 – 对微生物样品应低温保存 – 检验样品的剩余部分应继续保存一段时间，以 备复检之用。
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三、工艺验证实施 7. 工艺参数及过程控制（IPC）检测
– –
– –
对于新工艺应制定验证用批生产记录。 一般情况下工艺参数取中值进行生产，如有必 要，批记录中关键工艺参数应按照下限或上限 值执行，以挑战工艺的可靠性。 IPC取样频率应适当增加或取样数量增加。 进行成熟生产工艺的验证或再验证，IPC取样 按照批生产记录进行，检测结果直接记录在批 记录的表格中。
工艺验证的生产设备应与大生产一致。 工艺验证也可以先用模拟的方式进行； 一般进行最大批量和最小批量的工艺验证。 通常情况下工艺验证至少要考察三批产品生产数 据，以评估工艺过程的稳定性和结果的重现性。
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二、工艺验证概念 4. 工艺验证标准


验证标准应严于放行标准或取产品质量指标范 围的中间值。 对于生产工艺控制参数可取上限或下限值进行 验证，例如：
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三、工艺验证实施
3. 验证方案
应由熟悉本产品工艺的研发人员起草，包括下列内容：
介绍 -产品及工艺简介 -工艺流程图 -关键控制点 -产品处方 -验证批量与日后生产批量的一致性 -大致的时间安排 缩写和定义 风险评估
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三、工艺验证实施

验证人员和职责 厂房、设备设施、仪器清单及验证（运行）状态 生产批原辅料信息及质量 必须的文件 工艺验证正文

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二、工艺验证概念 2. 合格的工艺验证具备三个基本要素
有文件证据 生产批记录（BPR）、各种试验记录、资料及产品 检验结果； 恒定性/结果重复性； 达到预定的质量标准 中间体检测结果、最终产品检验结果符合其质量标 准等；
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二、工艺验证概念 3. 原则或要求

只对成功的工艺进行验证；
确保其处于正常的工作状态。
– 工艺研发阶段的验证完成（工艺研发的小试、 中试生产），并获得稳定的结果； – 原辅料、内包材合格 – 相关生产文件批准完成
• 生产方法 • 生产批记录 • 中控指标
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二、工艺验证概念
现有工艺+新生产线
– 所有设备和设施验证合格 – 新设备SOPs – 人员经过培训，对新设备的操作熟练
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三、工艺验证实施 1. 验证组员 由以下人员组成的验证组进行。
– – – – – 工艺研发人员 生产部 专职验证人员 QA/QC 相关的技术人员和专家
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三、工艺验证实施
2. 必须文件 与验证相关的文件应在验证实施之前起草完毕 并获得批准，包括:
验证方案 检验方法及其验证 批准的生产方法 中间体检测及标准 最终产品质量标准 生产批记录（BPR） 标准操作规程（SOP）
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三、工艺验证实施 6. 验证过程中的取样 取样计划
-取样计划应按照工艺流程控制点确定，明确取 样位置、时间和数量以及样品编号等。
取样原则
-样品应具有代表性，能真实反映各阶段当时的 工艺状态 -比正常生产时适当增加取样点和取样频率。
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三、工艺验证实施
取样及标记
– 取样：取样人员按照取样规程和验证方案的取 样计划表进行取样。取样后填写取样时间和数 量。 – 标记：取样标签上应按照取样计划表中的信息 填写一致，如样品名称、编号、生产批号、取 样日期和签名，确保每个样品能够识别和追踪 。
药品生产工艺验证 之理论与实践
华瑞制药有限公司—辛巨祥 E-mail：xin.juxiang@sspc.com.cn 北京；2012-06-29
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内容
法规要求 二． 工艺验证基本概念 三． 工艺验证实施 四． 工艺再验证
一．
2
一、法规要求
第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验 仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工 艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验 ，并保持持续的验证状态。 第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前 ，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使 用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生 产出符合预定用途和注册要求的产品。
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三、工艺验证实施
验证方案之：工艺验证部分
– 试验目的 – 验证时间、生产批量、批次的介绍和安排等； – 试验方法
• • • • 按照BPR完成操作 取样计划及取样 中间体检验或最终产品检验 结果记录
– 合格标准 – 结果及结果确认
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三、工艺验证实施
4. 验证实施前应组织相关人员开会沟通：
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三、工艺验证实施
注射剂工艺验证考察内容
不同的配制批量 称量 配制过程 过滤过程 灌装、压塞或封口过程 灭菌前微生物污染检测 生产时限的考察 灭菌或检漏过程 灯检贴签 物料平衡或收率 成品检验结果 稳定性考察
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三、工艺验证实施

口服制剂考察内容
– 称量 – 制粒-干燥过程 – – – – – – – 混合 压片/灌囊工艺 包衣工艺 包装 物料平衡或收率 成品检验结果 稳定性
­考察产品各个工序的工艺参数 ­中间过程的检测 ­评估最终产品检验结果 ­进行稳定性试验 ­有关文件收集、数据汇总评价 ­编写验证方案、报告
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二、工艺验证概念 1. 验证目的及意义
目的：证明一个生产工艺按照规定的工艺参数 能够持续稳定地生产出符合预定用途和注册要 求的产品。 意义 - 确认设备是否适合工艺条件； - 对设备性能参数的可靠性做最后的判断； - 确定生产方法或进行工艺优化； - 当出现生产偏差时，验证数据可以作为分析 和评估依据； - 提高收率，增加产值；
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二、工艺验证概念 5. 工艺验证阶段性
工艺研究阶段的验证
是指通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品 及最终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易 于控制进行验证和评价。
放大生产阶段的验证
主要是指考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性， 对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价；
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三、工艺验证实施
5. 工艺验证实施 验证的一般顺序为：
– 模拟工艺（水试验/空白）生产
• 对于新产品工艺或使用新设备生产，应进行工艺的 预试验，用空白或单一的组分模拟生产过程，考察 工艺过程某些重要指标和设备性能指标。
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三、工艺验证实施
– 全组分生产/半批量生产
• 预试验结果符合要求后再进行全组分的半批量生产 ，成功后进行全批量生产。
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三、工艺验证实施
评估：根据风险因素对产品质量的影响程度、出现 的频次和发现的难易情况判断。 控制：采取有效的方法和检测手段控制，并验证其 有效性和可靠性。 例如：产品含氧量是风险因素；产品的密封性风险 因素 风险因素 评估 控制方法
含氧量 对产品质量有直接 影响，重要风险 影响产品稳定性， 重要风险
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一、法规要求
总结
工艺必须经过验证，并保持其验证状态； 新处方、新工艺必须验证； 工艺发生变更时进行验证； 关键的工艺应定期验证；
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一、工艺验证概念 二、工艺验证概念
生产工艺：一个把原材料加工为成品的方法或规程。 泛指药品生产的全过程，由一系列的子过程/工艺组 成的。 工艺验证：指为证明一项工艺能始终如一地生产出 符合预定质量标准产品的一系列活动。
现有工艺+现有设备
– 生产数据足够
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二、工艺验证概念
7. 工艺验证方式
前验证（Prospective Validation）：在商业 化大生产之前进行的验证。
– 注射剂药品生产 – 新工艺在现有设备上生产 – 现有工艺在新的生产线上生产
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二、工艺验证概念 同步验证（Concurrent Validation）：在生 产中对工艺所进行验证。
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Hale Waihona Puke Baidu 二、工艺验证概念 8. 工艺验证适用于所有关键工艺步骤
固体制剂（制粒、干燥、混合、压片、包衣等） 液体制剂（配制条件、搅拌速度、时间、分装、密 封等） 注射剂（设施灭菌、配制、除菌过滤、无菌灌装、 冷冻干燥或灭菌效果、生产时限等） 膏剂（搅拌、均质、分装、密封等） 原料药（各步合成反应、精制、烘干、包装等）
•配制过程的除氧气，确认残氧量 •瓶子灌装前充氮气，灌装后压塞前充氮气 •取样测定灌装后容器内的含氧量限度
铝塑密封性
•对包材热熔封的温度、粘合压力和时间考察；
•在线取样测试粘合力；密封完好性试验；
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三、工艺验证实施 •验证方案之：设备仪器的清单及验证或运行 状态 列表登记与工艺验证相关的设备设施、仪器 等是否已验证和校验，并处于良好的验证状 态。 •验证方案之：原辅料清单及质量 列表等级生产处方中的原辅料及检验结果
– 具体的批量和批次 – 每个子生产过程关键验证计划、试验方法、合格标准 和结果

参考文献 附件
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三、工艺验证实施
验证方案之：风险因素、评估和控制
要根据不同工艺过程具体分析。例如批量变化可能 带来的风险因素：
– – – – 混合均匀性 温度均匀性 水份含量 生产时限延长，如干燥、加热冷却、溶解、过滤、灌 装时间等 – 产品取样均匀性 – 微生物污染影响 – 产品稳定性，如产生降解或溶液色泽变化
– 工艺与现有的同类产品基本一致 – 非关键工艺步骤、参数等发生变更 – 处方中某一组分配比变更 – 原辅料供应商变更
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二、工艺验证概念
回顾性验证（Retrospective Validation）： 对历史生产数据进行汇总和分析，以评价 工艺是否稳定
– 产品质量稳定的工艺 – 非无菌药品生产工艺 – 简单、对生产条件要求不高的产品工艺
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三、工艺验证实施 8. 检验结果、数据记录及处理
工艺验证结果应包括： -关键工艺参数 -IPC检测结果 -最终产品检验结果 -稳定性试验结果 检验结果应是计算机打印出来原始文件并有检验 人员签名。 如无电脑打印，人工直接填入结果到表中，通过 计算得出的结果应按照实验室有关规程记录计算 过程，以备对结果的追踪。
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一、法规要求
第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如 原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备 、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等 发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还 应当经药品监督管理部门批准。 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。 首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析 情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操 作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预 期结果。