玻璃输液瓶的质量及

玻璃输液瓶的质量及 相容性研究
中国食品药品检定研究院 包装材料与药用辅料检定所
贺瑞玲
National Institute of Food and Drug Control
1
内容
1 研究背景 2 玻璃输液瓶质量分析 3 标准提高方法的研究 4 相容性试验方法研究 5 问题及建议
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0.70
0.26 0.84 0.75 0.61 0.66 0.54 0.50 0.60 0.50 0.48 0.68 0.96 0.75 0.05 0.05
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三、标准提高方法
钠钙玻璃输液瓶的质量控制水平较低
钠钙玻璃输液瓶颗粒耐水性检测结果分布
检验方法：
选取不同厂家的产品分别为对其耐酸性、耐碱性、耐水性进行测 定，比较合格样品与不合格样品的差别
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二、质量分析
样品的耐水性检验结果分布：
样品的耐酸性检验结果分布：
样品的耐碱性检验结果分布:
表明：线热膨胀系数不合格，材质水平低，会影响产品的化学稳定性
一价碱金属氧化物的影响
Na2O的影响
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K2O的影响
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二、质量分析
二价碱土金属氧化物的影响
CaO影响
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MgO的影响
BaO的影响
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钠钙玻璃输液瓶
5
钠钙玻璃输液瓶
6
钠钙玻璃输液瓶
7
Biblioteka Baidu
钠钙玻璃输液瓶
8
钠钙玻璃输液瓶
9
钠钙玻璃输液瓶
10 钠钙玻璃输液瓶
11 钠钙玻璃输液瓶
12 钠钙玻璃输液瓶
13 钠钙玻璃输液瓶
14 钠钙玻璃输液瓶
15 中硼硅玻璃输液瓶
16 中硼硅玻璃输液瓶
批号
检验结果
20140431
20130901 20130204113 140501 140501-10011 20140201 20140321 2014040115 201405-4 20140511 13120110 2014040314 20140301 2014011204 20140315 20140326
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二、质量分析
各组成含量与法定检验结果的相关性分析： 玻璃网络形成体氧化物
SiO2的影响
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B2O3的影响
Al2O3的影响
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二、质量分析
酸处 理后
1.55 0.18 1.35 1.32 1.67 4.23 1.24 0.81 1.55 1.24 1.56 2.15 2.98 1.29 0.10 0.04
差值
1.54 0.16 1.34 1.29 1.66 4.20 1.22 0.79 1.53 1.14 1.46 2.13 2.97 1.27 0.08
高硼硅玻璃
3.2～3.4
应不得小于12%
中硼硅玻璃
3.5～6.1
应不得小于8%
低硼硅玻璃
6.2～7.5
应不得小于5%
钠钙玻璃
7.6～9.0
/
玻璃输液瓶的分类：
中硼硅玻璃输液瓶：具有优良的化学稳定，产品成本较高。 钠钙玻璃输液瓶：材质的化学稳定性较中性玻璃低，需经过中性化处理。
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规格
100ml 250ml 250ml 250ml 100ml 100ml 100ml 250ml 250ml 250ml 100ml 100ml 250ml 250ml 250ml 250ml
酸处 理前
0.01 0.02 0.01 0.03 0.01 0.03 0.02 0.02 0.02 0.10 0.10 0.02 0.01 0.02 0.02 0.04
2010以来，美国FDA发生多起由于药品中发现玻 璃微粒的召回事件
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产品名称
厂家
召回原因
人体透明质 百特，
小型的雪花状
酸酶注射剂 Halozyme 玻屑
用水漂洗容器2次，用氢氟酸和盐酸的混合液（1：9）（加入40%氢氟 酸溶液- 2mol/L 盐酸溶液（1:9）的混合溶液）罐装至满口保持10分钟，倒空 后用水漂洗5次，试验前立刻用水漂洗一次。依内表面耐水性测定法进行检 验，将检验结果与法定检验结果比较。
（样品处理方法参照YBB00342004玻璃耐沸腾盐酸浸蚀性测定法）
SiO2
SiO2 +Na2O+CaO
Si－O Na
Ca
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二、质量分析
玻璃输液瓶化学稳定性的考察: 考察目的：
通过对不同生产企业的玻璃输液瓶的耐水、耐酸、耐碱的检测 ，考察合格样品与不合格样品在化学稳定上的差异。
100ml 250ml
内天面耐水 性检验结果
0.01
250ml
0.02
250ml 100ml
0.01 0.03
100ml
0.01
100ml 250ml
0.03 0.02
250ml
0.02
250ml 100ml 100ml
0.02 0.10 0.10
250ml
0.02
250ml
0.01
250ml
0.02
YBB00022005-2 中硼硅玻璃输液瓶
+ +
+
+ + + + + + + + + + + + + +
YBB00032005 钠钙玻璃输液瓶
+ +
-
+ + + + + + + + + + +
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Drug Control
二、质量分析
存在问题：
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三、标准提高方法
1、内表面耐水性
标准规定：
规格 限度值：ml
50ml
0.50
100ml
0.40
250ml
0.30
存在问题： 材质间的差异没有反应
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A干扰素
甲氨蝶呤注 射剂
安进，J&J
Sandoz， Parenta
雪花状玻璃薄 层
小型的雪花状 玻璃
地塞米松磷 酸盐；碳酸 氢钠溶液注 射剂
American Regent
颗粒
乙酰半胱氨 酸
Cumberlan d Pharma
颗粒（转到新 的玻璃供应商 时）
5
一、背景介绍
研究目的：
评价目前我国玻璃输液瓶的质量水平 探讨标准提高的途径及方法 探讨玻璃输液瓶与药品的相容性研究 为注射液类药品选择玻璃药包材提供试验数据
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三、标准提高方法
材质差异检验结果
编号
样品名称
1 钠钙玻璃输液瓶 2 钠钙玻璃输液瓶 3 钠钙玻璃输液瓶 4 钠钙玻璃输液瓶 5 钠钙玻璃输液瓶 6 钠钙玻璃输液瓶 7 钠钙玻璃输液瓶 8 钠钙玻璃输液瓶 9 钠钙玻璃输液瓶 10 钠钙玻璃输液瓶 11 钠钙玻璃输液瓶 12 钠钙玻璃输液瓶 13 钠钙玻璃输液瓶 14 钠钙玻璃输液瓶 15 中硼硅玻璃输液瓶 16 中硼硅玻璃输液瓶
法定检验项目：
序号
1
2
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
项目
鉴别
外观 线热膨胀系数
三氧化二硼的含量
合缝线 刻度线、字、标记 121℃颗粒法耐水性 98℃颗粒法耐水性
内表面耐水性 耐酸性 耐碱性
热稳定性 耐热冲击 耐内压力
内应力 砷、锑、铅、镉浸出量
垂直轴偏差 标线容量
250ml
0.02
100ml
0.04
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三、标准提高方法
颗粒耐水性
标准规定：应符合2级要求
每克玻璃颗粒耗用 0.02mol/L盐酸滴定液的体积 应为0.10~0.85ml
存在问题： 标准规定的限度值范围过宽，多 数产品均接近标准规定的上限。
编号
样品名称
1
钠钙玻璃输液瓶
2
钠钙玻璃输液瓶
3
钠钙玻璃输液瓶
3
一、背景介绍
玻璃输液瓶的应用情况：
我国的玻璃输液瓶以钠钙玻璃为主：
批准文号数：共79个 玻璃输液瓶存在的安全隐患：
钠钙玻璃输液瓶77个 中硼硅玻璃输液瓶2个
1、导致药液pH值变化： 一些产品的耐水性差，碱性离子浸出
2、产生玻璃脱片，导致可见异物不合格如：2012年 ，我国也有关于钠钙玻璃输液瓶包装碳酸氢钠注射液 出现严重玻璃脱片的报道
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三、标准提高方法
钠钙玻璃输液瓶的材质差异考察
考察目的： 探讨中性化处理产品材质的控制方法
本研究通过对材质的内表面耐水性研究，考察钠钙玻璃输液瓶材质间的差 异，探讨控制玻璃材质水平的方法，提高标准的控制性。 考察方法：
发现问题：
线热膨胀系数是玻璃材质的鉴别项目 材质不合格的不合格样品样品中仅有2批样品的颗粒耐水性不合格
？
材质鉴别的有效性 质量标准的可控性
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Drug Control
二、质量分析
问题分析：
线热膨胀系数与玻璃成分的关系研究：
研究目的： 探讨线热膨胀系数不合格的原因 检验方法： GB/1549-2008 纤维玻璃化学分析方法
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二、质量分析
分析方案：
依标准检验 探索存在问题产生原因 考察产品性能的影响 标准提高方法研究
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二、质量分析
编号
样品名称
1 钠钙玻璃输液瓶 2 钠钙玻璃输液瓶 3 钠钙玻璃输液瓶 4 钠钙玻璃输液瓶 5 钠钙玻璃输液瓶 6 钠钙玻璃输液瓶 7 钠钙玻璃输液瓶 8 钠钙玻璃输液瓶 9 钠钙玻璃输液瓶 10 钠钙玻璃输液瓶 11 钠钙玻璃输液瓶 12 钠钙玻璃输液瓶 13 钠钙玻璃输液瓶 14 钠钙玻璃输液瓶 15 中硼硅玻璃输液瓶 16 中硼硅玻璃输液瓶
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一、背景介绍
玻璃输液瓶的发展：
1931年，全球第一瓶商业化的输液产品（5%葡萄糖注射液）在美国诞生 1957年，原北京制药厂生产了玻璃输液瓶包装的10%葡萄糖注射液，揭开
了玻璃输液瓶在我国使用的序幕
药用玻璃的分类：
玻璃种类
线热膨胀系数 ×10-6K-1（20℃～300℃） 三氧化二硼的含量（%）
标准的鉴别项：主要用于玻璃材质的鉴别
标准规定：应不得大于9.0×10-6K-1 检验结果：
线热膨胀系数×10-6K-1
10
9
8
7
6
5 0
5
10
15
20
25
30
35
40
序号
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合格 不合格
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二、质量分析
钠钙玻璃输液瓶检验结果：
二、质量分析
结论：线热膨胀系数不合格的主要原因
玻璃组成中SiO2的含量较低 玻璃组成中Na2O的含量较高
SiO2的影响
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Na2O的影响
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二、质量分析
玻璃结构及性能的影响：
随着SiO2的含量降低、Na2O的增加，玻璃结构中的硅氧网络将会发生解聚， 网络的连接程度降低，熔化温度降低，同时玻璃的理化性能都将下降,如线热 膨胀系数增加，化学稳定性降低。
批号
20140431 20130901 20130204113 140501 14050110011 20140201 20140321 2014040115 201405-4 20140511 13120110 2014040314 20140301 2014011204 20140315 20140326
标准提高方法
0
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合格样品的平均值：1.14ml 不合格样品的平均值：1.99ml
结论： 可通过控制酸处
理前后耐水性差值的 方法控制玻璃的材质 ，防止采用材质不好 的玻璃依靠过度中性 化处理满足标准要求 的问题发生。
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三、标准提高方法