第三讲.生物药物的质量管理及控制(五.六)
生物技术制药生物技术药物的开发和质量控制培训课件
临床试验三阶段（I 期、II 期、III 期）
试验阶段
I期 II期 III期 * IV期
评价的内容和受试人数
健康志愿者中的安全性试验（20～80人） 小量患者中的有效性和安全性试验（100～300人） 大量患者中的有效性和安全性试验（1000～3000人） 特别长期给药的药物上市后安全性监督（患者数不定）
生物技术药物的开发和质量控制
临床前试验——动物试验
给药途径研究
口腔、肺部、黏膜系统、皮肤……
药物代谢动力学研究
药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程
药效学研究
药物对不同细胞/器官类型的影响、作用
毒理学研究
研究药物对生命有机体的有害作用，即副作用
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物质名称
乙醇
LD50数据
10.8 g/kg
对二甲苯
5.0 g/kg
苯酚
530 mg/kg
硫酸二甲酯
440 mg/kg
滴滴涕（DDT）
135 mg/kg
氯化钡
118 mg/kg
氰化钠
6.44 mg/kg
二恶英 河豚毒素 岩沙海葵毒素
10～20 g/kg 8.7 g/kg 0.15 g/kg
测试方法
生物技术药物的开发和质量控制
药物中毒的特征
半数有效量（ED50：median effective dose）
在量效曲线上，能引起 50% 的动物或实验标本产生药效的浓 度或剂量
半数致死量（LD50：median lethal dose）
在量效曲线上，能引起 50% 的动物或实验标本产生中毒死亡 效应的浓度或剂量
生物药物的质量控制和标准化
生物药物的质量控制和标准化随着科技的不断进步，生物制药已成为当今医学领域的重要分支之一。
生物制药，即生物合成的药，是指使用基因工程的方法，将人类自身的生物物质进行改造，并将其作为药物使用。
随着越来越多的生物制药产品的问世，其质量控制和标准化也变得越来越重要。
这是因为生物制药并不像化学合成药那样简单，很多生物制药的活性成分是由生物体自己合成的，因此其质量控制和标准化面临的挑战也与众不同。
生物药物的种类越发丰富，但其质量控制仍然是一个困难的问题。
生物药物常常具有复杂的三维结构，而这种结构往往与其生物学活性直接相关。
这就给质量控制带来了巨大的挑战。
因此，在制造和开发过程中必须严格执行一系列的质量控制措施，例如生产过程检验、产品质量控制、产品稳定性研究、分析测试等。
当一个生物制药产生时，通常先通过采用技术手段，如聚丙烯酰胺凝胶电泳、毛细胞电泳、反向相色谱、标记溶液等方法分析其化学成分、活性和纯度等，以确保其符合标准。
在这个阶段，需要严密关注，确保每个分析结果准确可靠，以免生产的生物药品在研究、制造、运输和储存等各个环节中出现质量问题。
在生产过程中，需要严格控制每一个环节。
例如，处理前必须认真评估生物药品原材料的质量，确保原材料的来源与制造过程的合法性，才会被允许进入生产流程。
这也是保证生物制药质量的重要措施之一。
同时，必须精确控制药剂量、温度、湿度等生产环境参数，以保证生产出合格的生物药物。
此外，在生产完成后必须进行产品评估。
其中最重要的环节是纯化。
在生产过程中，多种复杂因素可能会影响生物制药的质量。
因此，在生产结束后，需要分离、纯化和保护生物药物的活性成分，同时确保其稳定性和安全性。
生物制药不只是对生产厂家施加了一定的质量标准，而且对审批机构也极其严格。
在制定质量标准时，需要根据现有的临床数据和实验结果来确定标准，严谨有效的标准可以更好地确保生物药品的质量和安全性。
这种标准制定的过程需要密切关注生物制药的新发展和发现，同时利用先进的技术以实现更精确的标准制定。
药品质量管理与质量控制(PPT 60页)
ＴＱＭ工作开展
2：计量工作 计量工作是统一国家计量制度和统一量值的科学技术工作，它同
生产、建设、科研、国防和人民生活各方面都有密切的关系，计量 工作是一项重要的基础工作，没有计量工作，量值不能统一，产品 质量就无法保证，劳动生产率就无法提高，各项经济指标就无法核 算，专业化协作生产就无法完成。 国家规定的检定方式：
最终检验
事前预防
全面质量管理(TQM)阶段 过程控制
(20世纪60年代至今)
最终检验
15.01.2020
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全面质量管理(TQM)的特点
1、全员性：各部门应在责任范围内全面掌握质量管理，变少数人检验为全体 职工参加。（1）领导确定方针、制定计划、做出决策；（2）技术与管理 人员应立足本职当好参谋；现场工人应立足生产岗位，不为下工序添麻烦， 开展QC小组活动。
2、全过程：质量环包括的各个环节都要涉及到。 3、全面性：（1）用户满意的质量，QCDS（Quality, cost, delivery, service）；
（2）不仅包括产品质量，也包括服务质量和工作质量，其中工作质量更重 要，它是产品质量的保证，外部质量与内部质量（久米均提出）就是工作 质量的最好说明。 4、科学多样的管理方法：（1）5W1H；（2）QC小组，质量月；（3）各种 统计方法。
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质量管理方法
除了以上方法外，还有很多方法，尤其是一些 新方法近年来得到了广泛的关注，具体包括： 质量功能展开(QFD)、田口方法、故障模式和影 响分析(FMEA)、头脑风暴法(Brainstorming)、六 西格玛法(6σ)、水平对比法(Benchmarking)、业 务流程再造(BPR)等。
• 药品的复杂性
要在种类繁多的药品中选择对症药品非常复杂,稍有 不慎就会造成严重后果
生物技术药物质量控制
汇报人： 202X-12-24
目 录
• 生物技术药物概述 • 生物技术药物的质量标准 • 生物技术药物的质量控制方法 • 生物技术药物的质量问题及应对措施 • 生物技术药物的质量控制发展趋势
01
生物技术药物概述
生物技术药物的种类和特点
重组蛋白药物 利用基因工程技术在大肠杆菌、 酵母或哺乳动物细胞中表达的蛋 白质药物，具有高纯度、高生物 活性等特点。
细胞治疗药物 利用自体或异体细胞在体外培养 后回输至患者体内，以达到治疗 疾病的目的，具有个体差异大、 技术复杂等特点。
单克隆抗体 通过杂交瘤技术制备的特异性识 别某一抗原决定簇的抗体，具有 高特异性、低免疫原性等特点。
基因治疗药物 将外源基因导入人体细胞内，以 纠正或补偿缺陷基因，达到治疗 目的，具有长期疗效和治愈潜力 。
生物技术药物的生产批次间可能存在 差异，导致不同批次药物的质量和疗 效不一致。
安全性问题
生物技术药物可能引发过敏反应、免 疫反应等不良反应，对患者的健康造 成威胁。
生物技术药物的质量问题应对措施
加强生产过程控制
建立严格的生产过程控制体系，确保每个环节的 稳定性和可靠性。
加强稳定性研究
通过加速稳定性试验、长期储存研究等手段，评 估产品的稳定性和有效期。
生物技术药物的生产流程
基因克隆与表达载体构建
将目的基因克隆到表达载体中，构建 稳定表达细胞系。
细胞培养与扩增
在生物反应器中大规模培养细胞，生 产目的蛋白或细胞。
分离纯化
采用各种分离纯化技术，如亲和层析 、离子交换层析、凝胶过滤等，去除 杂质，获得高纯度药物。
质量控制与检验
对生产过程中各个环节进行质量检测 和控制，确保产品质量符合标准。
生物药物的质量管理与控制
GLP(good laboratory practice): 药品非临床研究质量管理规范 GCP（ GCP（good clinical practice): 药品临床试验质量管理规范 GMP（ GMP（good manufacture practice): 药品生产质量管理规范 GSP（ GSP（good supply practice): 药品经营质量管理规范 GAP（ GAP（good agricultural practice): 中药材生产质量管理规范
第四节 生物药物常用的定量分析方法
生物药物常用的定量分析方法包括理化分 析法、生化测定法（酶法、 析法、生化测定法（酶法、电泳法和免疫 和生物检定法。 法）和生物检定法。 一、理化分析法 包括化学分析法（重量法、滴定分析法）、 包括化学分析法（重量法、滴定分析法）、 电化学分析法、光谱分析法（ 电化学分析法、光谱分析法（紫外可见分 光光度法、荧光分光光度法） 光光度法、荧光分光光度法）和色谱法 高效液相色谱法和高效毛细管电泳法） （高效液相色谱法和高效毛细管电泳法） 等。
第二章 生物药物的质量管理与控制
第一节 生物药物质量的评价
一、生物药物质量检定 生物药物检定的基本过程一般为取样、鉴别、检查、 生物药物检定的基本过程一般为取样、鉴别、检查、 含量测定、书写检验报告。 含量测定、书写检验报告。 1．取样 取样的基本原则应该是均匀、合理， 取样的基本原则应该是均匀、合理，因此取样必须具 有科学性、真实性和代表性。 有科学性、真实性和代表性。 2．鉴别 生物药物的鉴别试验就是依据生物药物的化学结构和 理化性质，采用化学、 理化性质，采用化学、物理及生物学方法来判断药物 的真伪。 的真伪。 通常需用标准品或对照品在同一条件下进行对照试验。 通常需用标准品或对照品在同一条件下进行对照试验。 为了结论的正确性， 为了结论的正确性，常采用一组试验项目全面评价一 种药物，而非一项试验来评价药物的真伪． 种药物，而非一项试验来评价药物的真伪．
生物药物的研发和质量控制
生物药物的研发和质量控制生物药物是利用生物制剂生产的药物，与化学制剂不同的是，生物药物是由生物体里的化学物质及其产生后进行提纯的制剂。
由于生物药物具有独特的生物来源和生产工艺，其研发和生产具有高度的技术难度和风险，因此生物药物的研发和质量控制成为药品行业的研究热点。
生物药物的研发生物药物的研发是一项长期研究的过程，需要严谨的实验设计和数据分析，这涉及到生物医药学、生物工程学、生物化学、分子生物学等多个学科的交叉。
通常，生物药物的研发要经历以下几个步骤：首先是药物的发现和预选。
药物的发现涉及到药效学、毒理学、代谢学等多个环节。
通过筛选和鉴定得到具有一定生物活性和安全性的候选药物后，通常进行体内试验和人体临床试验，确定药物的性质、用量、药效等。
其次是药物的生产工艺研究。
生产工艺的研究是生物制剂开发的一个重要环节。
科学的生产工艺可以确保药物的质量和产量，并且可以有效控制成本和减少风险。
生产工艺的研究涉及到细胞培养、分离、纯化、形态学分析等多个环节。
第三步是药物质量控制的研究。
药物的质量控制是确保药物安全、有效性和一致性的关键环节。
药物质量控制的研究涉及到药物的物性分析、微生物学指标分析、稳定性研究等多个环节。
生物药物质量控制生物药物质量控制是确保生物药物制剂质量的一个重要理论和实践体系。
生物药物的复杂性决定了质量控制的难度和风险，当前生物药物质量控制的主要内容包括以下几个方面：质量标准的建立。
药物质量标准是衡量药品质量的重要依据，生物药物的质量标准一般包括产品的纯度、活性、稳定性、规格、微生物指标等。
制定和执行一套严格的质量标准对保证药品质量有重要的意义。
物性分析。
药物粗品和纯品的物性分析是生物药物质量控制中重要的环节之一，包括药物的理化性质、溶解度、比表面积、稳定性等，这些指标需要在药品的开发、验收和稳定性评价的过程中得到准确的掌握和监测。
稳定性分析。
药物的稳定性分析意义重大，确定药物在储存和运输过程中的稳定性，保证其在流通过程中质量不受影响。
生物制药产品的质量控制方法与质量标准的研究
生物制药产品的质量控制方法与质量标准的研究随着现代化进程的推进，生物制药产品的重要性逐渐凸显出来。
生物制药产品是以生物制剂为基础研发的制品，具有较高的安全性和疗效性，可有效治疗各种疾病。
然而，在生产过程中，如何保证生物制药产品的质量，是制药企业亟需解决的难题。
本文从质量控制方法与质量标准两方面入手，探讨生物制药产品的质量保障体系。
一、生物制药产品的质量控制方法1. 生产过程中的质量控制生产过程中的质量控制包括原材料的管控和生产环境的管控。
原材料的质量对生产最终产品的质量有着决定性的影响，因此必须要保证原材料的品质。
另外，在生产环境中，必须要掌控好制药过程中的工艺参数和控制点，以确保最终的生产产品质量符合标准。
生产过程中应该注意给原材料分类，统计分析生产环节中有哪些步骤可以改善质量。
最终完整的生产记录应该包括原料和产品的科学记录，手动记录过程中容易有误，以电子化记录为主，避免数据误差。
2. 生产过程中的质量检测生产过程中的质量检测包括微生物检测和化学检测两类，主要应用于原料、中间体和最终产品的质量检测。
微生物检测主要包括极微生物检验、非菌洁检验和微生物限度检验等。
而化学检测则包括同分异构体、氨基酸分析、多肽扫描、HPLC Q-TOF、MS 等。
通过质量检测，可以得到生产过程中许多重要的信息，如生产周期、原料质量、中间体质量等等。
其中，生产周期是对生产效率和生产模式的考核，原料质量和中间体质量则是对生产过程中原材料使用率的检测，以发现缺陷并及时纠正。
3. 产品化学成分和生物活性的检测产品化学成分和生物活性的检测是产品质量检测的重点，主要包括产品结构分析和有效组分含量分析等。
结构分析是确认产品的确切结构，如蛋白质结构。
有效组分含量分析则主要是判断该产品其所含有的有效成分是符合标准的，这是产品质量的重要指标。
因此，针对不同的生物制药产品及其特点，要进行合适的产品结构分析和有效组分含量分析。
二、生物制药产品的质量标准1. 国内外的质量标准比较在国际质量标准比较上，我国生物制药产品的质量标准尚不完善，距离国际标准还有较大的差距，需要进一步加强生物制药产品的质量控制，并借鉴国际质量标准进行改进。
生物制药技术中的质量控制点与关键环节管理
生物制药技术中的质量控制点与关键环节管理在生物制药技术的过程中，质量控制点与关键环节管理被广泛应用，以确保产品的质量和安全性。
这些管理策略在生物制药工业中起着重要的作用，对于维持产品的一致性和有效性至关重要。
首先，生物制药技术中的质量控制点是指生产过程中的各个关键步骤，在这些步骤中需要进行质量监控和控制，以确保产品的质量符合标准和规定要求。
质量控制点的选择必须基于对生产过程的深入了解和对产品质量风险的评估。
通过对关键步骤进行标准化和规范化管理，可以降低生产过程中的变异性，从而提高产品的一致性和稳定性。
一种常见的质量控制点是反应过程中的控制。
在生物制药过程中，反应过程通常是最为关键的步骤之一，对反应过程的控制非常重要。
该过程涉及到微生物培养、表达和蛋白质产物的纯化等步骤。
在这些步骤中，质量控制点可以包括温度、pH 值、培养基成分等参数的监测和控制。
通过控制这些参数，可以确保反应过程的良好进行，并获得高质量的生物制药产品。
其次，关键环节管理是生物制药技术中另一个重要的质量控制措施。
关键环节是指在生产过程中对产品质量有直接影响的环节。
这些环节通常是需要进行特殊处理和监控的步骤，以确保产品的质量和合格性。
例如，在生物制药技术中，原材料的选择和采购是一个关键环节。
生物制药产品的原材料通常是生物来源的，如细胞培养基、蛋白质原料等。
在原材料的选择和采购过程中，必须严格控制原材料的质量和安全性，以避免对最终产品的质量产生负面影响。
因此，关键环节管理要求对供应商进行评估和审核，确保原材料来源可靠，并符合相关的质量标准和规定。
另一个重要的关键环节是产品制造过程中的核心步骤。
例如，生物反应器中微生物的培养和表达过程是生物制药过程的核心步骤之一。
在这个环节中，必须控制和优化反应条件，确保微生物在良好的状态下进行生长和表达。
这包括监测和控制反应器的温度、搅拌速度、气体供应等关键参数。
通过合理的控制和管理，可以确保反应过程的稳定性和产品的一致性。
生物药物质量管理及控制
• 和对它有效成分的检测有它自己的特征。 如：需做热源质检查、过敏实验、异常 毒性等 实验。对有效成分的检测除了一
般的化学方法外，还要对制品的特异性 生理效应或专一生化反应拟定其生物活 性的检测。定量的方法也与化学药物有 所不同。
• 1、人为产生的错误减小到最低； • 2、防止对医药品的污染和低质量医药品的
产生； • 3、保证产品高质量的系统设计。
1985年7月1日，我国颁布了《药品管理法》， 根据其规律，我国自1988年开始实施了 《药品生产管理规范》制度。根据规定， 自1998年7月1日起，我国未取得药品GMP 的企业，管理部门不与受理生产新药的申 请；不批准药品的仿制、新药技术的转让 和进口药品的分包装；未取得药品GMP认 证的新开办药品生产企业不发给其药品生 产企业许可证。
• 《国际药典》对各国无法律约束力，仅供各国编 纂药典时作为参考标准。
第三节 生物药物的科学管理
根据生物药物的性质和特征，它出用 于临床治疗和诊断之外，还用于健康人群 的预防接种。许多基因工程药物，特别是 细胞因子药物都可参与人体机能的精细调 节。在极其微量的情况下就可以产生显著 的效应，任何性质和数量的偏差都可能贻 误病情，甚至造成严重的危害。因此，在 药品的研制、生产、供应以及临床使用过 程中必须的生物药物及其产品进行严格的 全面质量控制和科学管理。
• 3、药品是用于疾病的预防和治疗为目的，多数是 给病人使用的，同正常人比较病人身体较弱，抵 抗力不强，对药品的质量要求较高。
• 4、药品质量在多数情况下，不能通过外观进行判 断，这种属性决定了药品生产以至使用，必须加 强质量上的管理。
生物药物的质量管理与控制
二、干燥
提高药物或药剂的稳定性，以利于保存和运输； 达到规格标准；便于进一步处理。
表面水，毛细管中的水，细胞内的水 减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥
四 生化物质的分离纯化方法
一、生物制药中分离制备方法的特点
1. 生物材料组成非常复杂。一种生物材料常含成 千上万成分，各种化合物的形状、大小、分子 量和理化性质都各不相同。没有固定操作方法。
质量控制要点。
一 生物制药工艺技术基础
生物材料与生物活性物质
1、生物材料的来源
供生产生物药物的生物资源主要有动物、植 物、微生物的组织、器官、细胞与代谢产物。 应用动植物细胞培养与微生物发酵技术也是获 得生物制药原料的重要途径。 基因工程技术与细胞工程技术和酶工程技术更 是开发生物制药资源的新途径。
慢冻快融
4 微生物菌种的选育与保存
低温保藏或沙土管保藏等
5 组织与细胞的破碎
5.1物理法
磨切法：工业上常用的有绞肉机、刨胰机、球磨 机、磨粉机。实验室常用的有研钵、匀浆机、高 速组织捣碎机。
压力法：有压榨法、高压法和减压法、渗透压法。 超声波法: 反复冻融法:
5.2化学法
用稀酸、稀碱、浓盐、有机溶剂或表面活性剂处理细胞， 可破坏细胞结构释放出内容物。
4 植物：生物碱、强心苷、黄酮、皂甙、挥发
油、树脂、鞣质等。
5 微生物：
细菌 放线菌：放线菌是最重要的抗生素产生菌，已
有1000多种抗生素约2/3产自放线菌。 真菌 酵母菌
开发生物新资源
动植物细胞的大规模培养 应用基因工程技术建立工程菌或工程
细胞
二、生物活性物质的存在方式
在生物大分子的水溶液中，逐渐加入乙醇，丙酮 等有机溶剂，可以使生化物质的溶解度明显降低， 从溶液中沉淀出来。
生物制药技术的质量控制方法与原则解析
生物制药技术的质量控制方法与原则解析生物制药技术是一种重要的医药生产方法，通过利用生物体代谢产生的活性物质来生产药物。
然而，与传统的化学合成药物相比，生物制药技术的独特性导致了一系列独特的质量控制挑战。
本文将解析生物制药技术的质量控制方法与原则。
质量控制是生物制药技术中不可或缺的环节，它确保了药物的安全性和有效性。
生物制药的质量控制方法可以分为以下几个方面：首先，对于生物制药产品的质量控制方法之一是对原料的控制。
生物制药的原料包括培养基、稀释液、酶、基因、细胞等。
质量控制包括对原料的严格选择、验证和监测。
例如，使用高纯度的培养基和稀释液，可以确保培养细胞的良好生长和产物的高活性。
此外，通过酶的活性测定以及基因和细胞的鉴定，可以确保原料的质量符合规定的标准。
其次，生物制药产品的质量控制方法之一是对发酵和培养过程的监控。
生物制药的生产过程是一个复杂的过程，需要控制各种参数，如温度、pH值、搅拌速度和气体流量等。
通过监测这些参数，并采取相应的措施进行调整，可以确保生产过程的稳定性和一致性。
此外，通过定期的取样和监测，可以确定细胞生长和产物积累的时间，从而确定最佳的收获时间。
这些操作可以确保生产过程的质量符合预期的要求。
其次，生物制药产品的质量控制方法之一是对产物的检测和分析。
生物制药产品通常是复杂的蛋白质混合物，因此需要一系列的检测和分析方法来确定其质量。
这些方法包括电泳、质谱、免疫学方法等。
通过这些方法，可以确定产物的纯度、活性、含量和形态等指标，从而对产品进行质量评估。
此外，还可以采用不同的生物学活性试验来评估药物的活性和效能。
最后，生物制药产品的质量控制方法之一是对制剂的控制。
生物制药产品通常是通过将产物纯化和浓缩后进行制剂制备而得到的。
制剂的质量控制方法包括对制剂的配方和生产过程进行严格控制、对制剂的稳定性进行评估、以及对制剂的包装和储存条件进行监测。
这些措施可以保证制剂的质量符合要求，并能确保在使用期内产品的稳定性和一致性。
生物工程制药之质量与控制.ppt
（2）有限代次生产 （3）连续培养过程
测定被表达基因的完整性、长期培养后宿主细胞的完 整性；确定最高细胞倍增或传代代次。
生物药物质量管理与控制
2.3纯化工艺过程的质量控制 质量控制要求：去除微量DNA核酸、糖类、残 余宿主蛋白、纯化过程可能带入的有害化学物质 （如色谱填料是否符合ISO 9001）、热原等。 2.4终产品的质量控制 （1）生物学效价测定 通过细胞培养等体外效价误差大，必须有对照品。 （2）蛋白质纯度检查 HPLC和非还原SDS-PAGE两种方法测定，至少达 到95%
生物药物质量管理与控制
附录：制剂通则、一般杂质检查方法、一般鉴别试 验、物理常数测定、试剂配制法、分光光度法、 化学分析法、色谱方法、氧瓶燃烧法、乙醇测定 法、电位滴定法、氮测定法、放射性药品检定法、 试剂、指示剂、缓冲液和滴定液等配制法、生物 测定法和生物测定统计法等。 1.2部颁药品标准 收载中国药典未收入，但常用的药品和制剂。 新批准的药物符合其标准并经过2年试行期后，方 可转为部颁标准。 美英则是编副药典，来补充国家药典的不足。
三、生物药物的管理 1969年WHO推行《药品生产质量管理规范》 GMP，将其作为药品和生物制品进行国际贸易的 必备条件。 1982年由中国医药工业公司起草我国的GMP； 1985年作为行业GMP标准颁布； 1985年7月1日，我国颁布药品管理法，规定自1988 年开始实施《药品生产质量管理规范》GMP制度； 1998年，我国未取得GMP认证企业，不予受理生产 新药申请，不批准药品的仿制、新药技术的转让 和进口药物的分装，对未取得GMP认证的新企业 不发给药品生产企业许可证。
生物制药质量控制和质量保证技术
生物制药质量控制和质量保证技术随着技术的不断发展和生命科学领域的不断深入研究，生物制药产业在过去的几十年中迅速发展并已成为一个重要的全球性产业。
根据2019年《全球药品市场前景分析及预测报告》的数据，全球生物制药市场规模约为3000亿美元，而中国生物制药市场也呈现出了高速增长的趋势。
伴随着生物制药产业的高速发展，质量控制和质量保证技术也成为了生物制药产业中不可或缺的一部分。
生物制药与传统制药行业最大的区别在于其生产过程的复杂性和灵活性，这也导致了生物制药质量控制的难度。
生物制药的复杂性主要来自于生产过程中所需的多种微生物、细胞和基因工程技术的应用，从而衍生出多种可能影响产品质量的因素。
因此，确保生物制药产品的质量和安全对于生物制药企业的运营和市场竞争力都至关重要。
质量控制和质量保证技术是生物制药企业保证产品质量的关键环节。
质量控制是通过对生产过程中的每个环节进行监控和检测，确保产品的符合规定的质量标准。
在生物制药生产过程中，常用的监控方法包括物理、化学、生微学等多种检测手段。
而质量保证则是在整个生产周期中对质量控制流程的确保，并进行系统性的分析和管理，以确保产品质量稳定和长期可持续。
在生物制药行业中，质量控制和质量保证技术需要与生产工艺紧密结合。
一些生物制药类别的生产工艺流程十分复杂，涵盖了生产工艺本身、原材料的筛选、微生物和细胞培养、提纯等多个环节。
其中每个环节都可能对产品的质量产生影响，因此质量控制和质量保证技术的应用是必不可少的。
目前，生物制药领域采用的质量控制和质量保证技术主要包括以下几个方面:1. 合适的质量标准。
产品质量标准是生物制药产品的重要组成部分，也是质量控制和质量保证的基础。
在产品质量标准制定中，需要考虑到各种因素，包括工艺和安全的要求、潜在的生产失误或污染等。
制定合适的质量标准可以帮助企业在生产中更准确地控制质量，提高生产效率，并确保产品符合市场要求。
2. 严格的采购控制和原材料检验。
生物制药技术的质量控制策略
生物制药技术的质量控制策略质量控制是生物制药技术中的重要环节，它涵盖了从原材料的选择、生产过程的监控到最终产品的分析与验证等多个方面。
为确保生物制药产品的质量和安全性，制定合理的质量控制策略对于生物制药企业来说至关重要。
一、原材料的质量控制：生物制药产品的制备需要使用多种原材料，如培养基、细胞培养用的细胞系、悬浮细胞培养的载体等。
为了保证产品质量的一致性，应该对原材料进行严格的质量控制。
首先，要选用质量稳定、纯度高的原材料，并对其进行充分的测试和分析。
其次，要与供应商建立紧密合作的关系，确保原材料的质量符合规范要求，并及时获取有关质量证明和技术参数。
二、生产过程的监控：生物制药的生产过程涉及到多个关键步骤，如培养、发酵、分离纯化等。
为了保证产品的质量和稳定性，需要建立有效的监控措施。
其中包括对关键步骤进行适当的监测和控制，确保生产过程中的关键参数在可接受的范围内。
同时，还需要对生产过程进行充分的记录和追溯，以便在有需要时进行溯源和纠错。
三、产品的分析与验证：生物制药产品的分析和验证是质量控制的关键环节。
在产品生产完成后，需要对产品进行全面的分析和验证，以确保产品符合质量标准和安全要求。
其中包括产品的理化属性测试、微生物质量检测、活性成分含量测定等。
在技术手段方面，可以利用现代分析仪器和设备，如高效液相色谱仪、气相色谱仪、核磁共振仪等进行分析和测试。
另外，为保证结果的准确性和可靠性，在分析过程中要遵循一定的操作规范，并在每批次分析前进行合适的系统性校对。
另外，生物制药产品的验证也需要进行多个方面的测试。
例如，需要对产品的生物活性进行验证，以确保产品的药效性和治疗效果。
此外，还需要进行充分的稳定性测试，以评估产品在贮存和运输过程中的稳定性和耐用性。
四、质量风险评估与管理：质量风险评估和管理是生物制药技术中不可或缺的一部分。
为确保产品质量的稳定性和安全性，生物制药企业需要建立适当的质量风险评估和管理体系。
二章生物药物的质量管理与控制共28页
GCP （药品临床试验质量 管理规范）
GMP（药品生产质量管理规范） GSP （药品经营质量管理规范） ADR（药物不良反应）监测
临床前研究中的新药安全性问题
—以治疗用生物制品为例
药学研究 1.生产用原材料研究 2.原料生产工艺的研究，要求确定的理论和实验依据及验证资料 3.制剂处方及工艺研究，辅料的来源和质量标准及有关文献资料 4.质量研究，包括参考品或对照品研究,以及与国内外已上市销售
第二章 生物药物的质量管理与控制
生物制药工艺学
可以治病，也可致命
——药物的两重性
第一节 生物药物的安全管理
药品的特征属性
有效性 （Effectiveness） 安全性 （Security） 稳定性 （Stability） 适用性 （Applicability）
GLP （药品临床前试验质 量管理规范）
2019年，修订后的《药品生产质量管理规范》由新成立的国家药 监局颁布，规定自2019年7月1日起，分剂型、分步骤、限期强制 实施ＧＭＰ的规划，要求所有药品制剂和原料药生产企业（或车 间）在2019年６月３０日前必须通过ＧＭＰ认证，否则一律停止 生产。
GMP管理的核心是：按GMP要求组织药品生产 。
药品生产中的安全管理---GMP规范
GMP哲学 好的药品不是检验出来的,而是生产出来的
QA
QC
GMP规范中的药品质量
QA与QC的概念 QA：Quality Assurance，质量保证。对药品生产过程中与质量有 关的各个环节进行监控，包括对最后成品药物的出厂批准。 QC：Quality Control，质量检验。确保进行所有必要的检验，所有 物料或产品质量只有确认符合要求后方可使用或投入市场。
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采用亲和层析技术（如用单克隆抗体）应有检测可能污
染此类外源性物质的方法，不应含有可测出的异种免疫球 蛋白。
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对整个纯化工艺应进行全面研究，包括能够去除宿主细 胞蛋白、核酸、糖、病毒或其它杂质以及在纯化过程中加 入的有害的化学物质等。
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关于纯度的要求可视制品的用途和用法而确定，例如， 仅使用一次或需反复多次使用；用于健康人群或用于重症 患者；对纯度可有不同程度要求。
药学研究资料
7、药学研究资料综述。 8、药材来源及鉴定依据。 9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育） 技术、产地加工和炮制方法等。 10、药材标准草案料。
11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、
种子等。
12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。 13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。 14、质量研究工作的试验资料及文献资料。
4、复方中提取的有效成分。
第二类： 1、中药注射剂：其组分可以是有效成分、单 方或复方。
2、中药材新的药用部位及其制剂：药用部指历代本草有
记载。
3、中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。有效
部位指提取的非单一化学成分。总黄酮、总生物碱。
4、中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。 如培植牛黄，引流熊胆。 5、复方中提取的有效位群。
剂（如溴化氰、胍、氧化剂和还原剂）、无机盐（如
重金属、砷、非有色金属离子）、溶剂、载体/配体
（如单克隆抗体），及其他可滤过的物质。
（2）产品相关杂质 以下为最常见的目的产品的分子变异体，并列出了相 应的检测方法：
①化学修饰类型：应考虑脱酰胺、异构化、错配S-S连接
和氧化形式的分离和鉴别。对这些变异体的分离和鉴
15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准
关资料。
物质及有
16、样品检验报告书。 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
药理毒理研究资料
19、药理毒理研究资料综述。 20、主要药效学试验资料及文献资料。 21、一般药理研究的试验资料及文献资料。 22、急性毒性试验资料及文献资料。 23、长期毒性试验资料及文献资料。
要时应考虑分子量的大小。多数情况下，氨基酸组成分析
对肽段和小蛋白可提供有价值的结构资料，但对大蛋白一 般意义较小。在多数情况下，氨基酸定量分析数据可用于 确定蛋白含量。
（2）氨基酸末端序列 • 氨基酸末端分析用于鉴别N-端和C-端氨基酸的性质和同质 性。若发现目的产品的末端氨基酸发生改变时，应使用适
2、准备化合物；
3、药理筛选；
4、化学实验；
5、临床前Ⅰ期； 6、临床前Ⅱ期；
7、 Ⅰ期临床；
8、 Ⅱ期临床；
9、 Ⅲ期临床； 10、注册申请上市； 11、监测。
• 临床试验 可分为三期，
• 一期是在健康志愿者上试用，
• 二期是在少数患者上试用，
• 三期在大量患者上试用。
申报资料项目
综述资料 ：1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书样稿、起草说明及 最新参考文献。 6、包装、标签设计样稿。
• 应提供培养生长浓度和产量恒定性方面的数据，并应确立
废弃一批培养物的指标。根据宿主细胞／载体系统的稳定
性资料，确定在生产过程中允许的最高细胞倍增数或传代 代次，并应提供最适培养条件的详细资料。
• 在生产周期结束时，应监测宿主细胞／载体系统的特性， 例如质粒拷贝数、宿主细胞中表达载体存留程度、含插入 基因的载体的酶切图谱。一般情况下，用来自一个原始细
见光或分光光度计检测已知蛋白含量的溶液，蛋白含量应
用氨基酸组成分析技术或定氮法等方法测定。
（7）相对分子质量测定 • 应用PAGE、等电聚焦电泳、SDS－PAGE、免疫印迹、毛细 管电泳法或其他适当的方法，获得目的产品/药物的一致
性，同一性和纯度的电泳图谱和数据。
（8）非特异性鉴别 • 应用分子筛层析、反相液相层析、离子交换液相层析、亲 和层析或其他适当方法，获得目的产品/药物的一致性、
当的分析手段判定变异体的相应变异数量。应将这些氨基
酸末端序列与来自目的产品基因序列推导的氨基酸末端序 列进行比较。
（3）肽谱 • 应用合适的酶或化学试剂使所选的产品片段产生不连续多
肽，应用HPLC或其他适当的方法分析该多肽片段。应尽量
应用氨基酸组成分析技术，N-末端测序或质谱法鉴别多肽 片段。经验证的肽谱分析经常是确证目的产品结构/鉴别 的适当方法。
胞库的全量培养物进行监测，必要时应做一次目的基因的
核苷酸序列分析。
3．连续培养生产 • 基本要求同2项。 • 应提供经长期培养后所表达基因的分子完整性资料，以及
宿主细胞的表型和基因型特征。每批培养的产量变化应在
规定范围内。对可以进行后处理及应废弃的培养物，应确 定指标。从培养开始至收获，应有敏感的检查微生物污染 的措施。
24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与 局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。
25、致突变试验资料及文献资料。
26、生殖毒性试验资料及文献资料。
27、致癌试验资料及文献资料。 28、动物药代动力学试验资料及文献资料。
临床试验资料
•
根据宿主／载体稳定性及表达产物的恒定性资料，应规 定连续培养的时间。如属长时间连续培养，应根据宿主／ 载体稳定性及产物特性的资料，在不同间隔时间作全面检 定。
3、纯化工艺
• 杂质：病毒、核酸、杂蛋白、糖等
• 除杂方法：沉淀、电泳、色谱等
• 指标：纯度，提纯倍数，收率
• 对于收获、分离和纯化的方法应详细记述，应特别注意污 染病毒、核酸以及有害抗原性物质的去除。
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应详细说明载体引入宿主细胞的方法及载体在宿主细胞 内的状态（是否整合到染色体内）及拷贝数。应提供宿主 和载体结合后的遗传稳定性资料。
2．克隆基因的序列 应提供插入基因和表达载体两侧端控制区的核苷酸序列。 所有与表达有关的序列均应详细叙述。
3．表达
应详细叙述在生产过程中，启动和控制克隆基因在宿主细
同一性和纯度的层析图谱和数据。适当时，应用紫外或可
见光吸收光谱法测定，使用圆二色谱、核磁共振（NMR）、 或其他适当的方法检测制品的高级结构.
• 杂质检测：杂蛋白， • 非蛋白杂质：细菌，病毒，热原，DNA • 安全性：致突变，致畸，致癌等
①来源于细胞基质的杂质包括源于宿主生物体的蛋白/多 肽；核酸（宿主细胞/载体/总DNA）；多糖及病毒。对于 宿主细胞蛋白，一般应用能检测出较宽范围蛋白杂质的灵
新 药 研 究 开 发 的 基 本 概 念
1、药品(pharmaceutical product):指用于预防、治疗、 诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规 定有适应症、用法和用量的物质。 2、新药(New drug):指(我国)未生产过的药品。已生产 的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症或 制成新的复方制剂，亦按新药管理。 3、新药分类： 中药 chinese herbal medicine orTCM 化学药品 chemical pharmacon 生物制品 biotech products.
1、原料
• 目的基因：来源，制备过程，结构
• 表达载体：性质，来源，结构
• 宿主细胞:名称，来源，历史等
1 表达载体和宿主细胞 • 应提供有关表达载体详细资料，包括基因的来源、克隆
和鉴定，表达载体的构建、结构和遗传特性。应说明载体
组成各部分的来源和功能，如复制子和启动子来源，或抗 生素抗性标志物。提供至少包括构建中所用位点的酶切图 谱。应提供宿主细胞的资料，包括细胞株（系）名称、来 源、传代历史、检定结果及基本生物学特性等。
中药新药的分类 新 药 研 究 开 发 新 药 分 类
第一类：1、中药材的人工制成品：根据该药材的特性
和主要组分用人工方法制成的产品。人工牛
黄、麝香
2、新发现的中药材及其制剂：指无国家药品
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标准的中药材。含新的菌类药材。
3、中药材中提取的有效成分及其制剂： 指提取的单一化学 成分（纯度在90%以上） ， 须按中医理论指导临床用药。
（4）分子量 应用分子筛层析法、SDS-PAGE（还原和/或非还原条件 下）、质谱测定法、或其他适当技术测定分子量。 （5）等电点 通过等电聚焦电泳或其他适当的方法测定。
（6）消光系数（或克分子吸光度） • 多数情况下，可取目的产品于UV/可见光波长处测定消光 系数（或克分子吸光度）。消光系数的测定为使用UV/可
29、临床试验资料综述。 30、临床试验计划与方案。 31、临床研究者手册。 32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 33、临床试验报告。
药品有效性 新药研究 新 药 研 究 开 发 的 系 统 工 程 药品安全性 质量管理规范 特殊商品 人的健康 独创性
多种生物医学 研究技能
R&D
有竞争力
风险大 生物 化学 费时多 医药 耗资巨 机械设备 材料
4、产品质量控制
• 生物学效价测定：活性 • 蛋白质纯度检查：重组蛋白
• 比活性：单位质量蛋白质所具有的活性
蛋白质性质鉴定
非特异性鉴别 特异性鉴别 相对分子量 等电点 肽图 光谱 氨基酸组成 氨基酸测序 免疫原性
（1）氨基酸组成 • 使用各种水解法和分析手段测定氨基酸的组成，并与目的 蛋白基因序列推导的氨基酸组成或天然异构体比较。如需
第三类：
1、新的中药复方制剂：法定标准未收载的制剂。其处方
中的组分均应符合法定标准。
2、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。
胞中的表达所采用的方法及表达水平。