OAB发病机制新进展与托特罗定在泌尿外科的应用
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OAB发病机制新进展与托特罗 定在泌尿外科的应用
SNT-2012-SS-07-1158
批准日期 2012年7月
内容
OAB的定义和 流行病学
OAB的发生与 M受体
舍尼亭®有效
治疗OAB， 指南一致推荐
OAB的发现 & 最初的用词混淆
40年前 尿动力学检查发现，患者膀胱充盈过程中可见不自主逼尿肌收缩
内容
OAB的定义和 流行病学
OAB的发生与
M受体
舍尼亭®有效
治疗OAB， 指南一致推荐
STAT
(The Speed of onset of Therapeutic Assessment Trial)
（疗效启动速度评估试验）
研究
• 12周多中心、前瞻性开放标签研究，共纳入1138名患者 （其中735人之前未治疗过，403人曾接受过OAB的治疗） • 接受托特罗定4mg/d治疗，并在1、4、12周观察疗效 • 疗效评估标准尿急、尿频、尿失禁自基线改善百分比
Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clinical Therapeutics (2002), 24(4), 616-628. Publisher: Excerpta Medica, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: 0149-2918. Journal written in English. CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS
托特罗定不增加AUR风险，与安慰剂相当
Abrams P et al. Neurourol Urodyn. 2005;24:495-6. Kaplan SA et al. JAMA. 2006;296(19):2319-28.
Abrams P et al. J Urol. 2006;175(3 Pt 1):999-1004.
STAR研究再分析
A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203
发病率（%）
欧洲OAB患者的治疗现状
来自欧洲多个国家的调查：调查期间仅16.2%的OAB患者正 在治疗，从未就诊或就诊但从未治疗的患者高达72.0%
Milsom I et al, BJU International 2001;87, 760-6
中国OAB患者的治疗情况
85.0%
从未就诊的患者 15.0% 就诊患者
Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
ICS于2002年更新OAB定义
2002年
更新：那些只有尿频或夜尿的患者不计入OAB
Urgency is the pivotal symptom of OAB.
Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002;21(2):167-78. Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
美国、英国、加拿大、新西兰等
英语国家
丹麦、 挪威、 瑞典、 冰岛等
斯堪的纳维亚国家
unstable bladder
用词混淆
detrusor hyperreflexia
Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
ICS最初的规范用词
约1980年
提出
unstable bladder 无明显病因的 不自主逼尿肌收缩 detrusor hyperreflexia 有神经系统病因的 不自主逼尿肌收缩
统称：overactive detrusor
Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
ICS于1999年提出OAB
1999年
提出
overactive bladder (OAB) 症状综合征，无明确诊断 detrusor overactivity 尿动力学检查发现典型 的不自主逼尿肌收缩
• 乙酰胆碱的另一主要来源是副交感神经末梢。
作用于 ATP通过 冲动经 过反射 弧的传 导引起 逼尿肌 收缩 出现 OAB的 相关症 状
异常增 多的乙 酰胆碱
承载M 受体的 某种粘 膜层细 胞
细胞释 放ATP
传人纤 维使其 产生神 经冲动
*Ycshida M.Urology，2006，67：425-430．
入选患者：896名
治疗患者：892名
ITT患者：863名 脱落患者：134名
按成治疗患者：758名
V. ELINOFF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745–751
IMPACT 研究
托特罗定缓释片显著改善OAB各种症状
主要终点：治疗12周时，有最不适症状报告患者的各症状相比基线显著改善 次要终点：治疗12周时，所有患者的各症状相比基线均显著改善。
* * * *
*
*
P＜0.0001 vs 基线
* * n-=892, （美国82个基础保健中心及16个妇科）
*UUI:急迫性尿失禁
V. ELINOFF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745–751
IMPACT研究结论
• 接受OAB治疗12周后，所有OAB患者，包括有最不适症状报告的 OAB患者，无论尿频、夜尿、急迫性尿失禁（UUI）、尿急等症状， 与基线比较均有显著改善（P＜0.0001）。
王建业. 过亿人OAB八成半人不就医[N]. 健康报, 2010, (2010-01-07).
小 结
• 尿急症是OAB的核心症状
• OAB在中国的患病率高，对患者的生活质量影响 明显 • OAB可以引发多种疾病
• OAB的治疗率有待提高
内容
OAB的定义和 流行病学
OAB的发生与 M受体
舍尼亭®有效
EPIC研究：欧洲OAB患病率高达11.8%
总体OAB患病率为11.8% （使用2002年OAB定义）
Irwin DE et al. Eur Urol. 2006;50(6):1306-14.
中国OAB患病率
• 40岁以上人群OAB的患病率11.3%
18-40 岁男性 18-40 岁 1.1％ 总体患病率 1.1％ 18-40 岁女性 1％ 男性 41岁及以上 11.3％
舍尼亭®均衡阻断M2、M3受体， 全面抑致膀胱收缩
Malhotra B et al. Curr Med Chem. 2009;16(33):4481-9.
小 结
• OAB发病机制复杂
• M2受体在逼尿肌过度活动中的作用（尤其在病理状 态下）受到越来越多的重视
• C纤维和病理状态下的OAB发生相关，M2受体可以作 用于C纤维 • M2受体可能在膀胱传入的局部胆碱能调节上发挥重 要作用 • 舍尼亭，均衡阻断M2、M3受体
IMPACT研究设计及患者入组
• 本研究在美国82个基础保健中 心及16个妇产科科室进行。 • 患者接受托特罗定缓释片 （4mg，qd）治疗12周。 • 主要终点：最不适症状患者治 疗12周与基线相比的改善率， 如尿频、夜尿、急迫性尿失禁、 尿急。 • 次要终点：所有患者治疗12周 与基线相比各症状的改善率
膀胱的主要生理功能
排尿期
副交感神经
储尿期
交感神经
M3受体
M2受体
β 3受体
钙内流，激活Rho激酶 cAMP
受体
膀胱逼尿肌收缩
膀胱逼尿肌舒张
• 发病机制尚不完全明了，尿路上皮、传入神经、大脑皮层起重要作用。 • Yoshida等通过分析离体人类膀胱平滑肌，发现在膀胱充盈期，尿路 上皮或上皮下有基础的乙酰胆碱释放。*
M2受体的作用
Afferent nerve VR1 Efferent nerve
H+
P2X3 ATP NO
VR1
sGC Force
P2X1 ATP M3 ACh
Stretch
sGC
M2
M2
Urothelium
M3
Interstitial Cells
Smooth Muscle
Tyagi P.Can Urol Assoc J. 2011 Oct;5(5 Suppl 2):S128-30
6.0％
10.9％ 女性
11.8％
WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011
中国OAB患者各症状患病率
WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011
中国OAB患者的危险因素
STAT 研究：疗效启动速度评估试验
托特罗定治疗一周，可快速改善OAB症状
托特罗定4mg qd治疗第1周时，患者尿急、尿频、尿失禁情况获得改善；4周以后， 该症状可获得最大程度改善；继续服药，则平稳改善
* *
* *
* * *
* * * * *
*
* Vs 基线 P＜0.01
* * * * *
Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clinical Therapeutics (2002), 24(4), 616-628. Publisher: Excerpta Medica, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: 0149-2918. Journal written in English. CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS
Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
女性OAB与SUI的关系
女性尿失禁可以为急迫性尿失禁(UUI)，压力型尿失禁(SUI)，或者混 合型尿失禁(MUI)。此外尚有一部分“干性”尿失禁。
Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
中国膀胱过度活动症诊疗指南2011年版
尿急是OAB的必要症状
OAB dry
OAB
Approx 50% urgency have coexisting urgent incontinence; almost urgency have daytime or nighttime frequency.
OAB wet
中华医学会泌尿外科学分会的 OAB定义
• 膀胱过度活动症（OAB）是一 种以尿急为特征的症候群
– 常伴有尿频和夜尿症状 – 可伴或不伴有急迫性尿失禁 – 尿动力学可表现为逼尿肌过度 活动，也可为其他形式的尿道膀胱功能障碍 – 无明确病因，不包括由急性尿 路感染或其他形式的膀胱尿道 局部病变所致的症状
• 舍尼亭®是膀胱组织高选择性M受体阻滞剂，在储尿期均衡阻断膀胱 M2、M3受体与乙Baidu Nhomakorabea胆碱的结合，解除尿急、尿频、急迫性尿失禁等 OAB症状。
M2受体 M3受体
X
舍尼亭®阻断作用
X
通过ATP、嘌呤受体、 c纤维形成异常信号
X
通过抑制 B3受体
X
促进膀胱逼尿肌收缩
尿急、尿频、急迫性 尿失禁等OAB症状
OAB是症状诊断 与尿动力学结果不完全一致
尿动力学诊断 ：detrusor overactivity
Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
NOBLE研究：美国OAB患病率高达16.5%
16.9% 16%
* 使用1999年OAB定义
Stewart WF et al. World J Urol. 2003;20(6):327-36.
Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1448-55.
OAB严重影响患者生活质量
Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1448-55.
OAB可引发多种相关疾病
Darkow T et al. Pharmacotherapy. 2005;25:511-9.
治疗OAB， 指南一致推荐
膀胱中有三 个部位存在 M受体
突触 前接 头
*Groi S，BJU Int，2009，104：398—405． **Daniel Giglio.Pharmacology 2009;83:259–269 ***Mansfield K.J Pharmacol Exp Ther，2009，328：893—899．
SNT-2012-SS-07-1158
批准日期 2012年7月
内容
OAB的定义和 流行病学
OAB的发生与 M受体
舍尼亭®有效
治疗OAB， 指南一致推荐
OAB的发现 & 最初的用词混淆
40年前 尿动力学检查发现，患者膀胱充盈过程中可见不自主逼尿肌收缩
内容
OAB的定义和 流行病学
OAB的发生与
M受体
舍尼亭®有效
治疗OAB， 指南一致推荐
STAT
(The Speed of onset of Therapeutic Assessment Trial)
（疗效启动速度评估试验）
研究
• 12周多中心、前瞻性开放标签研究，共纳入1138名患者 （其中735人之前未治疗过，403人曾接受过OAB的治疗） • 接受托特罗定4mg/d治疗，并在1、4、12周观察疗效 • 疗效评估标准尿急、尿频、尿失禁自基线改善百分比
Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clinical Therapeutics (2002), 24(4), 616-628. Publisher: Excerpta Medica, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: 0149-2918. Journal written in English. CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS
托特罗定不增加AUR风险，与安慰剂相当
Abrams P et al. Neurourol Urodyn. 2005;24:495-6. Kaplan SA et al. JAMA. 2006;296(19):2319-28.
Abrams P et al. J Urol. 2006;175(3 Pt 1):999-1004.
STAR研究再分析
A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203
发病率（%）
欧洲OAB患者的治疗现状
来自欧洲多个国家的调查：调查期间仅16.2%的OAB患者正 在治疗，从未就诊或就诊但从未治疗的患者高达72.0%
Milsom I et al, BJU International 2001;87, 760-6
中国OAB患者的治疗情况
85.0%
从未就诊的患者 15.0% 就诊患者
Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
ICS于2002年更新OAB定义
2002年
更新：那些只有尿频或夜尿的患者不计入OAB
Urgency is the pivotal symptom of OAB.
Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002;21(2):167-78. Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
美国、英国、加拿大、新西兰等
英语国家
丹麦、 挪威、 瑞典、 冰岛等
斯堪的纳维亚国家
unstable bladder
用词混淆
detrusor hyperreflexia
Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
ICS最初的规范用词
约1980年
提出
unstable bladder 无明显病因的 不自主逼尿肌收缩 detrusor hyperreflexia 有神经系统病因的 不自主逼尿肌收缩
统称：overactive detrusor
Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
ICS于1999年提出OAB
1999年
提出
overactive bladder (OAB) 症状综合征，无明确诊断 detrusor overactivity 尿动力学检查发现典型 的不自主逼尿肌收缩
• 乙酰胆碱的另一主要来源是副交感神经末梢。
作用于 ATP通过 冲动经 过反射 弧的传 导引起 逼尿肌 收缩 出现 OAB的 相关症 状
异常增 多的乙 酰胆碱
承载M 受体的 某种粘 膜层细 胞
细胞释 放ATP
传人纤 维使其 产生神 经冲动
*Ycshida M.Urology，2006，67：425-430．
入选患者：896名
治疗患者：892名
ITT患者：863名 脱落患者：134名
按成治疗患者：758名
V. ELINOFF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745–751
IMPACT 研究
托特罗定缓释片显著改善OAB各种症状
主要终点：治疗12周时，有最不适症状报告患者的各症状相比基线显著改善 次要终点：治疗12周时，所有患者的各症状相比基线均显著改善。
* * * *
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*
P＜0.0001 vs 基线
* * n-=892, （美国82个基础保健中心及16个妇科）
*UUI:急迫性尿失禁
V. ELINOFF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745–751
IMPACT研究结论
• 接受OAB治疗12周后，所有OAB患者，包括有最不适症状报告的 OAB患者，无论尿频、夜尿、急迫性尿失禁（UUI）、尿急等症状， 与基线比较均有显著改善（P＜0.0001）。
王建业. 过亿人OAB八成半人不就医[N]. 健康报, 2010, (2010-01-07).
小 结
• 尿急症是OAB的核心症状
• OAB在中国的患病率高，对患者的生活质量影响 明显 • OAB可以引发多种疾病
• OAB的治疗率有待提高
内容
OAB的定义和 流行病学
OAB的发生与 M受体
舍尼亭®有效
EPIC研究：欧洲OAB患病率高达11.8%
总体OAB患病率为11.8% （使用2002年OAB定义）
Irwin DE et al. Eur Urol. 2006;50(6):1306-14.
中国OAB患病率
• 40岁以上人群OAB的患病率11.3%
18-40 岁男性 18-40 岁 1.1％ 总体患病率 1.1％ 18-40 岁女性 1％ 男性 41岁及以上 11.3％
舍尼亭®均衡阻断M2、M3受体， 全面抑致膀胱收缩
Malhotra B et al. Curr Med Chem. 2009;16(33):4481-9.
小 结
• OAB发病机制复杂
• M2受体在逼尿肌过度活动中的作用（尤其在病理状 态下）受到越来越多的重视
• C纤维和病理状态下的OAB发生相关，M2受体可以作 用于C纤维 • M2受体可能在膀胱传入的局部胆碱能调节上发挥重 要作用 • 舍尼亭，均衡阻断M2、M3受体
IMPACT研究设计及患者入组
• 本研究在美国82个基础保健中 心及16个妇产科科室进行。 • 患者接受托特罗定缓释片 （4mg，qd）治疗12周。 • 主要终点：最不适症状患者治 疗12周与基线相比的改善率， 如尿频、夜尿、急迫性尿失禁、 尿急。 • 次要终点：所有患者治疗12周 与基线相比各症状的改善率
膀胱的主要生理功能
排尿期
副交感神经
储尿期
交感神经
M3受体
M2受体
β 3受体
钙内流，激活Rho激酶 cAMP
受体
膀胱逼尿肌收缩
膀胱逼尿肌舒张
• 发病机制尚不完全明了，尿路上皮、传入神经、大脑皮层起重要作用。 • Yoshida等通过分析离体人类膀胱平滑肌，发现在膀胱充盈期，尿路 上皮或上皮下有基础的乙酰胆碱释放。*
M2受体的作用
Afferent nerve VR1 Efferent nerve
H+
P2X3 ATP NO
VR1
sGC Force
P2X1 ATP M3 ACh
Stretch
sGC
M2
M2
Urothelium
M3
Interstitial Cells
Smooth Muscle
Tyagi P.Can Urol Assoc J. 2011 Oct;5(5 Suppl 2):S128-30
6.0％
10.9％ 女性
11.8％
WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011
中国OAB患者各症状患病率
WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011
中国OAB患者的危险因素
STAT 研究：疗效启动速度评估试验
托特罗定治疗一周，可快速改善OAB症状
托特罗定4mg qd治疗第1周时，患者尿急、尿频、尿失禁情况获得改善；4周以后， 该症状可获得最大程度改善；继续服药，则平稳改善
* *
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* Vs 基线 P＜0.01
* * * * *
Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clinical Therapeutics (2002), 24(4), 616-628. Publisher: Excerpta Medica, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: 0149-2918. Journal written in English. CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS
Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
女性OAB与SUI的关系
女性尿失禁可以为急迫性尿失禁(UUI)，压力型尿失禁(SUI)，或者混 合型尿失禁(MUI)。此外尚有一部分“干性”尿失禁。
Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
中国膀胱过度活动症诊疗指南2011年版
尿急是OAB的必要症状
OAB dry
OAB
Approx 50% urgency have coexisting urgent incontinence; almost urgency have daytime or nighttime frequency.
OAB wet
中华医学会泌尿外科学分会的 OAB定义
• 膀胱过度活动症（OAB）是一 种以尿急为特征的症候群
– 常伴有尿频和夜尿症状 – 可伴或不伴有急迫性尿失禁 – 尿动力学可表现为逼尿肌过度 活动，也可为其他形式的尿道膀胱功能障碍 – 无明确病因，不包括由急性尿 路感染或其他形式的膀胱尿道 局部病变所致的症状
• 舍尼亭®是膀胱组织高选择性M受体阻滞剂，在储尿期均衡阻断膀胱 M2、M3受体与乙Baidu Nhomakorabea胆碱的结合，解除尿急、尿频、急迫性尿失禁等 OAB症状。
M2受体 M3受体
X
舍尼亭®阻断作用
X
通过ATP、嘌呤受体、 c纤维形成异常信号
X
通过抑制 B3受体
X
促进膀胱逼尿肌收缩
尿急、尿频、急迫性 尿失禁等OAB症状
OAB是症状诊断 与尿动力学结果不完全一致
尿动力学诊断 ：detrusor overactivity
Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.
NOBLE研究：美国OAB患病率高达16.5%
16.9% 16%
* 使用1999年OAB定义
Stewart WF et al. World J Urol. 2003;20(6):327-36.
Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1448-55.
OAB严重影响患者生活质量
Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1448-55.
OAB可引发多种相关疾病
Darkow T et al. Pharmacotherapy. 2005;25:511-9.
治疗OAB， 指南一致推荐
膀胱中有三 个部位存在 M受体
突触 前接 头
*Groi S，BJU Int，2009，104：398—405． **Daniel Giglio.Pharmacology 2009;83:259–269 ***Mansfield K.J Pharmacol Exp Ther，2009，328：893—899．