新版GMP-无菌药品附录

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无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
洁净区微生物动态监测
洁净度 级别 A级 B级 C级 D级 浮游菌 cfu/m3 沉降菌 （90mm） cfu /4小时(2) 表面微生物
接触碟（55mm）
cfu /碟
5指手套 cfu /手套
1 10 100
1 5 50
1 5 25 50
1 5 － －
200
100
（1）表中各数值均为平均值。 （2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进 行监测并累积计数。
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无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
洁净区动态检测
悬浮粒子
B级背景下 的A级
B级 C级 D级
（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 （2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计，铝盖特性，轧盖可在C级或D 级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求
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无菌制剂——第四章隔离操作技术
新版GMP-无菌药品附录
无菌制剂——第一章范围
基本情况：共2条
从第1稿、第2稿的3条，删减到目前的2条 删除“悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微
生物等测试方法应按照相关标准执行。”
定义
法定药品标准中列有无菌检验项目的制剂和
原料药。
适用范围
无菌制剂生产全过程 无菌原料药的灭菌和无菌生产过程
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无菌制剂——第二章原则
基本情况：共5条
第1稿、第2稿共4条，将原第6条分成两条
无菌药品的生产
须满足其质量和预定用途的要求； 最大限度降低微生物、微粒和热原的污染 生产人员的技能、所接受的培训及工作态度
是关键因素 生产方法是精心设计、经验证过的，并且必 须严格执行，不能只依赖最终处理或成品检验
无菌制剂——第六章人员
基本情况：共8条
第1、2稿均为9条，删掉重复“不得佩戴手表
和首饰”
洁净区内的人员管理
基本要求
应严格控制人数，检查监督尽可能在洁净区外 进行洁净区按规定更衣、洗手 从事动物组织处理/微生物培训的人员不得进行无 菌药品生产区，不可避免时严格执行净化操作规程 未受培训人员在生产期间需进行时，应对其进行 特别详细的指导和监督
按生产工艺分类：
采用最终灭菌工艺为最终灭菌产品 部分/全部采用无菌生产工艺为非最终灭菌产
品
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无菌制剂——第二章原则
洁净
人员、设备和物料通过气锁间进行洁净区 机械连续传输物料应
正压气流保护 监测压差
物料准备、产品配制和灌装/分装
必须在洁净区内 分区域（室）进行
确定无菌药品生产用洁净区的级别的因素
产品特性 工艺 设备
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无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
基本情况：共6条
悬浮粒子
第1稿在（98年修订）的基础上增加了动态的要求 第2、3稿就全部采用国际ISO标准，数据均有该变 注也从第1稿的6条，改成第2、3稿的3条 动态监测从第1稿的应进行，改成第2、3稿的9条
确定取ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ点的位臵并进行日常动态监控
–根据洁净度级别 –空调净化系统验证中获得的结果 –风险评估
监测
–日常监测的采样量可与确认时不同 –系统应考虑采样管长度和弯管半径对测试结果的影响 –温度、相对湿度等参数根据产品等制定，不应对洁净度 有影响
A级洁净区
–关键操作全过程监测，包括设备组装 –频次和取样量，能发现人为干预、偶发事件及损坏 –允许灌装点≥5.0µ m的悬浮粒子出现不合格的情况 内部资料 未经允许
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无菌制剂——第六章人员
工作服的管理
更衣要求
个人外衣不得带入通向B/C级区的更衣室 每位员工每次进入A/B级区，
–均更换无菌工作服； –或每班更换一次，但须证明这种方法的可行性
操作时经常消毒手套，必要时更换口罩和手套
工作服的清洗和处理
洗衣间最好单独设臵 应遵循相关规程 不携带污染物，不污染洁净区
微生物动态监测
监测方法
–沉降菌法 –定量空气浮游菌采样法 –表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）未经允许 不得拷贝 内部资料 未经允许 不得拷贝 内部资料
无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
洁净区动态检测
微生物动态监测
动态取样应避免对洁净区造成不良影响 对表面和操作人员的监测在关键操作完成后进行 增加微生物监测
C级(静/动ISO7/8） 352000/350000
D级(静ISO8）
3520000/3500000 29000/20000
不作规定
不作规定
（1）为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3 （2）在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm 尘粒在长采样管中沉降；单向流—动力学取样头 （3）在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行动态测试，证明达到了动态的级 别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试
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无菌制剂——第五章吹灌封技术
管理
硬件
注意设备的设计和确认、 在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性 所处的洁净区环境
操作人员
培训 A/B级区的式样着装 设备关键的操作
–灌装前的无菌装配 –设备操作 –在线清洁 –在线灭菌
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B级
指无菌配制和灌装等高风险操作A级区的背景区域
C级和D级
指无菌药品生产中重要程度较低的洁净操作区不得拷贝 内部资料 未经允许
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无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
各级别空气悬浮粒子的标准
悬浮粒子最大允许数/立方米 洁净度级别 ≥0.5μm A级(1) ( ISO4.8) B级(静ISO5) 3520 3520/3500 静态 ≥5μm(2) 20 29/0 2900/2000 3520 352000 3520000 动态(3) ≥0.5μm ≥5μm 20 2900 29000
高污染风险(1)的产品灌装（或灌封） 1.产品灌装（或灌封） 2.高污染风险(2)产品的配制和过滤 3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封） 4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后处理 1.轧盖 2.灌装前物料的准备 3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的稀配）和过滤，直接接触药 品的包装材料和器具的最终清洗
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无菌制剂——第七章厂房
基本情况：共9条
第1稿11条与规范有重复，第2稿9条 删除“不得使用移动门” 增加“不单独设置轧盖区域的，应当能够证
明轧盖操作对产品质量没有不利影响”
设计
B级区的设计应能从外部观察到内部的操作
空调机组应设送风机组故障的报警系统
重要的相邻级别间应安压差表，
数据定期记录 归档保存
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基本情况：共3条，均为3条没变化 安装位置和设备情况
安装环境
保证相应区域空气的质量达到设定标准 取决与设计及应用 无菌生产的隔离操作器所处环境至少应为D级
高污染风险的操作
宜在隔离器中完成。 传输装臵可单门或双门 甚至可以同灭菌设备相连的全密封系统
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不得拷贝 内部资料 未经允许 不得拷贝
无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
洁净区动态检测
悬浮粒子
其他洁净区
–B级可用与A级相似的监测，也可调整采样频次和采样量 –在A级和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0µ m的 悬浮粒子，应进行调查 –生产结束自净（15-20分钟）后可达到静态标准 –必要时，对C级和D级洁净区进行动态监测
C级区
将头发、胡须等部位遮盖，戴口罩 穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服， 并穿适当的鞋子或鞋套
A/B级区
用头罩将所有头发及胡须等部位全部遮盖，头罩 塞进衣领内，戴口罩必要时戴防护目镜。 工作服为灭菌的连体工作服。戴灭菌且无颗粒物 （如滑石粉）散发的橡胶/塑料手套，穿灭菌/消毒 的脚套，裤腿塞进脚套内，袖口塞进手套内 内部资料 未经允许 不得拷贝
无菌制剂——第四章隔离操作技术
管理
经过验证后方可投入使用。验证时注意因素
隔离系统内部和外部所处环境的空气质量 隔离操作器的消毒 传递操作 隔离系统的完整性
物品进出隔离操作器应特别注意防止污染
常规监测，包括经常进行必要的检漏试验
隔离操作器 隔离用袖管系统 隔离用手套系统
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工作服及质量与生产操作要求和洁净级别相适应 式样和穿着方式可满足保护产品和人员的要求
工作服材质要求：
C级洁净区不脱落纤维/微粒 A/B级洁净区不脱落纤维/微粒，还要滞留身体的 微粒
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无菌制剂——第六章人员
工作服
D级区：
将头发、胡须等相关部位遮盖 穿合适的工作服和鞋子/鞋套
无菌制剂——第五章吹灌封技术
基本情况：共2条，
第1、2稿均为3条，目前将其中一条移到术语
安装位置
生产非最终灭菌产品的吹灌封设备
本身应装有A级空气风淋装臵 至少安装在C级洁净区 静态条件，悬浮粒子和微生物均达到标准 动态条件，微生物达到标准
生产最终灭菌产品的吹灌封设备
至少安装在D级洁净区中
C级
D级
（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、 容器须暴露数秒后方可密封等状况； （2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或 不在密闭容器中配制等状况
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无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
无菌药品的生产操作对应级别的洁净区
洁净度级别
非最终灭菌产品的无菌生产示例
1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分 装、压塞、轧盖(2)等； 2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制； 3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下 的转运和存放； 4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。 1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运； 2.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放 1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制； 2.产品的过滤 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌
定期培训
对象：洁净区人员包括清洁工和设备维修工 内部资料 内容：卫生和微生物方面的基础知识 未经允许 不得拷贝 内部资料 未经允许 不得拷贝
无菌制剂——第六章人员
洁净区内的人员管理
报告导致污染的异常情况
污染的类型和程度 员工健康状况导致微生物污染风险增大，也需报 告处理
工作服
基本原则
轧盖
第1稿B级背景下的A级 第2稿比第1稿多—可在C级背景下的A级送风环境 （符合A级静态要求）中操作 目前比第2稿多—根据已压塞产品的密封性、轧盖 设备的设计、铝盖特性在D级背景下的A级送风环境 （符合A级静态要求）中操作
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无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
–系统验证 –清洁/消毒操作完成后
制定操作规程
悬浮粒子的警戒限度和纠偏限度 微生物的警戒限度和纠偏限度 详细规定纠偏措施
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无菌制剂——第三章洁净度级别及监测
无菌药品的生产操作对应级别的洁净区
洁净度级别 C级背景下 的局部A级
最终灭菌产品的无菌生产示例
无菌药品生产洁净区可分为4个级别
A级
高风险操作区，如：灌装区、放臵胶塞桶、敞口 包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域 单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态 层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 0.36-0.54m/s（指导值） 应有数据证明层流的状态并经过验证 在隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速