冷球蛋白血症肾损害

实验室检查
• 1.血清蛋白电泳γ球蛋白增高，免疫球蛋白(尤其 是IgG、IgM)增高，类风湿因子阳性，C3降低及 血沉增快。 • 2.冷球蛋白测定根据冷球蛋白在4℃沉淀，25～ 30℃聚合，37℃溶解的特性，以EDTA或草酸钠 抗凝，用37℃注射器取血，经离心沉淀后分离血 浆，加少量叠氨钠防腐，将血浆分装入2支 Wintrobe分血管中，测定管置4℃冰箱中，对照管 置37℃暖箱中，置72h，测定管出现沉淀而对照 管无沉淀为阳性。再将冷沉淀物中的冷球蛋白作 定量测定。
• 2.免疫荧光显微镜可发现在毛细血管壁、肾 小球膜的颗粒状沉积物和管腔内的C3、IgG 和IgM团块状沉积物，这些沉积物在免疫学 上与循环中的冷球蛋白相似。 • 3.电子显微镜可以发现在毛细血管壁的大块 沉积物和晶状结构的电子密度沉积物。
治疗方案
• 1.治疗原则异常蛋白血症的处理，主要是治疗基 础疾病，减少血浆球蛋白浓度，降低血液黏滞度 ，减轻肾脏受损，同时避免加重肾损害的因素和 治疗伴发的肾脏病。良性单克隆球蛋白病无特异 疗法。巨球蛋白血症早期，症状轻微或病情稳定 ，发展缓慢者可不予治疗，但要长期随访，若症 状明显、贫血、出血、肝脾淋巴结肿大、血黏度 过高，则予以免疫抑制剂或青霉胺化疗。表现为 高黏血症者，可补液稀释、活血化瘀，血黏度过 高者，可进行血浆置换或血浆去除术。肾脏病的 治疗与原发性肾小球疾病大致相同。
• ②青霉胺(D-Penicillamine)：本品为青霉素的代谢 产物，含有巯基的氨基酸与球蛋白螯合成SH-SS ，使巨球蛋白二硫链断裂，破坏IgG和IgM，从而 抑制巨球蛋白的生成，同时减少因红细胞膜上围 绕多量蛋白质形成缗钱状的聚集，促使血浆黏稠 度降低。用法：200～400mg/d，分次空腹口服， 可渐增至1g/d，症状缓解后减至维持量0.125～ 0.25g/d，用前做青霉素皮试。本品能与体内必需 微量元素铜络合，使尿铜排出增加，长期服用会 发生低铜血症；此外有肾毒性，可引起蛋白尿， 应注意。
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• (3)高黏滞血症的治疗：异常蛋白血症引起的高黏 滞血症，血黏度2～4时多无症状，5～8时常出现 症状，当血黏度8～10时几乎都有症状。应鼓励 病人多饮水，必要时给予静脉补液，保持充分的 细胞外液。低分子右旋糖酐具有降低血黏度的作 用，可单独静脉输入以稀释血浆蛋白浓度、减少 血细胞和血小板聚集作用，使血黏度减低。也可 在5%葡萄糖液或低分子右旋糖酐中加入复方丹参 注射液，以活血化瘀。血粘度过高时，应进行血 浆置换(Plasmaphersis)或血浆去除术，此疗法可 迅速清除血中过多的球蛋白，降低血液黏度。
• 4)化疗： • ①烷化剂：A.苯丁酸氮芥(瘤可宁，CB1348)是治 疗巨球蛋白血症的首选药物，可阻抑巨球蛋白合 成，有效率达40%～60%。6～12mg/d，持续2～ 4周，嗣后改为维持量2～6mg/d，维持用药时间 需根据病情，一般数年，至少3个月，剂量切忌过 大，以避免导致骨髓抑制。B.环磷酰胺(CTX)150 ～200mg/d，分3次口服。C.美法仑（苯丙氨酸氮 芥）(Melphalan)8～12mg/d分次口服，1周后改 2mg/d维持，以白细胞不低于3×109/L为宜。
冷球蛋白血症肾损害
冷球蛋白(cryoglobulin)是指血浆温 度降至4～20℃时，发生沉淀或胶冻 状，温度回升到37℃时，又溶解的 一类球蛋白。正常血清仅含微量的 冷球蛋白，当其浓度超过100mg/L时， 称为冷球蛋白血症。
血清冷球蛋白增高者伴有肾小球病变， 称之为冷球蛋白血症肾损害
1.冷球蛋白血症的基本类型分为3种： • (1)单克隆型冷球蛋白血症(Ⅰ型)：免疫球蛋 白中以IgM为最多见，依次为IgG、IgA及轻 链蛋白。常见于多发性骨髓瘤及原发性巨 球蛋白血症(占50%)，其他淋巴细胞增生性 疾病及少数自身免疫性疾病(占25%)，原发 性冷球蛋白血症约占25%。这型最常见于 造血系统的恶性疾病。患者血中白细胞计 数会错误的增加，这是因为大聚合物的形 成。在37℃时红细胞沉降率比在室温下快 。C4的浓度比C3明显降低。
2.治疗方案
• (1)基础疾病的治疗：如继发于癌肿、淋巴 瘤、多发性骨髓瘤、白血病、自身免疫性 疾病或感染等，则给予相应的治疗，以降 低血浆球蛋白浓度，缓解临床症状，减轻 肾脏损在治疗异常蛋 白血症时，要防止脱水，保持充分的细胞 外液；忌用X线造影剂、氨基糖苷类抗生素 、非甾体类消炎药。感染时选用无肾毒的 抗生素。化疗时细胞大量破坏，血尿酸增 高会加剧肾损害，可用别嘌醇 (Allopurinol)50mg/次，3次/d，以抑制黄嘌 呤氧化酶，减少尿酸的生成；用时口服碳 酸氢钠1g/次，3次/d，碱化尿液。
• (2)单克隆－多克隆型冷球蛋白血症(Ⅱ型)：血清中含有一 种单克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性， 此种单克隆免疫球蛋白多为IgM，其次为IgG及IgA，故构 成IgM-IgG型、IgG-IgG及IgA-IgG型免疫复合物。多见于 多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症及其他淋巴细胞增生 性疾病(60%～70%)，自身免疫性疾病(30%)及原发性冷 球蛋白血症者占10%。这型常与肾小球疾病、感染性疾病 (病毒或细菌，特别是丙型肝炎病毒)有关。据估计，50% ～75%的患者有潜在的丙型肝炎病毒感染。
• (2)肾损害的临床表现：急性肾损害多见于 Ⅲ型冷球蛋白血症，症状似急性肾小球肾 炎，部分病人呈急性肾功能衰竭。慢性肾 损害多见于Ⅱ型冷球蛋白血症，以持续性 无症状性蛋白尿和血尿及肾病综合征为主 要表现。有不同程度的肾功能减退，后期 发展至慢性尿毒症。
疾病病因
• 主要原因是由于在寒冷条件下，多种疾病患者的 循环中会出现异常的免疫球蛋白，包括SLE、急 性链球菌感染后肾小球肾炎、系统性血管炎、白 血病、丙型肝炎和其他急性和慢性的感染、巨球 蛋白血症和多发性骨髓瘤。引起肾小球肾炎发展 的因素有赖于冷球蛋白的活性，而皮肤血管炎需 要冷球蛋白和类风湿因子的活性。这提示皮肤和 肾脏血管炎具有不同的发病机制。但共同的特点 是在寒冷条件刺激下免疫球蛋白凝固并沉积于全 身中小血管而引发血管炎性疾病。
肾脏病理
• 1.光学显微镜发生急性肾功能衰竭的本病患 者，肾脏活检光学显微镜下，通常发现一 些肾小球内有广泛的毛细血管增生或肾小 球毛细血管损害伴新月体形成大量的内皮 下沉积物以及大而圆的管腔内血栓。这些 血栓为大的内皮下沉积物，或是冷球蛋白 在管腔内的沉积，有时候在单核细胞内沉 积。通过非特异性酯酶染色发现，这些损 害在这些细胞内是很常见的。1/3的肾脏活 检标本可见明显的血管炎。
• 预后：冷球蛋白血症和巨球蛋白血症的肾 损害很少见，临床表现与常见的肾小球疾 病难以鉴别，倘不加注意极易延误诊治， 特别是肾外症状突出时。 • 预防：冷球蛋白血症要避免寒冷，注意保 暖，忌冷水浴，防止冷球蛋白的沉淀引起 冷球蛋白血综合征，肾脏衰竭时应积极对 症治疗，必要时可透析治疗以缓解病情。
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• (3)多克隆型冷球蛋白血症(Ⅲ型)：血清中含 有两种或以上的克隆Ig，构成IgM-IgG、 IgM-IgG-IgA等复合物。多见于慢性感染(如 HCV感染)及自身免疫性疾病(30%～50%) ，淋巴细胞增生性疾病(10%～15%)，原发 性冷球蛋白血症者占40%。Abrahamian等 经病例对照分析发现，HCV阳性的肝移植 者，20%合并有Ⅲ型冷球蛋白血症，临床 常见有紫癜和肾小球肾炎，病理为膜增生 性肾小球肾炎。
冷球蛋白血症的临床表现
• (1)原发性冷球蛋白血症以青年人及中年人 为多见，女性较男性略多。当患者遇寒冷 体表温度降低，肢端血管中的冷球蛋白发 生沉淀或呈胶冻状，堵塞了毛细血管，并 使血管壁发生缺血性坏死及血管痉挛，皮 肤出现紫癜及寒冷性荨麻疹为最多见，部 分病人可出现雷诺现象。病人可有关节痛 、肝脾肿大、淋巴结肿大、周围神经炎(如 感觉异常及麻木)及血管炎综合征等。个别 患者可有冷球蛋白血症性小腿溃疡，主要 是由于皮肤的血管炎所致。
诊断
• 首先应肯定血中冷球蛋白是否增高，作出 冷球蛋白血症的诊断，临床上出现皮肤紫 癜及荨麻疹，或有雷诺现象、关节痛，肝 、脾、淋巴结肿大及周围性神经炎等表现 ，可确定冷球蛋白血症诊断。之后，可进 一步作出分型；结合临床及化验查明病因 ，再作出原发性和继发性冷球蛋白血症的 诊断。如伴有肾损害，应结合实验室检查 结果及肾活检情况诊断本病。
病理生理
• 冷球蛋白血症主要是由于循环免疫复合物和补体在全身中 小血管的沉积所致的血管炎。原发性冷球蛋白血症Ⅱ型和 Ⅲ型的肾病变发生率较高，尤其是Ⅱ型更常见。这些冷球 蛋白多数为抗原抗体复合物，随血流到达肾脏，沉积于肾 小球毛细血管壁，激活补体引起一系列炎症反应。其发病 机制与免疫复合物肾小球肾炎相似。如果循环中冷球蛋白 浓度超过1g/dl，肾脏疾病是十分常见的。