嗜黏蛋白阿克曼氏菌与肝损伤关系的研究进展 刘利敏

门菌或大肠杆菌等假兼性厌氧病原菌扩张所必需的条件［１０］。 在代谢紊乱期间，肠道微生物群的变化与黏液厚度降低、抗菌 防御能力下降以及丁酸和丙酸的产生降低有关。过氧化物酶
收 基 作ＤＯ稿 金 者Ｉ：日 项 简１０期 目 介． ３：：：９２国 刘基诊６０９２家 利金治／０ｊ．（自 敏－ｉ２ｓ０ｓ然０（ｎ４１１．７科９－１Ｍ８００学６６０２２１；－基０修－５）金４５，回４２女资５，日２６，助０．期主１２项８０：要２Ｔ２目０１０研１．２（０００８９０究１－１．９０４方００５）４２１向１－１３为５０）肝；中脏国、胰博腺士疾后病科学的 通信作者：胡端敏，电子信箱：ｈｕｄｕａｎｍｉｎ＠ １６３． ｃｏｍ
刘利敏，等． 嗜黏蛋白阿克曼氏菌与肝损伤关系的研究进展
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嗜黏蛋白阿克曼氏菌与肝损伤关系的研究进展
刘利敏１，２，姚明解３，胡端敏１
１ 苏州大学附属第二医院消化内科，江苏苏州２１５０００；２ 盐城市第一人民医院消化内科， 江苏盐城２２４００１；３ 北京大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系，北京１００１９１
凋亡在急性肝损伤中普遍存在［２１］，有研究［２２ －２３］提出包括 的浸润，这些是ＡＬＤ 关键驱动［３４］。
ＦａｓＬ／ Ｆａｓ 和ＴＮＦ 相关凋亡诱导配体／ ＤＲ５ 在内的细胞毒性因子 然而，酒精对Ａｋｋ 菌耗竭的机制尚不明，并且Ａｋｋ 菌对
参与Ｔ 淋巴细胞诱导的肝细胞死亡。体外实验［２４］进一步鉴定 ＡＬＤ 的有益作用可能还存在其他机制有待进一步研究。
其特征是由Ｔ 淋巴细胞介导的肝细胞死亡和炎性浸润［１８］。多 硬化，是发达国家肝硬化的主要病因，在我国也日趋增加，目前
种促炎细胞因子（包括ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ － １２ 和ＩＬ － ２）可能引起 位居肝硬化病因的第二位。
肝损伤［１９］。许多趋化因子［如单核细胞趋化因子－ １（ｍｏｎｏｃｙｔｅ 有研究［３３］表明，乙醇暴露可减少小鼠和人类肠道Ａｋｋ 菌
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临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ９ ２０２０ ９ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．９ Ｓｅｐ．２０２０
Ａｋｋ
菌除了与肝病有关外，近期有研究［１１
－
表明， ］ １４
Ａｋｋ
菌
泛证明对先天免疫细胞和肠上皮细胞具有抗炎作用［３１－ 。］ ３２
与炎症性肠病、阑尾炎、肥胖症、自闭症呈负相关，此外，Ａｋｋ 菌 Ａｋｋ 菌通过降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例，恢复肠道菌群的
及肝癌等终末期肝病仍是全球面临的重要健康问题。目前对 了Ａｋｋ 菌的存在，本文主要探讨肠道Ａｋｋ 菌。
肝损伤的诊治有了较大进步，但爆发性肝衰竭、肝癌等终末期 研究表明Ａｋｋ 菌能降解黏蛋白，黏蛋白是黏液层的主要成
肝病病死率很高，目前仍缺乏长期有效的预防或治疗措施。新 分，它能使细菌与黏液下的肠细胞紧密接触［８］，黏蛋白降解也
了ＤＲ５ 在肝细胞凋亡中的有害作用。Ａｋｋ 菌及其代谢产物对 ２． ３ 菌与 Ａｋｋ ＮＡＦＬＤ ＮＡＦＬＤ 是一种无过量饮酒史，以肝实
基因转录有很强的影响，大多数基因与代谢和细胞死亡体信号 质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，主要包
传导有关［８，２５］。有研究指出，升高的ＩＦＮγ 可与ＩＦＮγ 受体结合 括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝纤
， ， （ ， ， ＬＩＵ Ｌｉｍｉｎ１，２ ＹＡＯ Ｍｉｎｇｊｉｅ３ ＨＵ Ｄｕａｎｍｉｎ１ ． １． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｓｏｏｃｈｏｗ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ， ， ； ， ’ ， ， ， ； Ｓｕｚｈｏｕ Ｊｉａｎｇｓｕ ２１５０００ Ｃｈｉｎａ ２． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｙａｎｃｈｅｎｇ Ｆｉｒｓｔ Ｐｅｏｐｌｅ ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｙａｎｃｈｅｎｇ Ｊｉａｎｇｓｕ ２２４００１ Ｃｈｉｎａ ， ， ， ， ） ３． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎａｔｏｍｙ ａｎｄ Ｅｍｂｒｙｏｌｏｇｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１９１ Ｃｈｉｎａ
摘要：病毒与非病毒因素引起的肝损伤是慢性肝病的重要阶段，肝损伤的发生机制仍是目前研究的热点。 随着对肠道菌群研
究的深入，大量证据表明，肠道菌群参与了肝损伤的发生、发展，研究证实嗜黏蛋白阿克曼氏菌（ Ａｋｋ 菌） 对肝损伤具有有益作用。
总结了 Ａｋｋ 菌在免疫介导的肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病中的作用及潜在机制，认为其可为肝损伤的预防及治疗提供
新的方向和选择。
关键词：嗜黏蛋白阿克曼氏菌； 肝损伤； 胃肠道微生物组 中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０９ － ２１３３ － ０４
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ
体增殖物激活受体γ（ＰＰＡＲ － γ）活化的缺乏将导致黏膜附近 的微生物有更高的氧可用，并且增加肠杆菌科细菌的增殖。丙 酸的减少也有助于肠道固有层中特异性Ｔ 淋巴细胞［（黏膜相 关不变Ｔ 淋巴细胞（ＭＡＩＴ）和调节性Ｔ 淋巴细胞）（Ｔｒｅｇ）］的降 低。总之，这种变化会导致血液中内毒素（ＬＰＳ）等病原体相关 分子模式的渗漏，并引发低度炎症［９］。
子］以各种方式吸引中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞进入肝 和紧密连接表达增加，进而促进肠屏障完整性并改善实验性
脏，从而加速疾病的进展。有研究［２０］发现，实验小鼠经口给 ＡＬＤ 肝损伤。Ａｋｋ 菌对ＡＬＤ 发挥有益作用的可能潜ＳＴ，并减轻由Ｃｏｎ Ａ 引起的肝脏组 Ａｋｋ 菌减少了炎症因子的表达（如ＩＬ － １β、ＴＮＦα），并显著减少
， ），巨噬细胞炎症蛋白（ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ － １ ＭＣＰ － １
ｍａｃ
的丰度，预防使用Ａｋｋ 菌可减少肝损伤、脂肪变性和中性粒细
， ） 、 ｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ＭＩＰ １ａ ＭＩＰ － １ｂ 和化学趋化因 胞浸润。Ａｋｋ 菌还可以防止乙醇诱导的肠道渗漏，使黏液厚度
挥着重要作用。
， ） ｃｅｐｔｏｒ ＧＰＲ － ４３ 和ＧＰＲ － ４１ 结合，从而刺激肠肽的分泌，如胰
１ 关于Ａｋｋ 菌
高血糖素样肽－１ 和肽ＹＹ。这种作用有助于减少食物摄入和
Ａｋｋ 菌隶属疣微菌门，最初由健康成人的粪便中分离而 改善葡萄糖代谢。丙酸还可以与淋巴细胞表达的ＧＰＲ － ４３ 结
得，是一种革兰阴性厌氧菌［２］，其最佳生长温度和ｐＨ 分别为 合以维持适当的免疫防御。丁酸激活过氧化物酶增殖物激活
３７
℃
和６．
５
，影响 ［３］
Ａｋｋ
菌生长的另一个因素是氧气的存在，
受体γ，导致β 氧化和氧消耗，这一现象有助于维持肠腔内的厌
其被发现能够耐受甚至受益于液体培养基中纳摩尔浓度的氧 氧状态［９］。已证明肠道内氧含量极低（即厌氧状态）是防止沙
气［４］。有研究发现在生命早期Ａｋｋ 菌就定植于肠道，并在１ 年 内达到接近成人的水平［５－６］，至少占人类粪便细菌总数的１％ ，
： ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｖｉｒａｌ ａｎｄ ｎｏｎ － ｖｉｒａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｓｔａｇｅ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｉｎ
， ｊｕｒｙ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ａ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｈｏｔｓｐｏｔ． Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｅｅｐｅｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｉｎｄｉｃａｔｅｓ ｔｈａｔ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｐａｒ ， （ ） ｔｉｃｉｐａｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｉｔ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｔｈａｔ Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ Ａｋｋ ｈａｓ ａ ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ， ｅｆｆｅｃｔ ａｇａｉｎｓｔ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｋｋ ｉｎ ｉｍｍｕｎｅ － ｍｅｄｉａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ， ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｉｔ ｉｓ ｂｅｌｉｅｖｅｄ ｔｈａｔ Ａｋｋ ｍａｙ ｐｒｏｖｉｄｅ ｎｅｗ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｈｏｉｃｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
结果一致，Ａｋｋ 菌组肝脏中的ＩＦＮγ 表达显著降低。肝脏标本 平，从而改善ＡＬＤ 的肠黏膜屏障功能［３３］。Ａｋｋ 菌可以通过重
免疫组织化学染色证明，Ａｋｋ 菌组嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸 塑肠道微生物群落对ＡＬＤ 起到保护作用［２０］。总之，Ａｋｋ 菌补
润减少［２０］。
充可以减少乙醇诱导的肝损伤、脂肪变性和ＭＰＯ ＋ 中性粒细胞
并抑制Ｂｃｌ －２ 的转录，而Ｂｃｌ －２ 被认为是有效的抗凋亡因子， 维化和肝硬化。ＮＡＦＬＤ 与代谢综合征的关系密切，随着肥胖症
的证据［１］表明肠道菌群与肝病之间有很强的联系，不同的微生 为其在肠道共生提供营养，并产生短链脂肪酸（ｓｈｏｒｔ － ｃｈａｉｎ ｆａｔ
物群落可能参与肝脏疾病的发生和发展，嗜黏蛋白阿克曼菌 ｔｙ ａｃｉｄｓ，ＳＣＦＡｓ）（乙酸、丙酸、丁酸等）［７］，丁酸和丙酸均与肠内
（Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ， ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ Ａｋｋ 菌）在肝损伤的发展及预后中发 分泌淋巴细胞上表达的Ｇ 蛋白偶联受体（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ － ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅ
２ Ａｋｋ 菌与肝病
强肠黏膜屏障和改变肠道菌群的组成及功能［２０］。
２． １ Ａｋｋ 菌与免疫介导的肝损伤 刀豆蛋白Ａ（Ｃｏｎ Ａ）注射 ２． ２ 菌与 Ａｋｋ ＡＬＤ ＡＬＤ 是由于长期大量饮酒导致的中毒性
用于建立类似于自身免疫性肝病和病毒性肝炎的肝损伤模型， 肝损害，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和肝
织病理学损害，血清促炎性细胞因子和趋化因子（ＩＬ － 、 、 ２ ＩＦＮγ 了髓过氧化物酶阳性（ ， ） 中 ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ｗａｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＰＯ ＋
ＩＬ － 、 １２ｐ４０ ＭＣＰ － 、１ ＭＩＰ － 、１ａ ＭＩＰ － １ｂ）基本降低了，与血清学 性粒细胞的浸润，降低ＡＬＤ 血清中的内毒素水平，减少ＬＤＰ 水
疾病的进展，下面就Ａｋｋ 菌在免疫介导的肝损伤、非酒精性脂 护性细菌特征介导，而Ａｋｋ 菌可以通过重塑肠道微生物群落，
肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）、酒精性肝病（ＡＬＤ）中的作用及潜在机制作 使之具有更好的保护作用［２０］。这表明，Ａｋｋ 菌在调节肠内稳态
一综述。
中具有复杂的作用，Ａｋｋ 菌对肝功能的有益作用部分取决于加
的治疗可以减轻动脉粥样硬化并在动物模型中预防高脂饮食 多样性，可能在维持肠道环境平衡中发挥作用，这可能是由于
诱导的代谢紊乱［１５－１７］。肠道菌群已成为各种肝病的主要参与 黏蛋白分解产生的丙酸和醋酸等ＳＣＦＡ 起作用的，由此说明，
者［１］，越来越多的证据表明肠道菌群参与了其发病机制和肝脏 Ａｋｋ 菌的有益作用不仅由细菌本身介导，而且还由其诱导的保
ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ．
： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ
肝损伤主要由病毒及非病毒因素引起，进而引起的肝硬化 在其他哺乳动物中也能检测到这种现象［７］。一些研究还发现