新型调血脂药物的应用研究进展
降低高血脂的化学药物与中药研究与临床应用进展
降低高血脂的化学药物与中药研究与临床应用进展血脂增高是指血清中总胆固醇（TC）,低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及甘油三酯（TG）水平升高,和（或）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低，经历一个多世纪的探索,血脂异常与动脉粥样硬化发生与死亡的密切关系已不容置疑[1,2],迄今大量的基础与临床试验研究均已证明血清LDL-C水平升高是冠心病的致病性危险因素.降低LDL-C可显著减少冠心病发病与死亡[3,4]。
目前减低血脂的药物主要集中在抑制小肠吸收胆固醇的药物胆汁酸结合树脂、抑制胆固醇和VLDL合成的药物有HMG-CoA还原酶抑制剂和烟酸及其衍生物、抑制血浆脂蛋白转化的药物有纤维酸衍生物、促进LDL清楚的药物有丙丁酚几大类化学药物及其衍生物的研究[5,6,7]。
这几种药物作用时间长，副作用大。
目前国内关于复方中药降低高血脂的系统研究报道较多，临床应用疗效满意的少,复方中药降低血脂的作用机制都是以中医中药理念为主，并以此解释，具体的作用部位尤其是作用的优势部位，还不能得到满意的解释，也是限制了推广应用的主要原因。
具体综述如下:一目前临床应用的降脂药物1 胆固醇生物合成酶抑制剂这类化合物主要是指他丁类，这类化合物主要是通过抑制胆固醇生物合成限速酶---羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）来发挥作用。
到现在为止，这类化合物已经发展到了第三代，第一代的代表性药物为洛伐他丁是生物发酵提取得到；第二代的代表药物如阿托伐他丁为半合成；第三代则为全合成，如氟伐他丁。
从作用方式他丁类又可以分为前体药和活性药，阿托伐他丁、氟伐他丁为活性药物，辛伐他丁、洛伐他丁需要在体内水解后发挥作用，为前体药物。
2 贝特类药物贝特类药物属于降低甘油三酯最有效的药物。
主要是通过改变编码控制脂蛋白代谢的基因，激活过氧化物酶增生因子活化受体转录因子，借助过氧化物酶增生因子活化受体，贝特类药物降低脂蛋白的产生，同时加速甘油三酯的分解代谢。
新型调脂药物evolocumab的研究进展
血脂治疗的新靶点和新型降脂药物OCC 2023
血脂治疗的新靶点相新型障脂药物occ2023随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，我国动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）负担不断加剧，血脂管理刻不容缓。
近年来，血脂异常相关药物治疗仍然是心血管领域研究的热点，新型降脂靶点的探究和新型降脂药物的研发为降脂治疗提供了更多可行的手段。
降低L DL-C水平1.描革溶菌素转化酶9( PCSK9}PCSK9是一个相对者的靶点，但近年来高些新型药物逐步应用于临床实践。
( 1 } siRNAInclisiran是人工台成的靶向PCSK9的长效小干扰核糖核酸siRNA),通过降解PCSK9的信使RNA( mRNA）抑制真表达。
Inclisiran的出现改变了既往用药模式，即每半年注射一次。
ORION ID期试验的汇总分析显示，在随访18个月肘，Inclisiran可平均降低LDL-C55%。
除此之外，Inclisiran给药方便，每半年注射一次依从性较好；且安全性和耐受性较好。
Percent change In LDL..C over time －。
bserved values In ITT patients。
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”同脑前回回自rs剧目由晴、阳回伊:.-c�.α)01国1Inclisiran可平均降低LDL-C55%此外，探究Inclisiran长期疗效和安全性的VICTORION-2Prevent ( NCT05030428 ）全球多中心、随机对照试验正在进行中。
该试验共纳入约15000例ASCVD确诊患者（既往心模、缺血性卒中、有症状的外周动脉疾病），并以1:1比例随机分为Inclisiran或安慰剂组。
预计随i.}J6年，旨在探究Inclisiran对心血管结构的影响（心血筐死亡、非致死性心肌梗死和非致死性缺血性卒中），研究结果如何我们鼠目以待。
他汀类药物的作用与研究进展
他汀类药物的作用与研究进展随着现代社会的发展和生活方式的改变，心血管疾病已经成为全球范围内的主要健康威胁之一。
其中，高血脂症作为心血管疾病的重要因素，也日益引起人们的关注。
他汀类药物作为一类非常重要的药物，已经被广泛应用于治疗高血脂症和预防心血管疾病的发生。
本文将对他汀类药物的作用机制和研究进展进行探讨。
首先，我们先来了解一下他汀类药物的起源和发展。
他汀类药物最早是源于发酵产生的黄霉菌产的黄霉素（Lovastatin），而现在常见的他汀类药物包括：辛伐他汀（Simvastatin）、普伐他汀（Pravastatin）、氟伐他汀(Fluvastatin）、罗伐他汀（Rosuvastatin)以及阿托伐他汀（Atorvastatin）等。
这些药物都属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可以通过抑制胆固醇的合成来降低血浆中的胆固醇水平。
那么，他汀类药物是如何发挥作用的呢？首先，他汀类药物通过抑制脱酸胆固醇（HMG-CoA）还原酶的活性，阻断了胆固醇合成的代谢途径，从而降低了胆固醇的合成。
此外，这些药物还可以通过增加低密度脂蛋白受体的活性，促使血液中的胆固醇被肝脏摄取，进而降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇的浓度。
此外，他汀类药物还可以通过降低炎症反应、改善内皮功能和抑制血小板聚集等多种途径，发挥保护心血管的作用。
除了治疗高血脂症和预防心血管疾病外，他汀类药物在其他领域的研究也有很大的突破。
首先，研究人员发现，他汀类药物不仅可以降低胆固醇水平，还具有抗炎和抗氧化的作用，可以减轻动脉粥样硬化的病理过程。
此外，他汀类药物还被发现可以通过调节血管收缩、抑制血小板聚集和增强内皮功能等途径，改善冠心病患者的心血管功能。
此外，近年来的研究表明，他汀类药物也可能对神经系统、免疫系统和肿瘤等方面产生积极的影响，但是这些领域的研究还需要更多的验证和深入的研究。
在他汀类药物的研究进展方面，近年来取得了很多重要的突破。
其中最值得关注的是他汀类药物与抗癌药物之间的相互作用。
降血脂药物的研究进展
降血脂药物的研究进展标签：降血脂；药物；研究进展高脂血症是一种常见的心血管疾病，常表现为高胆固醇血症(TC升高)，高甘油三脂血症(TG升高)或二者兼有。
高脂血症是动脉硬化的危险因素，常引起严重的心脑血管并发症，威胁人类健康。
因此，寻找疗效显著、安全可靠的降血脂药一直是医药工作者长期研究的课题。
1、目前临床应用的降血脂药物1.1胆固醇生物合成酶抑制剂这类化合物主要是指他汀类，该类化合物主要是通过选择性抑制胆固醇的合成限速酶一羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG－CoA还原酶)起作用。
该酶受到体内胆固醇代谢的调节，若细胞内胆固醇排空可致该酶活性增加，而使体内胆固醇合成加速；相反，细胞内胆固醇量增多，该酶活性下降，胆固醇在体内合成减慢。
他汀类药物通过抑制HMG－CoA还原酶，使体内内源性胆固醇的合成减少，减少低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)的来源。
同时，该类药物增加或激活肝细胞表面的LDL受体表达的水平而减少血液中LDL的含量。
因此，他汀类药物具有选择性好，疗效高的特点，副作用较少，可明显降低由高胆固醇血症引起的动脉粥样硬化和冠心病的发病率和死亡率。
目前是治疗高胆固醇血症的主要药物。
迄今为止他汀类药物已经发展了三代。
第一代以发酵方法从微生物中获得的天然化合物，如洛伐他汀；第二代是半合成物，如阿托伐他汀；第三代是全合成的药物，如氟伐他汀；最新上市的他汀类(rosuv－astatin)以及在开发研究中的pitavastatin。
从化学结构分析，他汀类分为前药和活性体两类。
普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀为活性药物，易溶于水，在体内直接发挥作用。
洛伐他汀、辛伐他汀为内酯，无活性，在体内水解后发挥作用。
1.2贝特类药物该类化合物属于贝特类，是降低甘油三酯水平最有效的药物，对于LDL－c 疗效较差。
目前临床上应用的主要有环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特以及吉非贝齐，环丙贝特副作用大，临床应用少。
该类药物主要是通过改变编码控制脂蛋白代谢的基因，激活过氧化物酶增生因子活化受体(PPARs)转录因子，借助PPAR，贝特类药物降低脂蛋白的产生，导致肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)合成及分泌减少，增加脂蛋白酶的酶解活性，加速甘油三酯的分解代谢。
调血脂药物的作用和研究进展
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降血脂中药研究新进展
降血脂中药研究新进展孟爱君泰安市中医医院药学部，山东泰安271000[摘要]近年来，临床血脂异常发生率明显增加，给患者身心健康造成较大危害，还会诱发心脑血管等疾病，更有甚者会危及患者的生命健康与生活质量。
基于此，降血脂中药研究成为热点。
中药不仅可以起到良好的降血脂效果，还可减轻对患者身体机能尤其是肝肾脏的负担。
本文对降血脂中药研究新进展按降脂中药最基本的功效不同分类进行综述，旨在为中医药调节血脂异常提供新思路，为中药及中药复方开发调血脂药物提供有力参考。
[关键词]降血脂；中药；新进展[中图分类号]R4 [文献标识码]A [文章编号]2096-1782（2023）07(a)-0195-04New Progress of Chinese Medicine for Lowering Blood LipidsMENG AijunDepartment of Pharmacy, Tai'an Hospital of Traditional Chinese Medicine, Tai'an, Shandong Province, 271000 China [Abstract] In recent years, the incidence of clinical dyslipidemia has increased significantly, causing great harm to the physical and mental health of patients, inducing cardiovascular and cerebrovascular diseases, and even endanger⁃ing the life health and quality of life of patients. Based on this, the study of Chinese medicine for lowering blood lipids has become a hot spot. Chinese medicine can not only play a good effect of lowering blood lipids, but also reduce the burden on the patient's body function, especially the liver and kidney. In this paper, the new research progress of Chi⁃nese medicine for lowering blood lipids was summarized according to different basic effects of Chinese medicine for regulating blood lipids, aiming to provide a new idea for Chinese medicine to regulate blood lipids, and provide a strong reference for the development of Chinese medicine and Chinese medicine compound for regulating blood lipids. [Key words] Lowering blood lipids; Chinese medicine; New progress血清总胆固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（triglyceride, TG），以及低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）升高，高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）降低是血脂异常的典型表现。
降血脂药物的研究现状及发展趋势精选文档
降血脂药物的研究现状及发展趋势精选文档 TTMS system office room 【TTMS16H-TTMS2A-TTMS8Q8-降血脂药物的研究现状及发展趋势摘要：高血压、冠心病等疾病与高血脂有着密切的关系，通常动脉粥样硬化也是由于高血脂引起的。
在降血脂方面的用药是医学临床药物试验中较为常见的一项，降血脂药物主要是指能够降低血浆甘油三酯及（或）血浆胆固醇的药物，本文将对近年我国降血脂药物的研究现状以及发展趋势做一个基础的介绍，以供参考。
关键词：降血脂药物；高血脂；应用；进展近年研究表明，我国高血脂症发病率在不断的升高且趋于低龄化，动脉硬化通常是由高血脂症引起的，同时也会引发其它各种类如高血压、冠心病、糖尿病、心肌梗死等高危疾病，对人类健康产生严重威胁。
而降血脂治疗的主要手段还是依靠药物治疗，故而降血脂药物的研发一直是医学研究中的重点，也是发展较快的一个领域。
下文将对其发展现状以及发展趋势做一个基础的介绍。
一降血脂药物的研究现状1 他汀类降血脂药物他汀类药物别称为羟戊二酰辅酶A还原抑制剂，在目前降血脂临床应用中，应用较为广泛，且效用较好。
他汀类降血脂药物作用于高脂血症患者的治疗原理主要是，在胆固醇合成早期阶段，对该阶段需要的酶类：限速酶HMG-CoA，的合成进行抑制，进而抑制患者胆固醇的合成，同时，促进细胞表面LDL 受体的反馈性表达，增加细胞内LDL受体数量，使LDL受体活性增强，在降低胆固醇合成的同时加速LDL、VLDL、IDL的清除，以此达到降低细胞内游离的胆固醇的目的。
他汀类药物常见的有：普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀等，其中后三种药物为现阶段研究的重点。
2 烟酸类降血脂药物烟酸类降血脂药物的研发时间长，研发程度也较为完善。
该类降血脂药物属于B族维生素，即代谢的辅助因子中的一种，其降血脂机理主要是通过影响甘油二酯酰基转移酶 2（DGAT-2），降低血浆内LDL-C与TG浓度，进而抑制VLDL 的合成，同时升高HDL-C，从而起到理想的降血脂作用。
新型降脂药——依折麦布的研究进展 (1)
２．１ 单独用药 Ｃｌａｒｅｎｂａｃｈ等‘１２１在１８位健康纯 素食志愿者身上进行的一项随机、双盲、安慰剂对照 的双周期交叉试验结果显示，受试者在服用安慰剂 周期内胆固醇平均膳食摄入量为（２９．４±
１６．８）ｍｇ／ｄ，胆固醇吸收率为（４８．２４－＿８．２）％。经２ 周的清除期后，在每天口服依折麦布１０ ｍｇ ２周期 间，平均胆固醇膳食摄入量为（３１．４±１４．４）ｍｇ／ｄ， 而胆固醇吸收率下降到（２０．２±６．２）％（Ｐ＜ ０．００１），降低了５８％，同时ＬＤＩ。一Ｃ水平下降了 １７．３％。Ｃａｐｐｓ［１胡回顾性分析了１８０例平均年龄为 ５７岁的医院门诊病人（５８％为男性），在原有治疗方 案上加用依折麦布至少４周，总胆固醇（ｔｏｔａｌ ｃｈｏ— ｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＴＣ）和ＬＤＬ—Ｃ分别降低了１９％和２６％。 Ｋｎｏｐｐ等［１妇将８２７位轻、中度高胆固醇血症 （３．３６ ｍｍｏｌ／Ｌ≤ＬＤＩ。一Ｃ≤６．４７ ｍｍｏｌ／Ｉ。，ＴＧ≤ ３．９５ ｍｍｏｌ／Ｉ。）病人随机分为安慰剂组（竹一２０５）和 治疗组（咒一６２２，服用依折麦布１０ ｍｇ／ｄ，连续１２ 周）。治疗组与安慰剂组病人在治疗终点时ＬＤＬ—Ｃ （～１８．２４％＂ＵＳ＋１．３６％）、ＴＣ（一１２．４０％ ＶＳ＋０．５７ ｏ／６），载脂蛋白Ｂ（一１５．３８％ＶＳ一１．０１％） 和高密度脂蛋白（ｈｉｇｈ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｈｏｌｅｓ— ｔｅｒｏｌ，ＨＤＬ—Ｃ）（＋１．０１％＇ＵＳ一１．２６％），均有统计 学显著差异（Ｐ＜ｏ．０１）。虽然治疗组有三酰甘油下 降的趋势，但其变化幅度无明显组间差异。为了验 证依折麦布对难治性、家族性及不能耐受他汀类药 物的高脂血症病人的疗效，Ｗｉｅｒｚｂｉｃｋｉ等［１ ４］对２００ 例家族性高脂血症病人进行了一项前瞻性研究。结 果显示，治疗后Ｉ。ＤＬ—Ｃ水平未达到３．０ ｍｍｏｌ／Ｌ （１１６“ｇ／ｍＩ。）目标值的病人，其中２２％不能耐受各 种他汀类药物，依折麦布单药治疗可以使ＬＤＬ—Ｃ下 降７％，载脂蛋白Ｂ下降１１％。在他汀类药物治疗 基础上联合依折麦布，可使ＬＤＬ—Ｃ达到３．０ ｍｍｏｌ／ Ｌ目标值病人的比例从５．５％增加到１８％。 ２．２ 依折麦布与他汀类药物联合应用的疗效 血 浆胆固醇的来源主要有两条途径，一是肝脏和外周 组织合成的胆固醇，二是由肠道吸收膳食和胆汁中 的胆固醇。他汀类药物和依折麦布联用可以同时抑 制两种胆固醇来源，从而进一步降低血浆胆固醇水 平。Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ教授观察了３ ０８３例原发性高胆固 醇血症病人，其中２４６例接受依折麦布１０ ｍｇ治疗， １ ０３１例接受辛伐他汀１０、２０、４０、８０ ｍｇ治疗，１ ００７ 例接受依折麦布１０ ｍｇ联合辛伐他汀１０、２０、４０、 ８０ ｍｇ治疗，还有２５７名病人服用安慰剂。结果显 示，经过１２周的治疗后，联合用药病人的Ｃ一反应蛋 白（ＣＲＰ）水平平均降低３ｌ％，辛伐他汀单药治疗组 降低１４％（Ｐ％０．００１）。联合用药组ＬＤＩ。一Ｃ水平平 均降低５２．５％，而辛伐他汀单药治疗组降低３８％ （Ｐ＜Ｏ．００１）［１…。该研究充分证实了在他汀类药物 治疗的基础上联合应用依折麦布，可获得比单用他
他汀类药物的作用与研究进展
他汀类药物通过抑制胆固醇合成过程中的关键酶，从而减少 胆固醇的合成。
他汀类药物对炎症的抑制作用
抗炎作用
他汀类药物可以抑制炎症反应，减轻炎症对身体的损害。
抑制炎症介质
他汀类药物可以抑制炎症介质的生产和释放，从而减轻炎症反应。
他汀类药物对血管内皮功能的影响
改善内皮功能
他汀类药物可以改善血管内皮功能，提高内皮细胞的抗动脉粥样硬化能力。
二级预防
他汀类药物在二级预防中的作用也已经得到证实。在一项涉及近2万例患者的 荟萃分析中，他汀类药物使既往心肌梗死患者的总死亡率降低了27%。
他汀类药物在其他疾病治疗中的应用前景
代谢综合征
他汀类药物可以改善血脂异常和胰岛素抵抗等代谢综合征的主要成分，有望用于 治疗代谢综合征。
脑卒中
他汀类药物可能通过稳定斑块、抗炎、抗氧化应激等机制降低脑卒中的风险。
2023
他汀类药物的作用与研究 进展
目录
• 他汀类药物概述 • 他汀类药物的作用机制 • 他汀类药物的研究进展 • 他汀类药物的未来展望 • 结论
01
他汀类药物概述
他汀类药物的定义与分类
他汀类药物是一类降血脂药物，主要通过抑制胆固醇合成酶 的活性来发挥作用。
他汀类药物分为天然化合物（如洛伐他汀、普伐他汀和辛伐 他汀）和完全人工合成的化合物（如阿托伐他汀和瑞舒伐他 汀）。
他汀类药物与其他药 物的相互作用
他汀类药物与某些药物（如环孢素、 华法林等）合用时，可能发生药物相 互作用，影响药效。因此，需要研究 如何避免或减少这些相互作用。
他汀类药物在预防心脑血管疾病中的作用
一级预防
他汀类药物在一级预防中的地位已经得到证实。在一项大型随机对照试验中 ，他汀类药物使没有冠心病但具有多重危险因素的人群的心血管事件发生率 降低了21%。
降血脂药市场研究报告
降血脂药市场研究报告一、简介降血脂药是一类用于降低血液中脂质（例如胆固醇和甘油三酯）含量的药物。
这些药物被广泛应用于治疗高脂血症、高胆固醇和高甘油三酯等疾病。
降血脂药市场是一种很有前景的市场，因为高脂血症等疾病在全球范围内普遍存在，并且与心血管疾病等疾病的发生密切相关。
二、市场规模根据数据统计，2024年全球降血脂药市场规模约为300亿美元，预计在2024年会达到500亿美元。
主要的增长驱动因素包括全球老龄化人口的增加，生活方式日益不健康，肥胖率上升等。
三、市场细分1.药物类型：降血脂药可以分为五类，分别是他汀类、质子泵抑制剂、胆酸螯合剂、纤维酸酯类和其他。
他汀类是最常见的降血脂药物，市场份额最大。
2.给药途径：降血脂药的给药途径包括口服药、注射剂和贴剂等。
口服药是最常见的给药方式，占据了市场份额的绝大部分。
3.地理区域：根据地理区域的不同，降血脂药市场可以细分为北美、欧洲、亚太地区和其他地区。
北美市场是最大的市场，其次是欧洲市场。
亚太地区市场潜力巨大，预计在未来几年内会成为降血脂药市场增长最快的地区。
四、竞争格局降血脂药市场竞争激烈，主要公司有辉瑞、默沙东、阿斯利康、辉瑞等。
这些公司通过不断的研发和创新，不断推出新的降血脂药物来提高自身在市场中的竞争力。
此外，公司还通过与医疗机构和保险公司等渠道的合作来推广和销售产品。
五、市场趋势和挑战市场趋势包括降血脂药个性化治疗、营销和销售渠道的多样化、降低成本和价格以及增加研发投入等。
然而，市场面临的挑战包括政府对药物价格和限制的监管、他汀类药物的专利保护问题以及临床试验的不断变化等。
此外，降血脂药的安全性也是一个重要的关注点。
六、未来发展前景预计未来几年，降血脂药市场将呈现稳步增长的趋势。
随着全球人口老龄化和生活方式不健康等问题的加剧，高脂血症等疾病的发病率会继续增加，从而推动降血脂药市场的需求增长。
然而，市场的发展也面临一些挑战，包括价格和政府监管等。
2024血脂异常药物治疗新进展
2024血脂异常药物治疗新进展血脂异常可以是血浆中总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C入甘油三酷(TG)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低，或上述异常指标的混合物。
换句话说，它们构成了与脂质谱相关的代谢紊乱。
血脂异常患病率在过去几年中有所增加，而且往往是心血管疾病的起点。
高脂血症极大地增加了心血管事件的风险，因此需要适当关注。
然而，由千特定药物和营养药物的应用，饮食方式的改变和锻炼，我们有能力纠正血脂异常，从而降低患者的心血管风险。
常规降脂疗法面临的困境和研发新降脂药物迫切性常规降脂疗法(LLT)及健康的生活方式是降低胆固醇水平的基础。
LLT包括他汀类药物，依折麦布和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶－kexin(P S K9)抑制剂。
他汀类药物可通过选择性抑制经甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶来降低细胞内胆固醇含量，从而限制胆固醇的生物合成。
对62项试验进行的荼萃分析显示，他汀类药物相关不良反应，如肌肉问题（肌痛、肌病或横纹肌溶解入肝肾功能障碍等或限制他汀类药物的应用[1]。
在进行最大耐受剂量的他汀治疗后，如果LDL-C仍未达标，则可与依折麦布联合使用。
依折麦布通过抑制肠道对胆固醇的吸收而起作用，其有效性取决于尼曼－匹克1(Niemann-Pick1-like)样蛋白的存在[2]。
他汀类药物联合依折麦布治疗可进一步降低LDL-C水平，改善心血管预后[3]。
然而，GOUD研究显示，仅21%（基线LDL-C> 2.6 mmol/L)和33.9%（基线LDL-C: 1.8~2.56 mmol/L)的常规LLTs患者在2年时LDL-C < 1.8 mmol/L.更重要的是，仅10%（基线LDL-C:2.6 mmol/L) 和11.9%（基线LDL-C1.8~2.56 mmol/L)的患者在2年时达到LDL-C 水平<1.4mmol/L [4]。
除传统LLT的副作用外，遗传因素和LDL受体产生减少[5-7]等也是阻碍应用LLT患者胆固醇水平达标的重要原因。
他汀联合贝特类降脂治疗的研究进展
他汀联合贝特类降脂治疗的研究进展摘要：冠心病的发生与发展与脂代谢紊乱有着很大的关系，在冠心病一、二级预防中，血脂异常调节十分重要。
一般而言，低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯等血脂异常是引发心血管风险的主要因素。
在临床中，单独使用他汀类药物的时候，很难全面控制血脂水平，所以，应联合其他降脂药物进行治疗，以此取得良好的疗效。
本文现对他汀联合贝特类药物的降脂治疗进展予以研究。
关键词：他汀类药物；贝特类药物；降脂治疗经临床研究表明，他汀类药物能够有效降低总胆固醇即低密度脂蛋白胆固醇水平，以此减少冠心病的发生，降低患者病死率。
由此说明，在冠心病防治中，他汀类药物是主要基石。
然而，他汀类药物对高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯的作用并不明显，导致临床疗效有限。
若随意增大用药剂量，就会导致不良反应发生率越来越高，所以，针对此种情况，应考了联合其他降脂药物进行治疗。
1.他汀联合贝特类降脂治疗的药理学作用机制对于他汀类药物而言，主要通过对内源性胆固醇合成限速酶还原酶的竞争性抑制，降低细胞内羟甲戊酸代谢，减少胆固醇合成，从而降低总胆固醇水平，同时刺激肝脏摄取低密度脂蛋白，减少低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白含量。
对于贝特类药物而言，主要通过对氧化物酶增殖激活受体-a的激活，对血脂代谢相关基因表达进行调节，以促进高密度脂蛋白胆固醇的合成[1]。
同时，在激活氧化物酶增殖激活受体-a后，可增加高密度脂蛋白胆固醇受体-三磷酸腺苷结合转运体-1等物质表达，促进了外周细胞中胆固醇的清除，并加快了肝细胞吸收，实现了胆固醇逆向转运。
除此之外，贝特类药物还具有抗炎、改善胰岛素抵抗、改善内皮细胞功能、降低促凝血因子血纤维蛋白含量等作用，理论上可以预防冠状动脉事件的发生。
在降脂治疗中，他汀类药物与贝特类药物的作用机制不同，二者联用，能够达到互补、协同的作用，从而进一步调节患者血脂水平。
2.他汀联合贝特类药物降脂治疗的优势有关研究报道表明，在2型糖尿病与代谢综合征患者中，当低密度脂蛋白胆固醇＜2.5mmol/L时，约44%的患者伴有总胆固醇升高，约40%的患者伴有高密度脂蛋白胆固醇降低，约22%的患者伴有二者同时异常[2]。
国内外降脂药物的研究进展
二、中药降脂活性成分的研究进展
近年来，随着中药研究的深入，越来越多的中药降脂活性成分被发现和深入 研究。这些成分的作用机制主要包括抑制胆固醇吸收、加速胆固醇代谢和排泄、 改善血管内皮功能、抗动脉粥样硬化等。
二、中药降脂活性成分的研究进展
1、抑制胆固醇吸收：如槐米中的芦丁，可以抑制肠道胆固醇的吸收，从而降 低血浆胆固醇水平。
一、国内药物重整研究进展
一、国内药物重整研究进展
近年来，国内药物重整研究取得了显著的成果。其中最具代表性的研究是利 用人工智能技术对现有药物进行重新设计和优化。这种研究方法能够快速找到具 有特定功能的候选药物，并通过实验验证其药效和安全性。此外，国内学者还在 合成和改造天然产物方面进行了深入的研究，取得了一系列重要的成果。这些研 究为开发出更有效的药物提供了新的思路和方法。
二、中药降脂活性成分的研究进展
2、加速胆固醇代谢和排泄：如泽泻中的泽泻醇A，可以抑制胆固醇合成关键 酶的活性，从而降低血浆胆固醇水平。
二、中药降脂活性成分的研究进展
3、改善血管内皮功能：如人参中的人参皂苷Rg1，可以促进一氧化氮的合成 和释放，从而舒张血管，改善血管内皮功能。
二、中药降脂活性成分的研究进展
一、中药降脂活性成分的种类
2、萜类：如熊果酸、齐墩果酸等，具有降低胆固醇、抗炎症、抗氧化等作用。 3、皂苷类：如人参皂苷、柴胡皂苷等，具有降低胆固醇、抗血小板聚集、抗 炎等作用。
一、中药降脂活性成分的种类
4、多糖类：如茯苓多糖、香菇多糖等，具有降低胆固醇、抗炎症、抗氧化等 作用。
二、中药降脂活性成分的研究进 展
内容摘要
总的来说，国内外在抗肿瘤药物制剂研究方面已经取得了显著的进展。随着 科技的进步和新药研发手段的不断完善，相信未来会有更多高效、安全、便捷的 抗肿瘤药物制剂问世容三
非他汀类调脂药物的研究进展
非他汀类调脂药物的研究进展杨舒婷1,郭文玲2摘要:近年来国内外对于非他汀类药物的研究取得了重大的成果㊂综述胆固醇吸收抑制剂㊁贝特类㊁前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂㊁胆固醇酯转运蛋白(CETP )抑制剂等非他汀类调脂药物的作用机制㊁安全性和有效性等的研究进展,以期为调脂治疗方案提供更多的选择㊂关键词:非他汀类调脂药;依折麦布;前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂;贝特类;胆固醇酯转运蛋白抑制剂;综述中图分类号:R 589.2 R 255 文献标识码:A d o i :10.12102/j .i s s n .1672-1349.2019.14.010 血脂异常是心脑血管疾病㊁动脉粥样硬化性心血管疾病发生发展的重要危险因素,而他汀类药物被认为是调脂治疗中最为核心的药物㊂但越来越多的临床实践提示单独使用他汀类药物有时并不能达到治疗目标,近年来国内外对于非他汀类药物的研究取得了重大的成果,这为调脂治疗方案的选择提供了更多的可能性㊂有关调脂治疗的临床研究多次论证了低密度脂蛋白胆固醇(LDL -C )和(或)总胆固醇(TC )在冠心病发展过程中所发挥的重要作用[1],这也为改善冠心病预后㊁降低冠心病死亡风险提供了重要的靶点㊂尽管研究证实以LDL -C 或TC 升高为主的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD )进展的主要危险因素,但低高密度脂蛋白胆固醇(HDL -C )和高三酰甘油(TG )同样也与疾病的进展有密切联系㊂2010年发表的一项研究显示,尽管LDL -C 已降至2.0mmol/L 及以下,但对于合并有高TG 和低HDL -C 的病人而言,其冠心病风险为TG 和HDL -C 正常组病人的10.3倍[2]㊂多项大型临床试验研究(如WOSCOPS ㊁CARE ㊁JUPI -TER 等)证实,他汀类药物可明显降低TC 和LDL -C 的水平,从而显著地降低心血管事件发生率㊁心血管病死亡率和全因死亡率[3]㊂在国内外最新调脂治疗指南[4-5]中均将他汀类药物作为调脂治疗的首选药物㊂2010年国际心血管病靶向治疗论坛(CTT )的他汀荟萃分析显示,规范使用他汀类药物治疗后,LDL -C 每降低1mmol/L ,主要心血管事件的发生率可降低约20%㊂然而,临床发现有时单用他汀类药物规范化治疗后,仍有>1/4高LDL -C 病人的血脂不能降至目标值,有60%~70%的心血管事件未能得到有效的控制㊂由于他汀类具有 剂量翻倍但降脂力度只增加作者单位 1.山西医科大学(太原030001);2.山西医科大学第一医院通讯作者 郭文玲,E -mail :guowenling26@ 引用信息 杨舒婷,郭文玲.非他汀类调脂药物的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2019,17(14):2120-2123.6% 的特点,且常有肝脏损害和横纹肌溶解等不良反应,同时对于国际推荐的高强度他汀类药物治疗,获益性和安全性尚不明确[6],使其在调脂治疗方面的作用效果受到了一定的限制㊂为了弥补他汀类药物在临床使用上的缺陷并增加降脂目标达标率,降低ASCVD 的发生率和心血管疾病的死亡风险,非他汀类药物得到了迅速的发展,其中尤以胆固醇吸收抑制剂㊁贝特类㊁前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂㊁胆固醇酯转运蛋白(CETP )抑制剂等的研究最为突出㊂2016年的美国心脏学会(ACC )非他汀类药物共识中,依折麦布㊁PCSK9抑制剂等非他汀类药物的治疗效果得到了肯定㊂本研究从作用机制㊁安全性和有效性等方面对非他汀类调脂药物的研究进展进行综述㊂1 依折麦布依折麦布为目前唯一一种被批准用于临床实践的胆固醇吸收抑制剂㊂人体内胆固醇主要来源于肝脏和外周组织的合成以及肠道的吸收,其中,肠道对胆固醇的吸收作用对血胆固醇水平的影响最为显著,尤其是LDL -C 水平㊂在人体小肠黏膜刷状缘上,存在一种特殊的转运蛋白Niemann -PickC1-Like1蛋白(NPC1L1),其在胆固醇的吸收过程中起着非常重要的作用,可以有选择性地抑制肠道对胆固醇的吸收㊂口服依折麦布后,药物会迅速形成依折麦布-葡萄糖苷酸,抑制NPC1L1转运蛋白的活性,从而直接抑制肠黏膜吸收胆固醇,间接促进肝脏LDL -C 代谢,达到降低血LDL -C 及TC 水平的目的㊂研究证明,依折麦布可使小肠吸收的胆固醇量降低50%以上[7],使LDL -C 降低17%~23%,TC 水平降低>15%,而不良反应的发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义[8]㊂大量临床研究表明,依折麦布可单独或联合其他调脂药物用于主要以高胆固醇为主的血脂异常病人㊂Bays 等[9]研究发现,对于高胆固醇病人,联合辛伐他汀和依折麦布与单用他汀类相比,可更有效地降低LDL -C ,并随着两种药物剂量的增加,降脂力度也会相应地增加;同时,还可以降低非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)㊁TG水平,升高HDL-C水平㊂一项纳入20项临床随机研究的荟萃分析显示,他汀联合依折麦布与单用依折麦布相比,不良事件的发生率相似,因此对具有心脑血管疾病的病人更加推荐使用联合调脂治疗方案[10]㊂在最近一项针对日本人群的研究中,研究者采用血管内超声(IVUS)的方法,对未行冠状动脉介入治疗病人的血脂基线水平和6~9个月后冠状动脉粥样硬化体积百分比(PAV)进行评价,依折麦布联合他汀组的PAV值(58%)远低于单用他汀治疗组的78%[11]㊂另一项长达7年的IMPROVE-IT 的大型研究结果显示,辛伐他汀联合依折麦布组同辛伐他汀组相比,在心肌梗死发生率(13.1%与14.8%)㊁缺血性卒中发生率(3.4%与4.1%)方面有显著差异,证实联合治疗可带来相应的临床获益[12]㊂说明依折麦布联合他汀类治疗具有更强地降低LDL-C水平㊁延缓动脉粥样硬化斑块进展㊁降低心血管事件风险的特点,且并不会增加不良事件发生率,使其成为联合调脂治疗的首选药物㊂2PCSK9抑制剂PCSK9基因存在于人体肝脏㊁肠道㊁肾脏等脏器的基因组中,可编码PCSK9前蛋白原,随后在细胞内质网中催化裂解形成PCSK9蛋白,与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)相结合,促进LDL-R降解,使LDL-R介导的血浆LDL-C水平升高,而PCSK9抑制剂可竞争性地抑制PCSK9与LDL-R相结合,从而降低血浆LDL-C水平㊂研究证实,他汀类㊁贝特类以及依折麦布等调脂药均可上调PCSK9基因的表达,从而影响其调脂力度[13],因此,PCSK9抑制剂作为新型调脂药物,其有效性和安全性受到了众多研究者的重视㊂目前针对evorocumab和alirocumab的有效性及安全性已有大量临床研究㊂一项双盲㊁随机对照临床试验LAPLACE-2研究的目的是探讨对已接受中高强度他汀治疗的病人,联合evorocumab治疗的有效性和耐受性,研究结果表明在中等和高等强度他汀治疗的基础上,evorocumab可以分别使LDL-C降低66%~75%和63%~75%,其中在中强度他汀治疗组,接受evorocumab治疗后,每2周可使LDL-C由115~124mg/dL(1mg/dL=0.026 mmol/L)降至39~49mg/dL,每月可使LDL-C由123~ 126mg/dL降至43~48mg/dL,且在高强度治疗组此种情况同样存在[14]㊂而另一项GAUSS-3研究是针对不能耐受他汀类病人的临床试验,研究终点是在第22周和第24周时比较血LDL-C水平相比于基线值的变化,结果显示,对于接受阿托伐他汀治疗后出现肌肉症状或肌酸激酶异常的病人,在第22周时,evorocumab 组LDL-C较基线值下降2.70mmol/L,依折麦布组下降0.81mmol/L;第24周时,evorocumab组下降2.77 mmol/L,依折麦布组下降0.80mmol/L,差异均具有统计学意义;同时,evorocumab组肌肉症状的发生率为20.7%,依折麦布组为28.8%,但差异无统计学意义[15]㊂证明对于他汀不耐受的病人,evorocumab与依折麦布相比,可以更强地降低LDL-C水平,且并不会增加肌肉症状的发生率㊂FOURIER研究[16]将纳入病例随机分为两组,一组给予evorocumab皮下注射(每2周140mg或每月420mg),另一组给予安慰剂,随访时间平均为2.2年,旨在评价evorocumab在他汀治疗基础上对心血管事件的影响㊂结果显示在他汀治疗的基础上,evorocumab可降低主要终点事件和次要终点事件的发生率㊂且并不会增加新发糖尿病或认知功能障碍的发生率,该研究同时证明更低的LDL-C水平对降低ASCVD病人心血管事件的发生率有更大的贡献㊂ODYSSEY LONG TERM试验将符合纳入条件的心血管病高危病人分为alirocumab组(每2周150 mg)和安慰剂组,随访平均52周后发现,alirocumab 可显著降低LDL-C水平并减少主要不良心血管事件的发生[17]㊂Inclisiran是人工合成的一种针对PCSK9信使RNA的小干扰RNA,同样可以降低LDL-C水平㊂一项随机㊁双盲㊁多中心的Ⅱ期临床试验ORION-1[18]的研究结果于2017年公布,该研究共纳入病例502例,旨在评价Inclisiran的作用效果,研究终点事件为180 d后试验组与对照组LDL-C水平与基线值相比的变化㊂结果提示在第180天,Inclisiran组较安慰剂组LDL-C水平明显下降;其中,于第1天和第90天分别给予Inclisiran300mg的两次给药方案对降低LDL-C 水平影响最大,在第180天,48%的病人LDL-C水平可降至1.3mmol/L以下;在第240天,所有给予Incli-siran治疗的病人的LDL-C和PCSK9均维持在基线值以下㊂且接受Inclisiran治疗组严重不良事件发生率为11%,安慰剂组为8%,差异无统计学意义㊂这证明Inclisiran可有效降低LDL-C和PCSK9水平,同时相对较少的给药频次可在较长时间内维持低水平的LDL-C值㊂目前接受PCSK9抑制剂治疗的研究对象大多为欧洲人群,因此,该类调脂药物对于非欧洲人的有效性与安全性仍有待进一步的研究㊂3贝特类贝特类是一种过氧化物酶增殖体激活受体α(per-oxisome proliferator-activated receptor-α,PPAR-α)的激动剂,其作用机制为刺激相关载脂蛋白基因的表达,增强脂蛋白酯酶的活性,从而降低TG水平,升高HDL-C水平,延缓动脉粥样硬化斑块的发展㊂研究证实,贝特类药物能使血浆TG水平降低至少30%, LDL-C水平降低至少15%,HDL-C水平增加5%~ 15%[19]㊂因此,贝特类降脂药主要用于高TG血症㊁以TG升高为主的血脂异常者或低HDL-C者㊂1项致力于研究非诺贝特对合并无症状性心肌梗死的2型糖尿病病人作用效果的临床试验表明,非诺贝特可使非致命性心肌梗死事件发生率降低24%,心肌梗死主要终点事件下降11%;但只有在TG或LDL-C达标(TG< 4.5mmol/L,LDL-C<3.0mmol/L)的前提下,非诺贝特才可显著降低心血管事件的发生率[20]㊂尽管非诺贝特可以降低TG㊁LDL-C水平,增加临床获益,但其作用力度远不及他汀类㊂对于他汀联合贝特类对血脂的影响,在1项纳入13项随机对照试验㊁包含7712例病人的荟萃分析中得到验证,非诺贝特联合他汀组相比于他汀组,可更大幅度地降低LDL-C㊁TG水平,升高HDL-C水平,且两组对于肌酸激酶㊁肝脏损伤以及肌肉不良事件的差异无统计学意义[21]㊂因此,非诺贝特联合他汀治疗可加强降脂力度,但并不会增加不良事件的前提下,联合治疗的临床获益受到了重视㊂AC-CORD血脂研究是1项共纳入5118例具有心血管高危因素的2型糖尿病病人的研究,该研究在辛伐他汀基础上联合非诺贝特或安慰剂治疗,研究的终点事件是首次非致死性心肌梗死㊁非致死性休克和心血管病死亡,结果显示联合非诺贝特组的终点事件和死亡率分别为2.2%和1.5%,安慰剂组分别为2.4%和1.6%,但差异无统计学意义[22]㊂因此,尽管联合使用他汀和非诺贝特可以加大降低LDL-C的力度,但其临床获益并不会有明显的增加㊂在对贝特类联合他汀治疗的试验研究中,大量试验证据均来自非诺贝特,因而欧洲药品管理局对于联合治疗方案首推非诺贝特[23]㊂但对于在他汀有效治疗的基础上,non-HDL-C仍不能达到目标值的病人,指南中推荐,可加用贝特类药物[4];对于TGȡ5.7mmol/L的病人,应首选贝特类等药物降低TG以及极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)值㊂4CETP抑制剂CETP是一种由肝脏分泌的糖蛋白,可以介导胆固醇由HDL-C向LDL-C和VLDL-C转运,从而降低HDL-C,升高LDL-C和VLDL-C,促进动脉粥样硬化斑块的形成㊂CETP抑制剂则可以降低LDL-C,升高HDL-C,延缓ASCVD的进展㊂目前研究的热点药物主要包括torcetrapib㊁dalcetrapib㊁evacetrapib㊁anac-etrapib等[24]㊂ILLUMINATE研究是一项针对torcetrapib的随机㊁双盲试验,结果显示阿托伐他汀联合torcetrapib组与阿托伐他汀组相比,尽管联合治疗会升高HDL-C㊁降低LDL-C,但同时心血管事件风险和死亡率也会增加[25]㊂同样,dal-OUTCOMES研究证实,dalcetrapib 组可使HDL-C在基线的基础上升高31%~40%,但对LDL-C的影响很小,同时也不能降低最近发生过急性冠脉综合征病人再发心血管危险事件的可能性[26]㊂在2017年结束的1项ACCELERATE研究中,将纳入病人分为evacetrapib组和安慰剂组,在连续观察26个月后,evacetrapib组病人终点事件的发生率为12.8%,安慰剂组为12.9%,两者差异无统计学意义[27]㊂上述3种CETP抑制剂尽管可改善血脂状况,但对于心血管事件的发生率并无显著的降低作用,因此,其临床应用受到了一定的质疑㊂HPS3/TIMI55-REVEAL研究[28]结果的发表在医学界引起了很大的反响,该研究历时4年,共纳入30449例病例,将符合条件的病人分为anacetrapib组(给予anacetrapib 100mg/d)和安慰剂组,终点事件包括主要冠状动脉事件㊁心血管病死亡㊁心肌梗死和冠脉血运重建㊂相较于安慰剂组,anacetrapib组终点事件发生率为10.8% (安慰剂组为11.8%),差异具有统计学意义;同时anacetrapib可以使HDL-C水平平均升高1.12mmol/L, LDL-C水平平均降低0.44mmol/L,在死亡㊁引起肿瘤或其他严重不良事件方面与安慰剂组比较差异无统计学意义㊂证实在长期阿托伐他汀规范治疗的基础上,加用anacetrapib可进一步降低LDL-C㊁升高HDL-C,增加临床获益㊂所以,CETP抑制剂anacetrapib或可成为他汀类重要的辅助调脂药物,协同他汀更好地发挥降脂作用,这仍有待更多的试验数据支持㊂5小结他汀类药物作为调脂治疗的一线用药,其有效性和安全性已经得到了国内外各大指南的公认,但其存在的不足之处同样不容忽视㊂随着新型调脂靶点的发现,非他汀类药物,如依折麦布㊁贝特类㊁CETP抑制剂以及PCSK-9抑制剂等逐渐进入人们的视野,成为各大机构的研究热点㊂这些非他汀类药物在单独使用或联合他汀的治疗过程中,均表现出了自身独有的特点㊂依折麦布联合他汀对于降低LDL-C可产生良好的协同作用,还可降低心血管事件风险,且并不会使不良反应增多或加剧;贝特类与他汀联合使用时由于两者均通过肝脏代谢,因而会对肝脏有潜在的风险,应当高度注意其安全性;CETP作为调脂的新靶点,目前并未被纳入各大调脂指南中,但刚结束的HPS3/TIMI55-RE-VEAL研究为该类药物的有效性和安全性提供了证据支持;尽管国外对PCSK-9抑制剂有大量的研究,但目前国内仍未见此类药物的大型研究,在国内指南[4]中推荐对于家族性高胆固醇病人,在改善生活方式以及调脂药物最大耐受剂量使用的前提下,如LDL-C仍> 2.6mmol/L,可联合PCSK-9抑制剂共同调脂㊂随着越来越多调脂新靶点以及新型调脂药物的出现,在不增加不良事件发生的基础上,增大血脂的下降幅度㊁增加心血管获益成为了目前研究的主要方向㊂参考文献:[1]NISSEN S E,NICHOLLS S J,SIPAHI I,et al.Effect of very highintensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis:the ASTE ROID trial[J].JAMA,2006,295(13):1556-1565. 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调血脂药物研究进展
2.临床应用： （1）动脉粥样硬化。适用于杂合子 家族性和非家族性Ⅱa型高脂蛋白血 症，Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症亦可应 用，也可用于2型糖尿病和肾病综合 征引起的高胆固醇血症。
游离脂肪酸的来源减少，从而减少肝 脏甘油三酯及VLDL的合成与释放；
另一方面烟酸类药物能直接抑制肝 脏中VLDL和胆固醇的生物合成。
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第三部分 常用调血脂药物
一、洛伐他汀 Lovastatin 本品为无活性前药，进入体内后内
酯环水解生成开链的β-羟基酸衍生 物而发挥作用，可有效抑制HMG-CoA 还原酶的活性。
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第一部分 概述
血浆中各种脂质和脂蛋白需有基本 恒定的浓度以维持相互间的平衡。
当血中过量脂质存在时，会造成高 血脂症，主要是VLDL和LDL增多，而血 浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。
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一、洛伐他汀 Lovastatin
（2）非调脂作用。 a.改善血管内皮功能，提高血管内皮对 扩血管物质的反应性； b.抑制血管平滑肌细胞 （VSMCs）的增 殖和迁移，促进该细胞凋亡； c.减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形 成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小；
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第二部分 调血脂药物类型
2.胆汁酸螯合剂类降胆固醇药物
适用于高胆固醇血症（Ⅱ型高脂蛋 白血症），对高甘油三酯血症（Ⅰ、 Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂蛋白血症）有效； 对胆固醇及甘油三酯都高的混合型高 血脂症（Ⅱb、Ⅲ型高脂蛋白血症） 需与其他类型的血脂调节药物联合应 用才能起效。
新型降脂药物的研究进展
新型降脂药物的研究进展俞婷婷1李静2（1.中国人民解放军联勤保障部队第903医院药剂科，杭州 310004；2.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032）摘 要目前对于他汀类药物不耐受、无反应或治疗不达标患者以及家族性高脂血症患者的调脂治疗较为棘手，亟须研发更安全、有效、经济、方便使用的新型降脂药物。
根据目前研究，未来的新型降脂药物主要是基于反义疗法，使用特定的寡核苷酸序列阻断所选蛋白的翻译或RNA沉默技术。
相关药物目前正处于临床研究的不同阶段，包括抑制胆固醇合成的三磷酸腺苷柠檬酸裂解抑制剂Nexletol、复方降胆固醇药物Nexlizet和胆固醇酯转移蛋白抑制剂Anacetrapib；影响极低密度脂蛋白生成的反义寡核苷酸抑制剂Kynamro和微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂JUXTAPID 以及影响其代谢的血管生成素样蛋白3单抗Evinacmab、载脂蛋白C-Ⅲ合成抑制剂反义寡核苷酸药物Waylivra和AKCEA-APOCIII-LRx及小干扰RNA ARO-APOC3；还有影响脂蛋白（a）生成的AKCEA-Apo（a）-LRX。
其中一些已在国外上市应用。
这些新型降脂药物将有望提高血脂水平的达标率。
本文讨论了新型降脂药物的研究进展。
关键词脂质异常；低密度脂蛋白胆固醇；血脂调节药中图分类号：R743.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）24-0003-05Research progress of new lipid lowering drugsYU Tingting1, LI Jing2(1. Department of Pharmacy, the 903rd Hospital of Joint Logistics Support Force, PLA, Hangzhou 310004, China; 2. Department ofPharmacy of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 200032, China)ABSTRACT At present, it is difficult to treat patients with statin intolerance, no response or not achieving treatment goal, as well as with familial hyperlipidemia, and it is urgent to develop new lipid-lowering drugs that are more safe, effective, economical and convenient to use. According to the current research, the new lipid-lowering drugs in the future are mainly based on antisense therapy, which use specific oligonucleotide sequences to block the translation of selected proteins or RNA silencing technology. Currently, the related drugs are in different stages of clinical research, including the drugs which inhibit cholesterol synthesis such as Nexletol, a citrate cleavage inhibitor of adenosine triphosphate, Nexlizet, a compound cholesterol lowering drug and Anacetrapib, a cholesterol ester transfer protein inhibitor; the drugs which affect the production of very low density lipoprotein(VLDL) such as Kynamro, an antisense oligonucleotide inhibitor, and Juxtapid, a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor; the drugs which affect the metabolism such as Evinacmab, an angiopoietin like protein 3 monoclonal antibody, and Waylvra, and AKCEA-APOCIII-LRx, the apolipoprotein C-Ⅲ synthesis inhibitors and small interfering RNA ARO-APOC3;the drugs which affect the production of lipoprotein (a) such as AKCEA-Apo (a)-LRX. Some of them have been put on the market abroad. These new lipid-lowering drugs are expected to improve the rate of reaching target lipid goal. This paper discusses the research progress of new lipid-lowering drugs.KEY WORDS lipid abnormality; low density lipoprotein cholesterol; lipid regulating drug根据2019年《中国心血管健康与疾病报告》推算我国心血管疾病现患病例3.3亿人，中国心脑血管死亡占城乡居民总死亡原因第1位[1]。
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Pharmacy Information 药物资讯, 2018, 7(4), 74-78Published Online July 2018 in Hans. /journal/pihttps:///10.12677/pi.2018.74014Research Progress of Application of NovelLipid-Regulating DrugsBo Shang, Changqi Sui, Tong Mu, Hui Yang*Pharmacy College, Inner Mongolia Medical University, Hohhot Inner MongoliaReceived: Jun. 25th, 2018; accepted: Jul. 3rd, 2018; published: Jul. 10th, 2018AbstractDyslipidemia is recognized by the world medical community as the “culprit” that causes atheros-clerosis and various cardiovascular and cerebrovascular diseases. Current clinical drugs for the treatment of dyslipidemia include statins, fibrates, nicotinic acid, and bile acid sequestrants. In recent years, with the discovery of some new targets for cholesterol metabolism, many drugs with new mechanisms have also been developed for clinical trials or marketing. This article will intro-duce the recent advances in the application of novel lipid regulating drugs.KeywordsLipid-Regulating Drugs, Proprotein Convertase Subtilisinkexin Type 9 (PSCK-9) Inhibitor,Cholesterol Absorption Inhibitor, Omega-3 Fatty Acids, Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP) Inhibitor新型调血脂药物的应用研究进展商博，隋常琪，牧童，杨慧*内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特收稿日期：2018年6月25日；录用日期：2018年7月3日；发布日期：2018年7月10日摘要血脂异常被世界医学界公认是导致动脉粥样硬化和心脑血管各种疾病的“元凶”。
目前临床上的用于治疗血脂异常的药物主要包括他汀类、贝特类、烟酸类及胆汁酸螯合剂等。
近年来，随着胆固醇代谢的一*通讯作者。
商博等些新靶点的发现，也催生出很多有新作用机制的药物走向临床试验或上市，本文将介绍近年来新型调血脂药物的应用研究进展。
关键词调血脂药，前蛋白转化酶枯草溶菌素-9 (PSCK-9)抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，ω-3脂肪酸，微粒体甘油三脂转运蛋白(MTP)抑制剂Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./licenses/by/4.0/1. 引言随着人民的生活水平不断提高，居民整体健康水平的现况却不容乐观，心血管疾病已经成为威胁人们生命健康的“头号杀手”。
《中国心血管病报告(2017)》指出，我国心血管病的患病率和死亡率仍然处于持续上升阶段，根据往年数据推算，目前国内心血管病患病人数高达2.9亿[1]。
心血管病死亡率近年来始终居高不下，高于肿瘤及其他疾病[2][3]，占居民死亡构成45%以上。
而脂质异常是导致心血管疾病的重要原因之一。
他汀类作为调血脂药的一线药物在临床上广泛应用，该类药物疗效确切，效果显著，但副作用也同样给医生和患者带来了一定的困扰。
贝特类，烟酸类和胆酸螯合剂在临床上应用于无法耐受他汀类药物的其他患者。
近年来，新型调血脂药前蛋白转化酶枯草溶菌素-9 (PSCK-9)抑制剂，胆固醇吸收抑制剂及微粒体甘油三脂转运蛋白(MTP)抑制剂在治疗血脂异常的应用开始引起人们的关注，本文将综述近年来新型调血脂药物应用研究进展。
2. 降低胆固醇为主的药物2.1. 依折麦布依折麦布于2002年在美国获批上市。
到目前为止，该药是唯一一个上市的胆固醇吸收抑制剂。
NPC1L1是一种负责转运肠道中的胆固醇进入细胞的跨膜蛋白，该药作用于小肠粘膜上的NPC1L1转运蛋白，选择性抑制食物和胆汁中的胆固醇跨小肠转运。
减少总胆固醇储存，增加肝脏低密度脂蛋白受体的合成，并且降低低密度脂蛋白水平。
非饮食性高胆固醇血症患者不建议使用该种药物。
依折麦布通常用于治疗降低LDL-C水平尚未达到治疗目标或不耐受他汀类药物的患者。
在心脏和肾脏保护(SHARP)试验中研究了依折麦布与辛伐他汀联合应用的疗效，该试验比较了依折麦布10 mg加辛伐他汀20 mg/天与安慰剂组治疗中重度慢性肾病患者的疗效[4]。
接受依折麦布加辛伐他汀组的患者发生非致命性心肌梗死或冠状动脉死亡，非出血性中风或任何动脉血运重建术的主要复合终点的发生率显著降低。
辛伐他汀与更有效的降脂方案即辛伐他汀加依折麦布合用提供了依折麦布的有效性和安全性作为他汀类药物治疗的辅助药物的证据。
依折麦布联合他汀类药物对于不耐受中高量他汀类的患者是一种不错的选择。
目前依折麦布临床上主要用于治疗高胆固醇血症，纯合子家族性高胆固醇血症和纯合子谷甾醇血症，副作用较小，肝肾功能损害患者都可以服用。
仅有小部分患者可能会出现胃肠道的不良反应，如腹痛腹泻等症状。
商博等2.2. 前蛋白转化酶枯草溶菌素-9 (PSCK-9)抑制剂新型的蛋白酶前蛋白转化酶枯草溶菌素-9 (PSCK-9)抑制剂(最初称为神经凋亡调节转化酶-1)首先由Seidah等人提出[5]。
该类药物结合PCSK9并抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合，从而阻止PCSK9介导的低密度脂蛋白受体降解。
Stein等人报道了静脉内或皮下注射alirocumab的三期I期试验的结果[6]。
一项研究是在血清LDL-C 浓度> 100 mg/dl的健康志愿者中进行的，而另外两项研究是在用阿托伐他汀治疗杂合子家族性高胆固醇血症(FH)或非FH患者中进行的。
PCSK9抑制剂耐受良好，并与LDL-C，总胆固醇，非HDL-C，apoB 和脂蛋白(a) (Lp(a))水平的降低均有关。
在没有服用其他降脂药的高胆固醇血症患者中应用依伏库单抗的研究显示，所有剂量组中LDL-C显着降低约40%~50% [7]。
另一项II期临床试验涉及使用或不使用依折麦布的他汀治疗的高胆固醇血症患者，每2周接受依伏库单抗组的LDL-C降低42%~66%，每4周一次接受依伏库单抗组降低42%~50% [8]。
在该项研究中，该药物的耐受性一般都很好。
随着越来越多令人欣喜的临床试验结果的出现，阿利库单抗和依伏库单抗于2015年在美国获批上市。
PCSK-9抑制剂作为新型调血脂药物，其降低胆固醇和心血管病事件作用得到了众多临床试验证实。
但是，PCSK9还有一些对神经系统和内分泌系统的影响值得引起科研人员的重视。
其参与肝脏再生[5]、神经细胞凋亡[9]的调节，并有可能导致胰岛细胞功能异常和糖耐量受损[10]，因此，PCSK9抑制剂是否会对内分泌系统、循环系统和中枢神经系统产生不良影响仍有待观察。
而且目前PCSK-9抑制剂仅能通过皮下注射用药，存在注射部位红斑、瘙痒、肿胀、疼痛等不良反应，加之昂贵的价格可能导致患者依从性下降。
2.3. 微粒体甘油三脂转运蛋白(MTP)抑制剂MTP抑制剂通过减少肝脏VLDL和小肠乳糜微粒的合成和分泌，从而使血液VLDL、TG和LDL-C 水平的水平降低[11]。
在临床前的研究中发现影响MTP活性的药物使甘油三酯和胆固醇水平的显着降低。
对MTP抑制剂(如英普他派)的早期研究揭示了它们降低LDL-C水平的能力。
然而，由于担心该类药物与胃肠副作用和肝脏脂肪堆积有关，大多数药物的进一步开发已经停止。
Lomitapide成为唯一一个超过II 期临床试验开发的MTP抑制剂[12]。
该药在纯合子家族性高胆固醇血症(hoFH)动物模型中显着降低LDL-C水平[13]。
在临床情况下，该药物单独或联合依折麦布时被证明可有效减少hoFH39患者[14]和中度高胆固醇血症患者的血浆脂质(单独降低LDL-C和apoB分别为30%和24%，合用依折麦布降低LDL-C 为46%) [15]。
然而，在这些研究中发现了胃肠副作用，轻微转氨酶水平的升高和肝脂肪的增加。
尽管有这些副作用，洛美他派于2012年12月被批准用于治疗hoFH。
如上所述，在临床试验中给予MTP抑制剂会导致肝转氨酶水平不可接受地升高和肝脂肪分解增加。
由于这些原因，除了已被批准用来治疗hoFH洛美他派外，基本上停止了MTP抑制剂的临床开发。
3. 降TG为主的药物ω-3脂肪酸尽管ω-3脂肪酸(二十碳五烯酸-二十二碳六烯酸[EPA-DHA])不能降低LDL的水平，但膳食补充鱼油或使用ω-3酸乙酯在高危心血管疾病的人群甚至甘油三酯升高的人群中的使用已经比较普遍。
尽管ω-3脂肪酸对于调控胆固醇的作用机制尚不明确，但目前清楚的是可以降低VLDL-C和甘油三脂的合成，也可以增加甘油三脂的清除率[16]。
当和他汀类药物联用时，ω-3酸乙酯分别平均降低总胆固醇和甘油三酯水平5%和30%。
分别增加LDL和HDL的水平1%和3% [17]。
令人感兴趣的是，有证据表明，最近批商博等准在美国使用的纯化EPA (二十碳五烯乙基)不会增加LDL-C，并且实际上降低了这些水平[18]。
总体而言，临床试验表明，ω-3酸乙酯是安全的，并可能降低某些人群心血管事件的风险。
额外的临床试验有必要评估纯的EPA和EPA-DHA对心血管预后可能存在的差异。
4. 升高HDL-C为主的药物胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂流行病学研究证明，低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)是调整心血管事件的独立因子。