药物化学10第四章(3)调血脂药物
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
治疗，也可以用作冠状动脉硬化的预防
14
其他他汀类药物
目前临床上使用的HMG-CoA还原酶抑制剂主要 有5个，包括天然的洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他 汀和人工合成的氟伐他汀、阿托伐他汀。
15
其他他汀类药物
Lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀 康帕定的活性代谢物普伐他丁
16
发展方向
阿昔莫司，无烟酸样副作 用，长期服用耐受性好
N COOH
H3C N O
阿昔莫司
33
HO O
O H
O
O H
体内水解
洛伐他汀
HO O
1
3 COOH 5 OH
H
O H
9' 1' 2' 6' 10'
5'
活性形式
HO H3C
COOH
O
HMG-CoA还原酶
S CoA HMG-CoA
HO H3C
COOH OH
H S CoA
天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性良好 化学结构复杂----异构体多, 合成不易。 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高，同等剂量
下，肌毒性顺序： 洛伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀
17
暂停销售西立伐他汀钠
“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药，在美国出现 致人死亡事件。
–能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同 时，还能升高HDL。
24
结构特点
羧基
–药物降脂活性作用的必要条件
戊酸的衍生物
脂
肪
酸
苯 基
吉非贝齐 Gemfibrozil 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基来自百度文库氧基）戊酸
25
合成
丙二酸二乙酯合成法
26
苯氧基烷酸类降血脂药物的构效关系
芳氧基烷酸是活性必须的
前药，以氯贝丁酸发挥作用
不良反应较多 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病 死率 目前临床上已比较少用
21
CH3
O CH3
Cl
O C COO
OCCO
CH3
CH3
双氯贝特
体内
CH3
Cl
O C COO
OH
CH3
22
CH3 O
O
Cl
O C C NH C NH CH2 N O
CH3
普拉贝脲
拜尔公司解释–美国患者在服用“拜斯亭”同时，还使 用了降低甘油三脂的药物“吉非罗齐”。
–同时使用可能导致横纹肌溶解–而这一危险的用药 方式在的使用说明中被明确禁止
–拜尔公司2001年8月在全球范围内停止销售西立伐 他丁的所有制剂
18
二. 影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物
按结构可分为： 苯氧基烷酸类：吉非罗齐 烟酸类：烟酸 其他类
19
1. 苯氧基烷酸类
胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料
利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低 胆固醇的目的
最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固 醇合成作用
20
发现-筛选结果
对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选 1962年发现了作用最为显著的氯贝丁酯
（Clofibrate）
中间状态
HMG-CoA还原酶
HO H3C
COOH OH
3,5-二羟基-3-甲基戊酸
34
在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡 –如果比例失调则表示脂代谢失常
2
脂代谢失常
高血脂主要是极低密度脂蛋白（VLDL）和低密 度脂蛋白（LDL）增多，而血浆中的HDL有利于 预防动脉粥样硬化
高脂血症：血浆胆固醇> 230mg/100ml及甘油三酯 > 140 mg/100ml
10
理化性质
内酯环能迅速水解 –产物为羟基酸，是较稳定化合物 –水解反应伴随的副反应则较少
11
体内活化
Lovastatin是前药，在体 内水解为羟基酸衍生物， 成为羟甲戊二酰辅酶A （HMG-CoA）还原酶的有效 抑制剂
12
洛伐他汀 的体内代 谢
13
可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 –选择性高 –能显著降低总胆固醇含量及LDL和VLDL水平 –并能提高血浆中HDL水平 -临床上用于原发性高胆固醇血症和冠心病的
Merck公司后来又从红曲霉菌，土曲霉菌培养液发 现了Lovastatin，1987年在美国上市，是第一个 上市的他汀类药物。
Compactin
Lovastatin
7
洛伐他丁 Lovastatin
8
结构特点
S
9
理化性质
Lovastatin结晶固体在贮存过程中，其六 元内酯环上羟基发生氧化反应，生成二酮 吡喃衍生物
29
作用特点
Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降 LDL的作用较弱
Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及 HDL2/HDL1的比值
最近确认Nicotinic acid为少有的脂蛋白Lp降低 药
30
烟酸的一般不良反应
感觉温热、皮肤发红(特别在脸面和颈部)，头痛； 大量摄入烟酸可导致腹泻、头晕、乏力、皮肤干燥、
coenzyme A, HMG-CoA)还原酶----合成全过 程中的限速酶 –能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 为体内胆固醇合成的关键
5
发现
日本－1976年桔青霉菌的培养提取物中发现康帕 定（Compactin）即美伐他汀。
–抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇
6
发现
对氯贝丁酯的结构改造主要集中在两个方面，主 要是芳核的取代基和附带取代基的空间因素。一 般芳核的对位往往有氯原子取代，是为了防止和 减慢羟基化，延长作用时间，但是用烷基，氧 基，三氟甲基取代，也不会影响药物的降脂活性。
23
发现-Gemfibrozil
评价数以百计的苯氧基烷酸类衍生物 应用于临床的约30个 吉非罗齐Gemfibrozil为代表 –非卤代的苯氧戊酸衍生物
瘙痒、眼干燥、恶心、呕吐、胃痛等； 偶尔大量应用烟酸可致高血糖、高尿酸、心律失常、
肝毒性反应 以上不良反应主要由羧基的存在引起的。
31
烟酸的前药－－酯
32
烟酸的前药－醇
烟醇－－Nicotinic acid的还原产物
在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用
–不适反应较少
第四章 循环系统药物
第七节 调血脂药
1
血脂(Blood Blood-Lipid)
血浆或血清中所含的脂质（胆固醇、胆固醇酯、 甘油三酯、磷酸酯），以及与载脂蛋白所形成的 各种脂蛋白
血浆中的脂蛋白包括乳糜微粒（CM）、极低密度 脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高 密度脂蛋白（HDL）
27
2、烟酸及其衍生物
烟酸 Nicotinic acid
28
发现
烟酸是一种B族维生素 –维生素B5或维生素PP(缺乏导致皮炎；分泌粘液
的膜发炎；舌头和口腔疼痛；腹泻；直肠炎以及 精神上的变化，如急躁，忧虑，抑郁，严重时会 产生时产生神经错乱，腹泻，幻觉，呆症等） 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的 甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素 作用无关
调节血液中脂蛋白的比例，维持相对恒定浓度是 预防和消除动脉粥样硬化的关键！
3
调血脂药物分类
根据作用机制进行分类 –羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂
洛伐他汀、美伐他汀等
影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物
苯氧基烷酸类－吉非罗齐
4
一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
内源性胆固醇在细胞质中完成 –由乙酸经26步生物合成 羟甲戊二酰辅酶A (3-hydroxy-3-methylglutaryl
14
其他他汀类药物
目前临床上使用的HMG-CoA还原酶抑制剂主要 有5个，包括天然的洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他 汀和人工合成的氟伐他汀、阿托伐他汀。
15
其他他汀类药物
Lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀 康帕定的活性代谢物普伐他丁
16
发展方向
阿昔莫司，无烟酸样副作 用，长期服用耐受性好
N COOH
H3C N O
阿昔莫司
33
HO O
O H
O
O H
体内水解
洛伐他汀
HO O
1
3 COOH 5 OH
H
O H
9' 1' 2' 6' 10'
5'
活性形式
HO H3C
COOH
O
HMG-CoA还原酶
S CoA HMG-CoA
HO H3C
COOH OH
H S CoA
天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性良好 化学结构复杂----异构体多, 合成不易。 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高，同等剂量
下，肌毒性顺序： 洛伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀
17
暂停销售西立伐他汀钠
“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药，在美国出现 致人死亡事件。
–能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同 时，还能升高HDL。
24
结构特点
羧基
–药物降脂活性作用的必要条件
戊酸的衍生物
脂
肪
酸
苯 基
吉非贝齐 Gemfibrozil 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基来自百度文库氧基）戊酸
25
合成
丙二酸二乙酯合成法
26
苯氧基烷酸类降血脂药物的构效关系
芳氧基烷酸是活性必须的
前药，以氯贝丁酸发挥作用
不良反应较多 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病 死率 目前临床上已比较少用
21
CH3
O CH3
Cl
O C COO
OCCO
CH3
CH3
双氯贝特
体内
CH3
Cl
O C COO
OH
CH3
22
CH3 O
O
Cl
O C C NH C NH CH2 N O
CH3
普拉贝脲
拜尔公司解释–美国患者在服用“拜斯亭”同时，还使 用了降低甘油三脂的药物“吉非罗齐”。
–同时使用可能导致横纹肌溶解–而这一危险的用药 方式在的使用说明中被明确禁止
–拜尔公司2001年8月在全球范围内停止销售西立伐 他丁的所有制剂
18
二. 影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物
按结构可分为： 苯氧基烷酸类：吉非罗齐 烟酸类：烟酸 其他类
19
1. 苯氧基烷酸类
胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料
利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低 胆固醇的目的
最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固 醇合成作用
20
发现-筛选结果
对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选 1962年发现了作用最为显著的氯贝丁酯
（Clofibrate）
中间状态
HMG-CoA还原酶
HO H3C
COOH OH
3,5-二羟基-3-甲基戊酸
34
在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡 –如果比例失调则表示脂代谢失常
2
脂代谢失常
高血脂主要是极低密度脂蛋白（VLDL）和低密 度脂蛋白（LDL）增多，而血浆中的HDL有利于 预防动脉粥样硬化
高脂血症：血浆胆固醇> 230mg/100ml及甘油三酯 > 140 mg/100ml
10
理化性质
内酯环能迅速水解 –产物为羟基酸，是较稳定化合物 –水解反应伴随的副反应则较少
11
体内活化
Lovastatin是前药，在体 内水解为羟基酸衍生物， 成为羟甲戊二酰辅酶A （HMG-CoA）还原酶的有效 抑制剂
12
洛伐他汀 的体内代 谢
13
可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 –选择性高 –能显著降低总胆固醇含量及LDL和VLDL水平 –并能提高血浆中HDL水平 -临床上用于原发性高胆固醇血症和冠心病的
Merck公司后来又从红曲霉菌，土曲霉菌培养液发 现了Lovastatin，1987年在美国上市，是第一个 上市的他汀类药物。
Compactin
Lovastatin
7
洛伐他丁 Lovastatin
8
结构特点
S
9
理化性质
Lovastatin结晶固体在贮存过程中，其六 元内酯环上羟基发生氧化反应，生成二酮 吡喃衍生物
29
作用特点
Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降 LDL的作用较弱
Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及 HDL2/HDL1的比值
最近确认Nicotinic acid为少有的脂蛋白Lp降低 药
30
烟酸的一般不良反应
感觉温热、皮肤发红(特别在脸面和颈部)，头痛； 大量摄入烟酸可导致腹泻、头晕、乏力、皮肤干燥、
coenzyme A, HMG-CoA)还原酶----合成全过 程中的限速酶 –能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 为体内胆固醇合成的关键
5
发现
日本－1976年桔青霉菌的培养提取物中发现康帕 定（Compactin）即美伐他汀。
–抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇
6
发现
对氯贝丁酯的结构改造主要集中在两个方面，主 要是芳核的取代基和附带取代基的空间因素。一 般芳核的对位往往有氯原子取代，是为了防止和 减慢羟基化，延长作用时间，但是用烷基，氧 基，三氟甲基取代，也不会影响药物的降脂活性。
23
发现-Gemfibrozil
评价数以百计的苯氧基烷酸类衍生物 应用于临床的约30个 吉非罗齐Gemfibrozil为代表 –非卤代的苯氧戊酸衍生物
瘙痒、眼干燥、恶心、呕吐、胃痛等； 偶尔大量应用烟酸可致高血糖、高尿酸、心律失常、
肝毒性反应 以上不良反应主要由羧基的存在引起的。
31
烟酸的前药－－酯
32
烟酸的前药－醇
烟醇－－Nicotinic acid的还原产物
在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用
–不适反应较少
第四章 循环系统药物
第七节 调血脂药
1
血脂(Blood Blood-Lipid)
血浆或血清中所含的脂质（胆固醇、胆固醇酯、 甘油三酯、磷酸酯），以及与载脂蛋白所形成的 各种脂蛋白
血浆中的脂蛋白包括乳糜微粒（CM）、极低密度 脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高 密度脂蛋白（HDL）
27
2、烟酸及其衍生物
烟酸 Nicotinic acid
28
发现
烟酸是一种B族维生素 –维生素B5或维生素PP(缺乏导致皮炎；分泌粘液
的膜发炎；舌头和口腔疼痛；腹泻；直肠炎以及 精神上的变化，如急躁，忧虑，抑郁，严重时会 产生时产生神经错乱，腹泻，幻觉，呆症等） 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的 甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素 作用无关
调节血液中脂蛋白的比例，维持相对恒定浓度是 预防和消除动脉粥样硬化的关键！
3
调血脂药物分类
根据作用机制进行分类 –羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂
洛伐他汀、美伐他汀等
影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物
苯氧基烷酸类－吉非罗齐
4
一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
内源性胆固醇在细胞质中完成 –由乙酸经26步生物合成 羟甲戊二酰辅酶A (3-hydroxy-3-methylglutaryl