第17章_衰老的分子机制
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1. 线虫的衰老相关基因
●age基因 突变后其平均寿命可提高65％
●clk-1基因 突变后使线虫寿命可由8.5天增至49天
●daf-2基因 突变后使线虫的寿命延长约5倍
2020/4/3
8
2.哺乳类动物的衰老相关基因
Klotho （Kl）
该基因的缺陷可在小鼠引起与人在老年易患的 动脉硬化、骨质疏松、皮肤萎缩及肺气肿等疾病， 而且在个体成熟前死亡,表明体内存在与衰老相关 的特异基因
结构与Ps-1十分相似。PS2基因突变发生率 低，已确定有2个突变点关联到AD发病
2020/4/3
19
APOE基因
ApoE（载脂蛋白E）存在于AD的病变部位，其中 ApoE 4与可溶性A具有很高的亲和力，这种结合可能 与促进A沉淀有关
2020Leabharlann Baidu4/3
20
2.与AD的发病机制有关的其他因素
神经递质
酵母
lag1、 ras、 sir
线虫
daf-2 、hsf-1、clk、spe-26、sir2
哺乳类动物 sir2、p66shc
人类
HLA-A9、ApoEε2
2020/4/3
11
第三节 线粒体DNA与衰老
一、线粒体病和线粒体DNA病 二、线粒体DNA突变与衰老
2020/4/3
12
一、线粒体病和线粒体DNA病
第十七章
衰老的分子机制
2020/4/3
1
第一节 概论 第二节 衰老基因与长寿基因
第三节 线粒体DNA与衰老 第四节 老年退行性疾病的分子机制
2020/4/3
2
第一节 概论
一、衰老的基本概念 二、现代衰老学说的分子生物学基础
2020/4/3
3
一、衰老的基本概念
机体发育成熟后一种退行性变化及功能衰竭的过程 机体的细胞、组织、器官功能减退的状态 机体内环境和自我修复能力失调的状态 机体内基因突变积累的结果 机体各种功能、感受性、能量退行性变化积累的结果
线粒体病（mitochondrial disease）
线粒体的氧化磷酸化过程障碍所引起的病变。由于 大脑、肌肉（包括心肌）和眼等组织器官对能量的 需求较高，因而对线粒体异常最为敏感，成为线粒 体病常见的受累组织
线粒体DNA病
线粒体DNA结构的异常所导致的疾病
2020/4/3
13
二、线粒体DNA突变与衰老
2020/4/3
27
2020/4/3
22
1. PD 相关基因
-共核蛋白
又称PARK1。该基因在一些PD家系中有 Ala53Thr突变。但是该基因的突变后来仅在少 数PD家族中发现
2020/4/3
23
PARKIN 又称PARK2。在常染色体隐性遗传性幼年型 帕金森病患者中，发现PARKIN基因的第3到第7 外显子有不同程度的缺失或点突变。Parkin有阻 断-共核蛋白基因突变所导致毒性的效果
或其他因素可以导致App氨基酸序列或裂解 部位的改变，从而产生易于沉淀的A
2020/4/3
17
早老素-1基因 (Presenilin-1，PS-1)
编码产物Ps-1是一种膜蛋白，也见于AD脑内 的老年斑内。PS1基因突变是大多数家族性AD的 常见原因
2020/4/3
18
早老素-2基因（Presenilin-2，PS-2）
mtDNA复制的DNA聚合酶γ不具有校读作用，致 使错误率高
与核DNA相比mtDNA缺乏修复机制 衰老时自由基对mtDNA的损害增加 衰老后mtDNA的缺失/突变增加
2020/4/3
14
第四节 老年退行性疾病的分子机制
一、早老性痴呆 二、帕金森氏病
2020/4/3
15
一、早老性痴呆 (Alzheimer’s disease，AD)
2020/4/3
4
二、衰老学说的分子生物学基础
1.程序衰老学说（genetic program theory）
遗传决定、按时空顺序表达的生命现象
2.错误成灾学说
DNA、RNA或蛋白合成的错误累积造成衰老或死亡
2020/4/3
5
3. 自由基学说（free radical theory）
代谢过程中不断产生的自由基对机体的毒性
4. 细胞凋亡学说（apoptosis theory）
细胞程序性死亡导致机体走向衰老
5. 端粒学说（telomere theory）
端粒缩短到一定程度，正常细胞不能再进行分 裂，开始衰老和死亡
2020/4/3
6
第二节 衰老基因与长寿基因
一、衰老相关基因 二、长寿相关基因
2020/4/3
7
一、衰老相关基因（ageing gene）
乙酰胆碱、单胺和氨基酸类等神经递质
的含量和活性的改变在AD的发病机制中有
一定的关系
2020/4/3
21
二、帕金森氏病（Parkinson’s disease，PD）
是另一种常见的神经变性疾病。主要病变为脑中 黑质、蓝斑、迷走神经背核等具有色素的细胞变性 坏死，多巴胺递质生成障碍，造成多巴胺能系统与 胆碱能系统的不平衡，而引起一系列临床表现
2020/4/3
24
N44A2 N44A2基因编码一组核受体超家族，是
黑质多巴胺神经元再生和分化的必要因子。 在家族性PD病人中（10/107例）发现了 N44A2基因两种突变
2020/4/3
25
2.线粒体DNA(mtDNA)突变
迄今未发现与PD相关的mtDNA特异性突变
2020/4/3
26
衰老的分子机制知识点一览表
是一种常见的老年开始发病的神经退行性疾病
主要临床症状 记忆缺失（amnesia） 失语（aphasia） 失认（agnosia）
2020/4/3
16
1. AD相关基因
APP基因
AD的重要病理变化是大脑皮质可见广泛的 淀粉样蛋白沉淀形成的老年斑，这种沉淀称
为A40。形成这种淀粉样沉淀的肽的前体蛋
白是A淀粉样前体蛋白(App)。APP基因突变
人的KL基因定位在染色体13q12区
2020/4/3
9
3.人类的衰老相关基因
人类的衰老相关基因研究难度极大，曾经陆续报 道过一些相关基因，但是这些结果目前尚没有得 到公认
● 衰老协同基因(SAG) ● 衰老相关DNA合成抑制蛋白（SDI） ● 生长停滞蛋白（statin）
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二、长寿相关基因
●age基因 突变后其平均寿命可提高65％
●clk-1基因 突变后使线虫寿命可由8.5天增至49天
●daf-2基因 突变后使线虫的寿命延长约5倍
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2.哺乳类动物的衰老相关基因
Klotho （Kl）
该基因的缺陷可在小鼠引起与人在老年易患的 动脉硬化、骨质疏松、皮肤萎缩及肺气肿等疾病， 而且在个体成熟前死亡,表明体内存在与衰老相关 的特异基因
结构与Ps-1十分相似。PS2基因突变发生率 低，已确定有2个突变点关联到AD发病
2020/4/3
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APOE基因
ApoE（载脂蛋白E）存在于AD的病变部位，其中 ApoE 4与可溶性A具有很高的亲和力，这种结合可能 与促进A沉淀有关
2020Leabharlann Baidu4/3
20
2.与AD的发病机制有关的其他因素
神经递质
酵母
lag1、 ras、 sir
线虫
daf-2 、hsf-1、clk、spe-26、sir2
哺乳类动物 sir2、p66shc
人类
HLA-A9、ApoEε2
2020/4/3
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第三节 线粒体DNA与衰老
一、线粒体病和线粒体DNA病 二、线粒体DNA突变与衰老
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一、线粒体病和线粒体DNA病
第十七章
衰老的分子机制
2020/4/3
1
第一节 概论 第二节 衰老基因与长寿基因
第三节 线粒体DNA与衰老 第四节 老年退行性疾病的分子机制
2020/4/3
2
第一节 概论
一、衰老的基本概念 二、现代衰老学说的分子生物学基础
2020/4/3
3
一、衰老的基本概念
机体发育成熟后一种退行性变化及功能衰竭的过程 机体的细胞、组织、器官功能减退的状态 机体内环境和自我修复能力失调的状态 机体内基因突变积累的结果 机体各种功能、感受性、能量退行性变化积累的结果
线粒体病（mitochondrial disease）
线粒体的氧化磷酸化过程障碍所引起的病变。由于 大脑、肌肉（包括心肌）和眼等组织器官对能量的 需求较高，因而对线粒体异常最为敏感，成为线粒 体病常见的受累组织
线粒体DNA病
线粒体DNA结构的异常所导致的疾病
2020/4/3
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二、线粒体DNA突变与衰老
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2020/4/3
22
1. PD 相关基因
-共核蛋白
又称PARK1。该基因在一些PD家系中有 Ala53Thr突变。但是该基因的突变后来仅在少 数PD家族中发现
2020/4/3
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PARKIN 又称PARK2。在常染色体隐性遗传性幼年型 帕金森病患者中，发现PARKIN基因的第3到第7 外显子有不同程度的缺失或点突变。Parkin有阻 断-共核蛋白基因突变所导致毒性的效果
或其他因素可以导致App氨基酸序列或裂解 部位的改变，从而产生易于沉淀的A
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早老素-1基因 (Presenilin-1，PS-1)
编码产物Ps-1是一种膜蛋白，也见于AD脑内 的老年斑内。PS1基因突变是大多数家族性AD的 常见原因
2020/4/3
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早老素-2基因（Presenilin-2，PS-2）
mtDNA复制的DNA聚合酶γ不具有校读作用，致 使错误率高
与核DNA相比mtDNA缺乏修复机制 衰老时自由基对mtDNA的损害增加 衰老后mtDNA的缺失/突变增加
2020/4/3
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第四节 老年退行性疾病的分子机制
一、早老性痴呆 二、帕金森氏病
2020/4/3
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一、早老性痴呆 (Alzheimer’s disease，AD)
2020/4/3
4
二、衰老学说的分子生物学基础
1.程序衰老学说（genetic program theory）
遗传决定、按时空顺序表达的生命现象
2.错误成灾学说
DNA、RNA或蛋白合成的错误累积造成衰老或死亡
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3. 自由基学说（free radical theory）
代谢过程中不断产生的自由基对机体的毒性
4. 细胞凋亡学说（apoptosis theory）
细胞程序性死亡导致机体走向衰老
5. 端粒学说（telomere theory）
端粒缩短到一定程度，正常细胞不能再进行分 裂，开始衰老和死亡
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第二节 衰老基因与长寿基因
一、衰老相关基因 二、长寿相关基因
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一、衰老相关基因（ageing gene）
乙酰胆碱、单胺和氨基酸类等神经递质
的含量和活性的改变在AD的发病机制中有
一定的关系
2020/4/3
21
二、帕金森氏病（Parkinson’s disease，PD）
是另一种常见的神经变性疾病。主要病变为脑中 黑质、蓝斑、迷走神经背核等具有色素的细胞变性 坏死，多巴胺递质生成障碍，造成多巴胺能系统与 胆碱能系统的不平衡，而引起一系列临床表现
2020/4/3
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N44A2 N44A2基因编码一组核受体超家族，是
黑质多巴胺神经元再生和分化的必要因子。 在家族性PD病人中（10/107例）发现了 N44A2基因两种突变
2020/4/3
25
2.线粒体DNA(mtDNA)突变
迄今未发现与PD相关的mtDNA特异性突变
2020/4/3
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衰老的分子机制知识点一览表
是一种常见的老年开始发病的神经退行性疾病
主要临床症状 记忆缺失（amnesia） 失语（aphasia） 失认（agnosia）
2020/4/3
16
1. AD相关基因
APP基因
AD的重要病理变化是大脑皮质可见广泛的 淀粉样蛋白沉淀形成的老年斑，这种沉淀称
为A40。形成这种淀粉样沉淀的肽的前体蛋
白是A淀粉样前体蛋白(App)。APP基因突变
人的KL基因定位在染色体13q12区
2020/4/3
9
3.人类的衰老相关基因
人类的衰老相关基因研究难度极大，曾经陆续报 道过一些相关基因，但是这些结果目前尚没有得 到公认
● 衰老协同基因(SAG) ● 衰老相关DNA合成抑制蛋白（SDI） ● 生长停滞蛋白（statin）
2020/4/3
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二、长寿相关基因