国食药监注[2012]267号 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)
化学注射剂药品与包材相容性指导原则
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（征求意见稿）2011年12月目录一、概述二、相容性研究的基本思路三、相容性研究的主要内容四、相容性试验内容与分析方法五、试验结果分析与安全性评价六、名词解释七、附件附件1：不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表附件2：化学药品采用塑料包装材料相容性研究决策树附件3：化学药品注射剂常用的塑料包装材料和形式附件4：塑料包装材料常用的添加剂及限度要求八、参考文献九、著者一、概述包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。
本指导原则仅针对直接包装组件，即直接接触药品的包装系统进行阐述。
直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。
是否需要进行相容性研究，或是进行何种包装材料的相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的安全性风险进行评估。
较之口服制剂，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等，因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，以及大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等）的辅料，其与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。
对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是安全的。
考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度，以及剂型的注册申报、临床使用及包装材料在制剂中的应用情况，本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业从药品研发初期进行包装材料的选择，至整个研发过程中对包装系统适用性的确认，能系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。
药用注射剂与塑料包装材料的相容性研究进展_NormalPdf
膜（袋）、塑料（软）袋、塑料安瓶和预灌封注射器。 然而，包装材料和容器自身的质量对注射剂质量也 会产生重要影响，塑料容器虽然在注射剂包装材料 中应用广泛，但其在耐热性能以及化学稳定性等方 面不如玻璃容器；作为注射剂的包装材料，为了让 包装材料的外观更加持久，塑料中往往会加入有稳 定、润滑、增塑、着色作用的化学成分，这些成分可 能迁移进入注射液增加药液中的杂质，塑料包装上 的油墨在长期的存放、使用过程中也有可能将苯系 物引入注射剂，还有一些药液中成分 （如防腐剂 等）也可 能 被 塑 料 所 吸 附，从 而 使 主 要 含 量 下 降，
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｔａｋｉｎｇｐｌａｓｔｉｃｐａｃｋａｇｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌｓａｓａｎｅｘａｍｐｌｅ牞ｔｈｉｓｐａｐｅｒｍａｉｎｌｙｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｓａｎｄｇｕｉｄｉｎｇｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆｒｅｌｅｖａｎｔｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆｄｒｕｇｓａｎｄｐａｃｋａｇｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌｓａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄ牞ｗｉｔｈｍｕｃｈｒｅｆｅｒｅｎｃｅｔｏｒｅｌｅｖａｎｔｍｏｎｏｇｒａｐｈｓａｎｄｌｉｔｅｒａ ｔｕｒｅＴｈｅｐｕｒｐｏｓｅａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｔｈｏｄｓｏｆｅｘｔｒａｃｔｉｏｎａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓａｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｅｄＴｈｅ ｅｘｉｓｔｉｎｇｐｒｏｂｌｅｍｓａｎｄｓｏｌｕｔｉｏｎｓｉｎｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈａｒｅａｌｓｏｐｒｏｐｏｓｅｄｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｔｏｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｒｅｆｅ ｒｅｎｃｅｆｏｒｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｉｎｒｅｌｅｖａｎｔｆｉｅｌｄｓ
《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南(征求意见稿)》
123化学药品注射剂生产过程使用的塑料组件系统，可能与4液体接触并发生相互作用，导致相关浸出物的产生和积累。
5浸出物在液体中持续存在并最终传递至终产品中，可能影响6产品关键质量属性。
7为科学选择化学药品注射剂生产过程中使用的塑料组8件系统，确保塑料组件系统符合其预期用途，根据化学药品9注射剂研发技术要求，借鉴国内外相关指导原则及标准，起10草本技术指南，旨在阐述一种基于科学和风险的研究思路来11开展注射剂生产过程中使用的塑料组件系统的相容性研究。
12制剂申请人作为第一责任主体，对确保生产使用的塑料组件13系统符合预期用途负有最终责任。
14本技术指南适用于化学药品注射剂生产过程中直接接15触液体的管路类、滤器类、密封件类、配液袋类等塑料组件16系统。
考虑到接触时间短、相容性风险低，用于称量、转移、17配料的辅助类塑料组件系统通常不在本指南范围内，但若经18分析存在风险，亦可参照本指南进行研究。
19本技术指南的起草是基于对该问题的当前认知，也可采20用经证明科学合理的其他替代方法。
随着相关法规的不断完21善以及药物研究技术要求的提高，本指南将不断修订完善。
22一、总体考虑23化学药品注射剂生产过程使用的塑料组件系统的相容24性风险通常来源于与液体接触后产生的相关浸出物。
在化学25药品注射剂研究工作中，制剂申请人作为责任主体，应基于26风险评估及必要的相容性研究，确认化学药品注射剂生产中27使用的塑料组件系统的适用性。
28制剂申请人/药品生产企业在选择组件系统时，应全面了29解所用组件系统的材质及其表征、牌号/型号、生产过程中使30用步骤、使用前预处理方式、与液体的接触条件（如接触时31间、温度、面积等）等信息，对组件系统类型、液体特点、32生产工艺等可能引入终产品浸出物的多个维度进行科学评33估，基于风险评估结果开展相应的相容性研究工作。
申请人34也需关注组件系统可能对药液产生吸附，注意进行研究。
35二、组件系统的选择原则36材料表征是组件系统选择使用的前提。
化药注射剂生产所用塑料组件系统相容性研究技术指南起草及考虑
• 总结
• 生产商：应对所选材料的质量充分把关，避免使用有毒有 害的添加剂，注意添加剂用量，做到从生产源头控制风险。
• 使用者：应加强生产商和供应商的审计，基于组件系统的 类型，对其质量及质量保证体系进行全面评估，不同组件 系统类型关注方面会有所侧重。
• 建议优先选择标准符合性好的组件系统。
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• 不同来源硅胶管对产品质量影响
➢认可整体起草框架，肯定源头控制、基于风险和 科学的研究思路
➢逐章节讨论，确定适用范围，明确组件系统选择、 风险评估、试验设计等的基本原则
➢ 结合国内实际、同时具有前瞻性 ➢ 基于当前认知、不断修订完善 ➢ 同意对外发布征求意见
8
2020年6月2日对外征求意见
9
• 征求意见期间，共收到15家单位107条反馈意见
18
以滤器为例
• PDA TR26对滤器选择和表征方面有相关要求 • 滤器生产商和用户均已积累在选择、使用、确认方面丰富的经验 • 滤器生产商自身会对产品测试，提供给滤器使用者大量支持性文件
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提取物研究由生产商完成， 使用者可根据产品特点开 展
浸出物研究由使用者完成
安全性（生物反应性）研究一般 生产商完成，使用者无需进行
一份COA涵盖了材料符合性（USP87/88/381/661/CFR2600/EP3.1.9/ISO10993）、 监管合规声明（RoHS、REACH等)、产品声明(不含Latex/BPA/ODC)、生产（ISO7 级），还有产品其他物理检测指标，关注内容较为全面。
本实例仅举例用，非强制要求
25
结合反馈意见，尽快修改定稿正式发布！
10
一、指南起草背景 二、指南起草说明 三、指南主要内容介绍 四、相容性研究误区 五、结束语
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则((精)上课讲义
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（征求意见稿）目录一、概述二、相容性研究的考虑要点三、相容性研究的主要内容与分析方法四、试验结果分析与安全性评估五、名词解释六、附件七、参考文献一、概述本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发初期对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了国家食品药品监督管理局发布的《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），沿用/参考了国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》的思路，，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。
随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其它剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展其它剂型与玻璃包装容器及其组件（包括胶塞）的相容性研究。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、相容性研究的考虑要点2.1 玻璃的分类中国参照ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和线热膨胀系数（Coefficecent of Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件一所示。
美国药典、欧洲药典、日本药典以及美国试验与材料协会（ASTM）等对玻璃的分类与我国不同，如附件二所示。
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求和申报资料要求
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。
（二）生产工艺1.工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/ 无菌工艺相关的指导原则进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
2.工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：•药品终端灭菌工艺验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：•除菌工艺的细菌截留验证；•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；•直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南(征求意见稿)》
123化学药品注射剂生产过程使用的塑料组件系统，可能与4液体接触并发生相互作用，导致相关浸出物的产生和积累。
5浸出物在液体中持续存在并最终传递至终产品中，可能影响6产品关键质量属性。
7为科学选择化学药品注射剂生产过程中使用的塑料组8件系统，确保塑料组件系统符合其预期用途，根据化学药品9注射剂研发技术要求，借鉴国内外相关指导原则及标准，起10草本技术指南，旨在阐述一种基于科学和风险的研究思路来11开展注射剂生产过程中使用的塑料组件系统的相容性研究。
12制剂申请人作为第一责任主体，对确保生产使用的塑料组件13系统符合预期用途负有最终责任。
14本技术指南适用于化学药品注射剂生产过程中直接接15触液体的管路类、滤器类、密封件类、配液袋类等塑料组件16系统。
考虑到接触时间短、相容性风险低，用于称量、转移、17配料的辅助类塑料组件系统通常不在本指南范围内，但若经18分析存在风险，亦可参照本指南进行研究。
19本技术指南的起草是基于对该问题的当前认知，也可采20用经证明科学合理的其他替代方法。
随着相关法规的不断完21善以及药物研究技术要求的提高，本指南将不断修订完善。
22一、总体考虑23化学药品注射剂生产过程使用的塑料组件系统的相容24性风险通常来源于与液体接触后产生的相关浸出物。
在化学25药品注射剂研究工作中，制剂申请人作为责任主体，应基于26风险评估及必要的相容性研究，确认化学药品注射剂生产中27使用的塑料组件系统的适用性。
28制剂申请人/药品生产企业在选择组件系统时，应全面了29解所用组件系统的材质及其表征、牌号/型号、生产过程中使30用步骤、使用前预处理方式、与液体的接触条件（如接触时31间、温度、面积等）等信息，对组件系统类型、液体特点、32生产工艺等可能引入终产品浸出物的多个维度进行科学评33估，基于风险评估结果开展相应的相容性研究工作。
申请人34也需关注组件系统可能对药液产生吸附，注意进行研究。
35二、组件系统的选择原则36材料表征是组件系统选择使用的前提。
化学注射剂药品与包材相容性指导原则
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（征求意见稿）2011年12月目录一、概述二、相容性研究的基本思路三、相容性研究的主要内容四、相容性试验内容与分析方法五、试验结果分析与安全性评价六、名词解释七、附件附件1：不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表附件2：化学药品采用塑料包装材料相容性研究决策树附件3：化学药品注射剂常用的塑料包装材料和形式附件4：塑料包装材料常用的添加剂及限度要求八、参考文献九、著者一、概述包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。
本指导原则仅针对直接包装组件，即直接接触药品的包装系统进行阐述。
直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。
是否需要进行相容性研究，或是进行何种包装材料的相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的安全性风险进行评估。
较之口服制剂，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等，因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，以及大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等）的辅料，其与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。
对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是安全的。
考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度，以及剂型的注册申报、临床使用及包装材料在制剂中的应用情况，本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业从药品研发初期进行包装材料的选择，至整个研发过程中对包装系统适用性的确认，能系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(网站征求意见稿)
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（征求意见稿）目录一、概述二、相容性研究的考虑要点三、相容性研究的主要内容与分析方法四、试验结果分析与安全性评估五、名词解释六、附件七、参考文献一、概述本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发初期对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了国家食品药品监督管理局发布的《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），沿用/参考了国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》的思路，，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。
随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其它剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展其它剂型与玻璃包装容器及其组件（包括胶塞）的相容性研究。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、相容性研究的考虑要点2.1 玻璃的分类中国参照ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和线热膨胀系数（Coefficecent of Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件一所示。
美国药典、欧洲药典、日本药典以及美国试验与材料协会（ASTM）等对玻璃的分类与我国不同，如附件二所示。
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究
技术指导原则
《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》是一部
重要的文件，旨在研究化学药品注射剂和塑料包装材料之间的相容性。
这些规定将为预防和控制不良反应提供基础。
该文件由国家食品药品
监督管理局批准，由国家药品监督管理局、医疗保健行业协会联席会议、国家医药标准化技术委员会、国家药物安全委员会发布。
塑料包装是一种广泛使用的材料，具有耐腐蚀、耐磨、无毒、无臭、
低成本、环保、质量轻等优点，被广泛应用于食品、药品的包装。
然而，塑料包装中的某些有害物质可能会渗透到注射药剂中，影响它们
的有效性和安全性。
因此，研究化学药品注射剂与塑料包装材料之间的相容性十分重要。
为此，该文件提出了技术指导原则：
首先，要正确使用塑料包装材料，应根据注射剂的特点和包装的要求
选择适当的塑料包装材料，保证塑料包装材料具有良好的性能和安全性。
其次，要重视塑料材料与注射剂之间的相容性，应进行适当的调查，
检测其之间可能发生的化学反应等，以保证注射剂质量和安全性。
再者，必须对塑料包装材料进行安全检查，测定其电阻性、耐化学性、耐抗紫外线性能、内外表面清洁度、润湿性、厚度和其他物理性能等
指标。
最后，要定期检查包装材料的质量，及早发现和消除塑料包装材料的质量问题，以防止对注射剂的影响和损害。
总之，《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》提供了有关研究化学药品注射剂与塑料包装材料相容性的有价值的技术指导，可以有效预防和控制不良反应，保护消费者的健康和安全。
《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南(征求意见稿)》 起草说明
为配合化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的开展，规范化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统的相容性研究，我中心组织撰写了《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南》，形成征求意见稿。
现将有关情况说明如下：一、背景和目的化学药品注射剂生产过程使用的塑料组件系统，可能与液体接触并发生相互作用，导致相关浸出物的产生和积累。
浸出物在液体中持续存在并最终传递至终产品，可能影响产品质量属性。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》明确规定，注射剂工艺研究过程需关注硅胶管等直接接触药液的生产组件系统的相容性，目前国内尚未发布相关技术指南。
为指导企业研发，统一审评尺度，借鉴国内外相关指导原则和标准，组织起草了本技术指南，旨在阐述一种基于科学和风险的研究思路来开展注射剂生产过程中使用的塑料组件系统的相容性研究。
二、起草过程本技术指南由化药药学一部组织撰写，自2019年6月启动调研和文献翻译；2019年10月组织召开与企业代表交流研讨会，形成初稿；2020年2月经部门内部讨论和征求意见，部门技术委员会审核，进一步完善；2020年5月组织行业专家、行业协会、国内外制药企业代表召开专家会议讨论，根据专家意见修改，经部门技术委员会审核，形成征求意见稿。
三、主要内容与说明本技术指南主要内容包括：总体考虑、组件系统的选择原则、风险评估、相容性研究、提取物的分析和评估、浸出物研究、参考文献共七部分。
本技术指南的起草，基于化学药品注射剂研发的现行技术要求，借鉴了国内外相关指导原则及标准，吸取了USP PF 665/1665关于生产过程使用的塑料组件系统选择和表征的核心理念，结合国内实际，明确了组件系统（包括组成材料）选择、风险评估、相容性研究试验设计等的基本原则，旨在阐述一种基于科学和风险的研究思路来开展注射剂生产过程中使用的塑料组件系统的相容性研究。
申请人在化学药品注射剂研究工作中，应充分进行风险评估，然后基于风险高低，科学合理设计开展相容性研究。
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(网站(精)
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（征求意见稿）目录一、概述二、相容性研究的考虑要点三、相容性研究的主要内容与分析方法四、试验结果分析与安全性评估五、名词解释六、附件七、参考文献一、概述本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发初期对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了国家食品药品监督管理局发布的《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），沿用/参考了国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》的思路，，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。
随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其它剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展其它剂型与玻璃包装容器及其组件（包括胶塞）的相容性研究。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、相容性研究的考虑要点2.1 玻璃的分类中国参照ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和线热膨胀系数（Coefficecent of Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件一所示。
美国药典、欧洲药典、日本药典以及美国试验与材料协会（ASTM）等对玻璃的分类与我国不同，如附件二所示。
《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》
《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》国家食品药品监督管理局关于印发《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》的通知国食药监注[2012］267号2012年09月27日发布各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团食品药品监督管理局(药品监督管理局）：为科学规范和指导化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究工作,保证研究质量，确保药品安全,国家食品药品监督管理局组织制定了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行)》，现予印发，请参照执行。
国家食品药品监督管理局2012年9月7日化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）一、概述包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件，后者用于药品的额外保护.本指导原则主要针对直接接触药品的包装系统进行阐述。
包装系统一方面为药品提供保护,以满足其预期的安全有效性用途;另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不能引入可引发安全性风险的浸出物，或引入浸出物的水平符合安全性要求.是否需要进行相容性研究，以及进行何种相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用的可能性以及评估由此可能产生安全性风险的结果.与口服制剂相比，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等制剂，由于给药后将直接接触人体组织或进入血液系统,被认为是风险程度较高的品种；另外,大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性辅料（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等)，这些功能性辅料的存在，可促进包装材料中成分的溶出,因此与包装材料发生相互作用的可能性较大;按照药品给药途径的风险程度及其与包装材料发生相互作用的可能性分级,这些制剂被列为与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂.对上述制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，以证实包装材料与制剂具有良好的相容性。
化药注射剂生产所用塑料组件系统相容性研究技术指南起草及考虑
起草经过
2019年6月
企业专家研讨 形成初稿
2020年2月
成立起草小组
课题调研 文献翻译
2019年10月
内部交流 企业代表意见
完善初稿
专家研讨会 修改讨论稿
2020年5月
2020年6月 对外征求意见
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2020年5月专家研讨会
原计划2月份，疫情原因推迟至5月份 核查中心、中检院、行业专家、行业协会、国内 外制药企业代表近30名专家参会 认可整体起草框架，肯定源头控制、基于风险和 科学的研究思路 逐章节讨论，确定适用范围，明确组件系统选择、 风险评估、试验设计等的基本原则 结合国内实际、同时具有前瞻性 基于当前认知、不断修订完善 同意对外发布征求意见
添加剂、可提取元素（如有必要）等方面的相关要求。 如：USP383/661.1/381、USP87/88、EP3.1.9
• 组件系统生产商应对所选材料的质量充分把关，避免使用 有毒有害的添加剂，注意添加剂使用量，做到从生产源头 控制风险。与包装组件系统生产商材料选择原则一致。
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制剂申请人/药品生产企业的职责
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Title Text
二、起草说明
起草依据
化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）（国 家药品监督管理局通告2018年第14号）
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行） （国食药监注[2012] 267号）
药品与包装相容性理论与实践 化学工业出版社 2019年 USP PF<665> Plastic Materials, Components, and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products. USP PF<1665> Characterization of Plastic Materials, Components, and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products. USP <87、88、381、661、1661、1663、1664> EP 3.1.9. Silicone Elastomer for Closures and Tubing.
注射剂与药用玻瓶相容性研究
1、药包材
2、药包材与药物相容性
3、药包材与药物相容性试验
指导原则定义: • 为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而
影响药物质量而进行的一种试验。 • 这种试验为选择合适的包装材料提供了方法和依据。
第二部分：注射剂包装相容性研究的背景
二、药品生产企业应根据药品的特性选择能保证药品 质量的包装材料。 对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂， 应选择121℃颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性 为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。 对注射剂类药品包装材料由达不到上述耐水要求 的药用玻璃变更为符合上述耐水要求药用玻璃的补 充申请，药品生产企业可在完成相关研究后报所在 地省（区、市）食品药品监督管理部门批准。 对变更药用玻璃包装生产厂家的，药品生产企业 可在完成药品与药用玻璃包装相容性实验验证后， 报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门备案。
3、2012年9月7日国家食品药品监督管理局国食药监注 [2012]267号关于印发《化学药品注射剂与塑料包装材 料相容性研究技术指导原则》 （试行）的通知
• 为科学规范和指导化学药品注射剂与塑料包装材料 相容性研究工作，保证研究质量，确保药品安全，国家 食品药品监督管理局组织制定了《化学药品注射剂与塑 料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，现予 印发，请参照执行。
第二部分：注射剂包装相容性研究的背景
4、国食药监办[2008]765号关于进一步加强 使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的 通知
• 药品生产企业应根据产品注册时的相容 性实验确定的丁基胶塞生产药品，若变更 丁基胶塞的生产厂家，应对药品与变更的 丁基胶塞相容性进行实验验证，符合要求 并报所在地省（区、市）食品药品监督管 理部门备案后方可使用。
化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则
附件化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）概述 1.本指导原则所述的弹性体密封件主要指药品包装系统中直接接触药品的橡胶密封件、热塑性弹性体（Thermoplastic。
作为药品包装组件，）密封件（以下简称密封件）TPEElastomer,密封件一方面应满足包装系统对密封性的要求，为药品提供保护并符合包装预期的使用功能；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不可引入存在安全性风险的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求，且不会因为吸附药品中的有效成分或功能性辅料，影响药品的质量、疗效和安全性。
本指导原则沿用和参考了原国家食品药品监督管理局印发的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注号）和原国家食品药品监督管理267〔2012〕总局发布的《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》（国家食品药品监督管理总局通告年2015第号）的思路，借鉴了欧洲药品管理局（European Medicine40、美国食品药品管理局（）EMADrugandAgency,Food ———1、美国药典（）通则）FDAUSPAdministration,U.S. Pharmacopeia,〈〉〈〉〈〉〈〉等相关指导原则、标准及有关166416631381381///专著，重点阐述药品与密封件的相容性，旨在指导药品生产企业系统、规范地进行密封件与药品的相容性研究。
药品生产企业应基于药品的剂型、给药途径的风险程度及其与密封件发生相互作用的可能性，评估可能的安全性风险，并根据风险程度设计、进行相容性研究。
本指导原则在附件中列出了密封件慎用的添加剂品种清单，目的是提醒密封件生产企业和药品生产企业予以足够的重视；密封件生产企业在密封件的生产过程中尽量避免使用慎用清单的添加剂，并注意可用添加剂的使用量，在密封件生产的源头控制风险；药品生产企业在密封件的选择及相容性研究中重点关注慎用清单所列添加剂与可用添加剂超量使用可能引入的安全性风险。
CDE专家解答之十九新药相关解答
十九、新药相关解答问题一：目前主流的合成多肽质量标准中，均有氨基酸组成（氨基酸比值）这一检测项，合成多肽药学研究指导原则中也提到这个，我对此的理解是对合成多肽中氨基酸的组成是否正确的一种验证，那么，如果原料用质谱验证其序列（低分辨质谱），是否还需要再对氨基酸组成进行检测呢？答：合成多肽结构确证研究通常需要进行氨基酸序列检查，重点证明接入的氨基酸顺序的正确性。
合成多肽质量标准中通常制订氨基酸组成（氨基酸比值）检查，不制订氨基酸序列检查。
合成多肽质量研究需要对氨基酸组成检查方法学进行研究和验证。
问题二：在当前新药注册中是否可以使用浙大智达N2010色谱工作站？或者说是否推荐使用此工作站？此工作站是否符合CDE发布的“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”政策要求？答：CDE发布的“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”明确色谱数据工作站基本要求是：色谱数据工作站获得的色谱数据应当可靠、安全、完整、可溯源。
所用色谱数据工作站经规范和系统验证，如能符合上述要求，在药品研究工作中均可以采用。
“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”首先要求保证色谱数据的完整性和可靠性；其次，色谱数据工作站需建立信息安全管理体系。
实际药品研究工作中，注册申请人容易忽视该“管理要求”中对于色谱数据工作站建立信息安全管理体系的要求。
与药品生产必须符合GMP要求相似，色谱数据工作站首先必须建立安全管理体系，才有可能保证色谱数据工作站获得的色谱数据可靠、安全、完整、可溯源，具体要求是：（1）色谱数据工作站应设系统管理员和信息安全管理负责人。
色谱数据只允许经过授权的进入，并能追踪和记录数据的创建、修改和删除。
（2）对于重要色谱数据的任何修改和删除必须获得授权，必须记录修改和删除的原因。
重要色谱数据建议采用审计追踪模式记录全部修改和删除情况及原因，审计追踪信息是色谱数据的组成部分，应当和谱图数据及分析结果等一起归档储存。
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行) 国食药监注[2012]267号
![化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行) 国食药监注[2012]267号](https://img.taocdn.com/s3/m/2bc404ede009581b6bd9eb8e.png)
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）一、概述包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件，后者用于药品的额外保护。
本指导原则主要针对直接接触药品的包装系统进行阐述。
包装系统一方面为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不能引入可引发安全性风险的浸出物，或引入浸出物的水平符合安全性要求。
是否需要进行相容性研究，以及进行何种相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用的可能性以及评估由此可能产生安全性风险的结果。
与口服制剂相比，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等制剂，由于给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，被认为是风险程度较高的品种；另外，大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性辅料（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等），这些功能性辅料的存在，可促进包装材料中成分的溶出，因此与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品给药途径的风险程度及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂。
对上述制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，以证实包装材料与制剂具有良好的相容性。
本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，在药品研发初期对包装材料进行选择，并在整个研发过程中对包装系统适用性进行确认，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择使用与药品具有良好相容性的包装材料。
本指导原则主要阐述注射剂与塑料包装材料的相容性研究，其他剂型与包装材料的相容性研究不在本指导原则中详述，药品研发及生产企业可参照本指导原则的基本思路及主要研究内容，开展其他剂型与包装材料的相容性研究。
下半年新新增药事法规(121115)
药品审评审批机制改革
国家食品药品监督管理局关于广东省食品药品监 督管理局先行先试药品审评审批机制改革的批复
国食药监注函[2012]148号，2012年11月2日 同意与广东省共建药品审评机构，承担国家食品药品监
督管理局在广东先行先试药品审评审批机制改革的任务 。建设方案请广东省另行提出。
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药品审评审批机制改革
根据《药品注册管理办法》第一百七十二条，对广东省行 政区域内药品生产企业提出的新药技术转让申请和药品生 产技术转让申请，授权广东省食品药品监督管理局组织技 术审评和行政审批。审批结论报国家食品药品监督管理局 备案。国家食品药品监督管理局根据广东省食品药品监督 管理局的审批结论，核发药品批准文号。
5）对制剂中的浸出物水平进行安全性评估；
相容 性研 究的 主要 内容
6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系 统是否适用于药品的结论。
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关注相容性研究
国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃 包装注射剂药品监督管理的通知
食药监办注[2012]132号，2012年11月8日 根据药品监督检查信息，部分注射剂类药品与所选用的
严防选用不恰当药用包装材料造成药品质量问题。
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关注相容性研究
药品生产企业应根据药品的特性选择能保证药品质量的包 装材料。
对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂，应选择121℃ 颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其 他适宜的包装材料。
对注射剂类药品包装材料由达不到上述耐水要求的药用玻璃 变更为符合上述耐水要求药用玻璃的补充申请，药品生产企 业可在完成相关研究后报所在地省（区、市）食品药品监督 管理部门批准。
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化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）一、概述包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件，后者用于药品的额外保护。
本指导原则主要针对直接接触药品的包装系统进行阐述。
包装系统一方面为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不能引入可引发安全性风险的浸出物，或引入浸出物的水平符合安全性要求。
是否需要进行相容性研究，以及进行何种相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用的可能性以及评估由此可能产生安全性风险的结果。
与口服制剂相比，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等制剂，由于给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，被认为是风险程度较高的品种；另外，大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性辅料（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等），这些功能性辅料的存在，可促进包装材料中成分的溶出，因此与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品给药途径的风险程度及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂。
对上述制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，以证实包装材料与制剂具有良好的相容性。
本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，在药品研发初期对包装材料进行选择，并在整个研发过程中对包装系统适用性进行确认，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择使用与药品具有良好相容性的包装材料。
本指导原则主要阐述注射剂与塑料包装材料的相容性研究，其他剂型与包装材料的相容性研究不在本指导原则中详述，药品研发及生产企业可参照本指导原则的基本思路及主要研究内容，开展其他剂型与包装材料的相容性研究。
本指导原则是基于《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），借鉴国外相关的指导原则及有关专著，同时根据我国药物研发的实际情况制定的；并将随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高而进一步修订完善。
二、相容性研究的基本思路对药品来说，包装应适用于其预期的临床用途，并应具备如下特性：保护作用、相容性、安全性与功能性。
相容性是药品包装必须具备的特性之一；相容性研究则是证明包装材料与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险的过程；研究内容应包括包装材料对药品的影响以及药品对包装材料的影响。
药品与包装材料的相容性研究，应在药品研发初期或是包装材料的选择时就开始进行，并贯穿于药品研发的整个过程。
首先，应对包装组件所用材料以及添加剂等进行分析，然后通过初步的稳定性试验、加速试验和长期稳定性试验考察包装材料对药品稳定性的影响，并通过药物与包装材料的相容性研究考察包装材料中成分迁移进入药品的程度、包装材料对制剂中活性成分与功能性辅料的吸附程度，确认包装材料可以保证药品质量稳定，并与药品相容性良好。
上市后，如需变更包装，则应评估该变更对药品质量可能产生的影响，并根据影响程度设计相关的试验进行研究，特别是应进行变更后包装材料与药品的相容性研究，证明这种变更不足以对药品质量以及包装材料功能性产生不可接受的变化，即不会导致安全性风险。
除药品对包装材料产生影响并导致其功能性改变需要更换包材的情况外，相容性研究主要是针对包装材料对药品的影响进行。
相容性研究过程主要分为如下六个步骤：1）确定直接接触药品的包装组件；2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程；3）分别对包装组件所采用的不同包装材料进行提取试验，对可提取物进行初步的风险评估并预测潜在的浸出物；4）进行制剂与包装容器系统的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验，获得包装容器系统对主辅料的吸附及在制剂中出现的浸出物信息；5）对制剂中的浸出物水平进行安全性评估；6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。
三、相容性研究的主要内容药品与包装材料相容性研究的内容主要包括三个方面：提取试验、相互作用研究（包括迁移试验和吸附试验）和安全性研究。
相容性研究的试验材料可能是塑料材料，或者塑料组件，也可能是塑料包装容器。
1. 提取试验提取试验是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取试验研究；目的是通过提取试验，对可提取物（包装材料中溶出的添加物、单体及其降解物等）进行初步的风险评估并明确潜在的目标浸出物，并依据提取试验研究中获得的可提取物种类和水平信息，建立灵敏的、专属的分析方法，以指导后续的浸出物研究（迁移试验）。
提取溶剂通常应具有与制剂相同或相似的理化性质，重点考虑pH、极性及离子强度等。
提取条件一般应参考制剂的工艺条件，特别是灭菌工艺条件，通过适当提高加热温度和延长加热时间的方式尽量多地提取出包装材料中的可提取物；但应注意提取条件不能太过剧烈，以避免可提取物完全不能反映浸出物的情况的发生；同时还应注意提取材料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比（根据临床用法用量设计），即材料的表面积（或重量）与溶剂的体积比。
分析测试方法通常采用气相色谱-质谱（GC-MS）、液相色谱-质谱（LC-MS）、离子色谱（IC）、电感耦合等离子体发射光谱（ICP）、原子吸收光谱法（AAS）等。
一般根据包装的安全性要求计算出分析评价阈值（Analytical Evaluation Threshold，AET），选择可达到其能灵敏检出的分析方法；并进行方法灵敏度、专属性等简单的方法学验证。
2. 相互作用研究相互作用研究包括迁移试验和吸附试验。
迁移试验用于考察从包装材料中迁移并进入制剂中的物质；吸附试验则用于考察由于包材吸附可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降。
有些相互作用可在包装适用性研究阶段发现，有些相互作用则在稳定性研究中方可显现。
如在稳定性研究中发现药品与包装材料发生相互作用并对药品的质量或安全性产生影响时，则应查找原因并采取相应的措施，如变更包装，或变更贮藏条件等。
通过加速和/或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物的检测指标，获得药品中含有的浸出物信息及包装材料对药物的吸附数据。
2.1 迁移试验迁移试验有必要在研发阶段进行，并证明所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下，浸出物（包括种类和含量）不会改变制剂的有效性和稳定性，且不至于产生安全性方面的风险。
通常，提取试验中采用的提取溶剂只是在极性、pH值及离子强度等方面与拟包装的药品相近，并不一定是制剂的实际处方，由于制剂中的活性成分或者某些辅料的影响，使得提取溶剂、真实制剂与包装材料发生的相互作用可能不同，即提取试验获得的可提取物与真实制剂迁移试验获得的浸出物可能不一致。
实际上，提取试验的目的是尽可能多的了解包装组件材料中可能的添加物质，并从提取试验中获得的可提取物种类和水平信息，预测潜在的浸出物；同时根据包装的安全性要求计算出的分析评价阈值（AET），选择可达到其能灵敏检出的分析方法。
而迁移试验的目的是采用建立的灵敏、专属、可行的方法检测制剂在有效期内真实的浸出物情况，并据此进行安全性评估。
另应注意的是，塑料包装材料中某些组分虽然可在提取试验中获得，而在迁移试验中该组分并不会迁移至制剂中（是可提取物而不是浸出物）；但是，该物质有可能在放置过程中发生降解或与其他成分发生反应，而这些降解产物或反应产物可以迁移至制剂中。
因此，在进行提取试验的基础上，仍应采用真实制剂进行迁移试验。
迁移试验所用的分析方法通常会采用提取试验研究过程中选择确定的分析测试方法，但在进行浸出物测定时，因浸出物的浓度往往远低于可提取物，且浸出物的测定结果是进行安全性评估的数据依据，故应对浸出物的测定方法进行全面的方法学验证，包括准确度、精密度（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限，线性及范围和耐用性等；以证实其方法能灵敏、准确、稳定地检出制剂中的浸出物。
如果浸出物与可提取物的种类不一致，即浸出物超出了可提取物的范畴，且可提取物的检测方法不适用时，则应针对浸出物的实际情况建立新的分析测试方法，并对新建方法进行充分的方法学验证，以确保所建方法可灵敏、准确、稳定地检出制剂中相关的浸出物。
如果包装材料由不同的材料分层组成，则不仅需要评估最内层成分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性；同时还必须要证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中（多层共挤膜外层的油墨或粘合剂因直接附着在外层膜上，且塑料膜属半透性材料，油墨或粘合剂有可能渗透至制剂中，故油墨或粘合剂是否会渗透至制剂中，应一并在迁移试验中进行研究）。
2.2 吸附试验吸附试验是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进行的研究。
通常，吸附试验可通过在制剂的稳定性试验中增加相应的检测指标进行。
例如，活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等。
吸附试验中应注意扣除降解的含量降低部分，以及抗氧剂、防腐剂的常规消耗量。
3. 安全性研究根据提取试验获得的可提取物信息及迁移试验获得的浸出物信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行必要的化合物归属或结构鉴定，并根据结构类型归属其安全性风险级别。
通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人每日允许最大暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）；评估浸出物是否存在安全性风险，即根据测定的浸出物水平计算实际的每日暴露量与毒理学评估中得到的PDE进行比较，做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。
如果文献及毒性数据库无相关浸出物的毒性资料，则可对相应的浸出物进行安全性研究，得到相应的毒性数据，换算成人每日允许最大暴露量（PDE）；评估浸出物是否存在安全性风险，做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。
如果文献及毒性数据库无相关浸出物的毒性资料，也未采用相应的浸出物进行安全性研究，则可依据安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT），评估浸出物是否存在安全性风险，做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。
四、相容性试验内容与分析方法相容性试验包括提取试验、迁移试验和吸附试验。
建议采用相容性试验常用的试验方法和分析测试方法，如有其他合适的试验方法和分析测试方法，经验证可行，也可使用。
1. 提取试验提取试验主要针对包装材料进行，应对包装系统中的不同包装组件分别进行提取试验。
值得注意的是，在包装材料注册前，为了对包装材料的性质进行全面评估，包装材料生产企业会采取不同溶剂进行一定程度的提取试验，以了解包装材料在不同条件下可能产生的可提取物；在对药物制剂进行研究时，药品研发及生产企业则是在包装材料性质已知的前提下，在包装材料企业提供的包装材料成分信息以及提取试验的基础上，进行药物制剂与包装材料的提取试验。