ICH_Q3a_杂质(中文版)

新原料药中的杂质分两个方面阐述：
. 化学方面：包括对杂质的分类和界定、杂质产生的报告、建
立规范以及对分析方法的简要讨论。
. 安全性方面：某些杂质，他们在用于安全性研究和临床研究
的新药批次中不存在和（或）实际水平高于那些批次，对这 些杂质的界定进行专门指导。杂质的阈值应确定，低于阈值 的，则不需要界定。
9. 术语 化学方面的开发研究 对新原料药合成工艺进行放大、优化以及
确证的研究。
第 9 页 共 13 页
新原料药中的杂质
对映体 具有相同的分子式。但其分子中原子的空间排列不能够 镜像叠加的化合物。
外源物质 来源于生产工艺以外的杂质。 草药 以植物材料为活性组分制成的药物制剂。在一些传统药 中，无机物的材料或动物组织也作为药物的活性组分。 已确定的杂质 已确证了其结构特征的杂质。 杂质 存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任 何一种成分。 杂质概况 对某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述。 中间体 新原料药在化学合成的过程中所产生的某一成分，必须 进一步进行结构改变才能成为新原料药。 配位体 对金属离子具有很强亲和力的试剂。 新原料药 先前尚无在某一地区或成员国注册的具有治疗作用 的活性部分（或为新分子体或新化学体）。它可以是某种已获批准的 药物的一种复合物、简单的酯或盐。 多晶型 同一药物以不同晶型存在。 潜在杂质 按照理论推测在生产过程中可能引人或产生的杂质。 其在新原料药中可能存在，也可能是不存在的。 界定 是获得和评价数值的过程，单个杂质或某些杂质在这个数 值水平上可以确保生物安全性。 试剂 一种与起始物或溶剂不同的物质，在新原料药的生产中使 用
第 7 页 共 13 页
新原料药中的杂质
7. 杂质的界定
杂质的界定是获得和评估数值的过程，单个或某一些杂质在这个
数量水平上是确保生物安全性的。申报者应提供基于安全性考虑所选
定的杂质限度的依据和说明。对于一个通过充分的安全性研究和临床
研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过了界
定，对于同时也是动物或人体的重要代谢物的那些杂质，可不必进行
通常没有必要对表观量 0.1％以下的杂质进行鉴定。然而，对那 些含量低于 0.1％，可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，
第 3 页 共 13 页
新原料药中的杂质
则应力求鉴定他们。在所有情况下，应按照本原则后续章节中的要求 来鉴定杂质。尽管常规做法是将 0.05％～0.09％的结果修约到最接近 的值（例如 0.l％），但按照本原则的目的，这些值可不被修约到 0.1%， 而且这些杂质可以不鉴定。 3.2 无机杂质
2. 杂质的分类 杂质可分为下列类型。
. 有机杂质（与工艺和药物有关的） . 无机杂质 . 残留溶剂
第 1 页 共 13 页
新原料药中的杂质
有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增 加。这些杂质可能是确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性 的。它包括：
. 起始物 . 副产物 . 中间体 . 降解产物 . 试剂、配位体、催化剂
第 4 页 共 13 页
新原料药中的杂质
用途进行定性和定量。可用原料药来估计杂质的量，如果原料药和杂 质的响应因子不接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际 上的杂质量，该方法仍是可行的。用于测定已确定或未确定杂质的分 析方法和规范通常基于分析的假设（例如：相同的检测响应等），为 此，这些假设也应在注册申请中加以讨论。
无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。它 包括：
. 试剂、配位体、催化剂 . 重金属 . 无机盐 . 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）
溶剂是生产过程中使用的有机或无机液体，由于它们一般具有已 知毒性，故容易选择控制方法。
不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（不应该存在于 新原料药中，可以用 GMP 来控制）；（2）多晶型（一种新原料药的 固态性质）；（3）对映体杂质。
此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行 概述，其内容包括对研制期间和模拟上市的所有批次产品的试验结 果、以及为界定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行人为降解试验 的结果。对模拟上市生产过程的评估将延续到首批产品正式上市。同 时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程 的原料批次中的杂质概况进行比较，任何不同之处均应加以讨论。
第 2 页 共 13 页
新原料药中的杂质
3. 杂质控制和报告的说明 3.1 有机杂质
申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那 些实际存在的和潜在的杂质进行概述。该描述应对合成中的化学反 应、由原材料引起的杂质及可能的降解产物进行合理的、科学的评估， 这些讨论限制在那些根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂 质。
情况小，那么这些药物的界定阈值可以高一些。另外；技术因素（如
生产能力和检测方法学），也可以作为选择杂质限度的一个理由。建
第 8 页 共 13 页
新原料药中的杂质
议改变限度应具体情况具体对待。 安全性研究判断图（附件 1）描述了当杂质含量超过了界定阈值
时所应考虑到的事项。在一些情况下降低杂质含量使其低于阈值要比 提供安全性数据来得简单，或者可以选择文献资料提供的充分数据来 界定某一杂质。如果两者均不可行，则应考虑增加安全性试验。界定 一个杂质的研究将取决于许多因素。包括病例数、每日剂量、给药途 径、疗程。虽然可用分离出来的杂质进行研究，但通常用含有被控制 的杂质的新原料药来进行研究。
总之，新原料药规范中的杂质限度应包括： 有机杂质：
. 每种特定的确定杂质 . 各种特定的大于或等于 0.1％的未确定杂质 . 任何限度低于 0.1％的非特定杂质． . 杂质总量
残留溶剂 无机杂质。 供试品的含量测定值和杂质水平之和一般符合质量平衡的原理。 由于每种分析方法都会带来分析误差。因此质量平衡并不要求恰好达 到 100％，例如，当测定方法无专属性（如：电位滴定法）并且杂质 水平相对较高时，杂质量与含量的总和有可能会被误解。
新原料药中的杂质
新原料药中的杂质
1. 序言 本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地
区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供 指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不 涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性药物、发酵和半合成 产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
另外，申报者还应提供新原料药的每个批次与其应用在每个安全 性研究和临床研究相对应的表格。
第 5 页 共 13 页
新原料药中的杂质
对每批新原料药、报告应包括：
. 批号与批量 . 生产日期 . 生产地点 . 生产工艺 . 单个杂质含量和总杂质含量 . 批次的用途 . 所采用分析方法的参考文献
6. 规范中杂质的限度 在新原料药的规范中应包括杂质限度。稳定性研究、化学方面的
进一步界定。被界定的杂质限量如果高于药物本身所含的杂质量。则
同样可以根据对先前的安全性研究中服用的实际杂质量的分析来判
断其合理性。
如果数据不能界定某一杂质拟定的规范限度，而且该限度超过了
下表所列的界定阈值时，则必须进行进一步研究。
每日最大剂量
界定阈值
＜2g／日
每日摄人 0.1％或 1mg
（按严格的要求定）
＞2g／日
0.05％
对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经
验，对其杂质界定阈值进行适当调整；例如：某些杂质在一些药物中
或治疗类别中已证明与病人的不良反应有种情况下，应制订更低的界定阈值，反之，如果考虑相
似情况（病例、药物类别、临床情况等）后，对安全性的顾虑比通常
第 6 页 共 13 页
新原料药中的杂质
未确定的杂质应采用适当的定性分析描述标记（例如。未确定杂质 A， 其相对保留时间为 0.9）。最后。对于任何一个非特定杂质应有一个不 大于 0.1％的总的规范限度。
除非安全性资料另有说明；建立杂质限度不能高于经安全资料论 证合理的水平，也不能低于生产工艺和分析能力所能达到的水平。换 句话说，如果没有安全性方面的问题，杂质限度应根据实际生产的新 原料药批次测定的数据和其稳定性特征来建立，并应为常规生产和分 析上的变异留有足够的余地。尽管常规生产中的变化是可以预料的， 然而批与批之间杂质水平的显著变化可能预示着新原料药的生产工 艺尚未得到充分的控制和论证。
5. 各批次产品杂质含量的报告 应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的新原料药所有批次
产品的分析结果以及用于模拟上市产品的分析结果。应用指定的分析 方法，报告这些批次的新原料药中的每个已确定或未确定的杂质量及 杂质总量，使用表格形式更佳、各杂质均应以编号或以合适的参数〔例 如：保留时间〕表示。对于那些存在的，但其含量低于定量限度的杂 质。可以不必报告；若在研制期间，分析方法发生了变化， 在报告测试结果时，应附上所用的分析方法。并提供相应的方法学论 证资料。应提供有代表性的色谱图。用经论证具有杂质分离度和检测 灵敏度的方法例如。加样试验）获得的具有代表性批次产品的色谱图、 同时结合用常规杂质检测方法得到的结果，可以反映出有代表性的杂 质的概况。申报者应保证：如需要，可提供各个批次产品的完整的杂 质概况（例如；色谱图）
注册申请应提供书面文件，证明分析方法是经过论证并适用于杂 质检测和定量，并对用于研制期间的产品和模拟上市产品的分析方法 中存在的不同之处进行讨论。
可用各种技术手段测定有机杂质的含量，这些技术手段包括把杂 质的响应值与适当的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应 值比较。在分析方法中，用于控制杂质的参比标准品应按照其预期的
申报资料中还应对那些在新原料药中实际存在的表观量大于或 等于 0.1％的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）结构特征进行 描述。应该注意，在模拟上市生产的批次中，有反复出现的大于或等 于 0.1％的杂质应予界定；也应同样界定在推荐的放置条件下的稳定 性研究中发现的降解产物；当某个杂质无法界定时。申报资料中应包 括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述。如果已尝试过鉴定 0.l％以下的杂质。那么把这些研究结果也报告进去是很有用的。