FDA《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》
药物遗传毒性研究技术指导原则
03
行比较,以评估其对人类的安全性。
研究不足和改进方向
当前药物遗传毒性研究存在实验设计、实验方 法、数据分析等方面的不足,需要进一步完善 和规范。
应加强实验数据的审核和监督,确保数据的真 实性和完整性。
应进一步开展人类遗传毒性研究,以更好地评 估药物对人类的安全性。
对未来研究的建议和展望
应加强药物遗传毒性研究的规范化,提高实验设计 、实验方法、数据分析等方面的水平。
应用
本指导原则适用于药品注册申请、药物安全性评估、新药研 发等过程中涉及到的遗传毒性研究。同时,也适用于对现有 药物的遗传毒性评估及风险管理。
02
药物遗传毒性研究技术概述
定义和分类
1
药物遗传毒性研究是指评估药物对人类或动物 遗传物质的潜在损害作用的研究。
Байду номын сангаас
2
遗传毒性药物可以分类为致癌物和非致癌物。
结论总结
根据实验结果和数据分 析结果,得出结论,并 撰写研究报告或论文。
03
药物遗传毒性研究的实验设计
实验目的和要求
明确研究目的
药物遗传毒性研究的目的是检测药物对人类或动物的遗传毒性,评估药物在 特定条件下的致突变和致畸作用,为药物安全性评价提供依据。
确定实验要求
根据研究目的,确定实验条件、受试物、实验动物、染毒方式、剂量选择、 采样时间等实验要求。
生物标志物
选择与药物代谢、细胞增殖、DNA修复等相关的 生物标志物进行检测。
生物标志物数据的分析和解读
数据分析
01
采用统计方法对生物标志物数据进行处理和分析,以获得有意
义的结果。
剂量-反应关系
02
分析不同药物剂量与生物标志物变化之间的关系,以评估药物
上市前药物临床安全性评价与风险评估--临床试验安全性数据的总结与评价
发布日期20071130栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评标题价作者焕部门正文容审评五部焕摘要:风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命期。
任一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个面,数量是指安全性数据库的规模;质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量,在安全性面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。
本系列文章从技术评价角度,在分析了解国外药物不良反应监测的历史与发展的基础上,对上市前安全性数据库的规模大小和如保证安全性数据库的质量面问题进行了探讨,同时也参考和介绍了国外发达最新的风险评估和风险控制理念,其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。
关于临床试验中的安全性数据如进行总结与评价,自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求,如ICHE2/E3/E6/E9的容;国SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》,建议同时参考相关容。
一、安全性数据的总结和分析一般原则上要求,只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。
对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。
首先,必须确定受试者用药/暴露(exposure)的程度,指试验药物的剂量、用药时间,用药的受试者人数,来决定研究可在多大程度上可以评价安全性;其次,确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标,通过合理的法进行分类,以合适的统计法再比较各组间的差异,通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素,如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等;最后,通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析,来确定重不良事件和其他重度不良事件(指需要采取临床处理,如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件)。
遗传毒性的检测与评价的方法和技术
可以有几十种喷油量控制模式(瞬态与稳态)
喷油规律
在系统设计时考虑了适当的喷油规律
喷油提前角
完全由控制器ECU自动控制
喷油压力
完全由控制器ECU自动控制
怠速
可根据水温实时修正
可根据附件功率进行实时修P正PT课件
4
1.3 电喷系统的其他重要功能
电控还能:
提供附加的控制(各缸平衡、可变怠速和闭环控制、减速断油 和启动控制等等)
PPT课件
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4.1.2 控制器ECU功能(整车部分)
车速计算及输出——供仪表和最高车速限制使用 档位计算
根据车速和发动机转速计算档位 用于挂档怠速控制,改善驾驶性 起动电机控制 排气制动控制 怠速和驱动怠速控制 挂档时发动机负载加大,采用驱动怠速控制可以实现分档控制 此时PID参数和指令怠速转速均发生变化 怠速微调——对发动机怠速转速进行细微调整 PTO控制——用于各种需要进行转速调整的场合(如:水泥搅拌机) 巡航控制——自动维持恒定的车速,减轻驾驶员的疲劳 防抖(ASD)控制 ——改善车辆在挂档起步、急加速和急减速过程的平顺性 空调控制 根据空调负载调节发动机怠速转速 根据车辆对动力性的需求和发动机的工作状况对空调压缩机进行开/关控制 燃油水含量超标报警——油水分离器中的蓄水杯水位超过一定高度是会报警 CAN通讯——整车其它控制器和仪表之间的通讯
• 3.玉柴欧三系列共轨柴油机是国家实施国3、国4标准后,在原玉柴 欧二系列发动机的基础上专门开发,重新设计进气系统,功率覆盖范 围140~390马力。与原玉柴欧二系列发动机相比,主要应用电控高 压共轨、四气门及曲轴箱结构。
• 4.玉柴欧三系列共轨柴油机具有低排放、低噪声等特点
OECD遗传毒性最新修订指导原则的解析
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啮 齿 类 碱性 彗 星 试 验 的 指 导
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遗传毒性试验
02
在未来研究中,我们建议扩大样本量,开展更全面的安全性评估,包括对受试 物进行长期跟踪观察和检测。
03
同时,可以结合其他实验方法和技术,如分子生物学技术、基因组学等,深入 研究受试物对生物体遗传物质的作用机制和潜在风险。
致谢与参考文献
其次感谢实验室提供的实验设备 和场地。
参考文献
首先感谢实验室的老师和同学们 在实验过程中的悉心指导和帮助 。
界限值设定
根据试验目的和背景,设定具体的界限值,如最大耐受剂量(MTD)
、最小可见效应浓度(LOEC)等,以判断受试物是否产生毒性作用
。
结果呈现与报告
图表展示
利用图表直观展示试验结果,如剂量-反应曲线、生存曲 线、细胞形态学变化等。
文字描述
用准确、简洁的语言描述试验结果,包括受试物名称、 试验目的、试验方法、数据分析方法、结果解读与判断 等。
样品保存
为保证样品的稳定性和可追溯性,应建立样品的保存制度,包括保存条件、保存 时理
为满足试验要求,需对收集的样品进行预处理,如干燥、粉 碎、过滤等。
样品制备
根据试验方案要求,将预处理后的样品进行制备,如混合、 溶解、稀释等。
样品检测与质量控制
样品检测
采用可靠的检测方法对样品进行定量和定性分析,以确定样品的质量和纯度 。
最后感谢受试物提供方的大力支 持。
[请在此处插入参考文献]
THANKS
谢谢您的观看
《遗传毒性试验》
xx年xx月xx日
contents
目录
• 遗传毒性试验概述 • 试验样品准备与处理 • 试验结果分析与解读 • 试验结论与建议
01
遗传毒性试验概述
定义与目的
CH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍
CH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍黄芳华王庆利审评二部黄芳华审评四部王庆利ICH的指导原则在药品的研究与开发中有较好的参考意义。
从2006年9月开始,ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版,ICH专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订,但目前尚未达成一致意见,预期需2年的时间完成该指导原则的修订。
鉴于目前我们起草的指导原则参考的是已有的ICH指导原则的基本原则,及时跟踪国际上,包括ICH遗传毒性研究指导原则在内的相关领域的进展情况,对我们进行药物的研发和评价有借鉴作用。
因此,本文拟对ICH关于遗传毒性研究指导原则的相关进展进行简介。
针对遗传毒性研究,ICH分别于1995年和1997年发布了两个指导原则,即ICH S2A:Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals(药物遗传毒性试验的特殊性指导原则)和ICH S2B:Genotoxicity:a Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals(遗传毒性:药物遗传毒性试验标准组合)。
由于遗传毒性试验大部分是短期试验,新技术发展迅速,且对于涉及基因突变过程的不同类型遗传损伤和不同作用方式的性质和相关性的科学认识也在不断发展,使得对遗传毒性试验有了新的认识。
在这种情况下,ICH于2006年启动了遗传毒性指导原则的修订工作,并于2006年9月和2007年5月的ICH会议上进行了讨论,最近的会议在2007年10月底至11月初召开。
ICH修订指导原则的起因主要源于两方面:其一是现有遗传毒性试验的进展与原指导原则推荐的试验方法存在着一些问题。
这些年来,一系列的体内和体外遗传毒性试验有了新发展并积累了大量的数据使得具有加入到原指导原则中的价值,如体外微核试验、体内彗星试验、转基因模型等。
ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(二)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性标题试验和结果分析指导原则介绍(二)作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华前文已介绍了ICH关于遗传毒性标准试验组合的要求,以下介绍ICHS2(R1)Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use(人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则)中关于体外、体内试验的建议。
一、对体外试验的建议1、试验重复和分析实验结果的重现性是涉及新方法或意外发现的研究的基本组成部分。
但是,用标准的、已广泛应用的遗传毒性试验进行常规试验时往往不需要完全重复。
这些试验都经过很好的充分验证且有有效的内部控制,对明确的阳性或阴性结果试验通常不需要重复。
理想状态是可明确宣称试验结果是明确的阳性或明确的阴性。
但是,试验结果有时达不到阳性或阴性称谓的预先设定的标准,因此被定为“可疑”。
统计学方法的应用有助于数据分析;但是,充足的生物学分析是至关重要的。
可疑试验的重复可致(i) 一个明确的阳性结果,因此作为整体阳性结果;(ii) 一个阴性结果,所以结果不需要重复和总体结果为阴性;或(iii)另一个可疑的结果,最后结论仍维持可疑。
2、对细菌突变试验的推荐方案OECE指导原则(1997)和IWGT报告(Gatehouse et al, 1994) 给出了对方案的建议。
2.1 高剂量水平的选择最高剂量水平当不受溶解度或细胞毒性限制时,推荐最高浓度为5000µg/皿。
溶解度的限制对于细菌培养,如果沉淀不干扰评分应对沉淀量进行评分,毒性不限制,最高剂量不超过5000µg/皿。
有证据表明在用细菌遗传毒性试验检测某些受试物时,在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性。
新药用辅料非临床安全性评价指导原则
新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。
本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA)当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。
在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1)尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2)根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。
辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。
在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂)或者外来污染物。
在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。
历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。
二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。
1)申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。
2)一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂使用的情况(GRAS,Generally recognized as safe)。
EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》中文译稿
EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》原文:European Medicines Agency: Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities.CPMP/SWP/5199/02。
EMEA/CHMP/QWP/251344/2006。
London, 28 June 2006摘要遗传毒性杂质的毒理学评估和原料药中此类杂质的可接受限度确定是一个难题,现有ICHQ3X指南中未充分说明。
常用遗传毒性杂质数据库差异很大,而数据库是决定可接受限度评估所用方法的主要因素。
当运用已建立的风险评估方法所需资料缺乏时,包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等,建议采用毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。
对大部分药物,遗传毒性杂质摄入量为1.5µg/天的TTC值时,认为相关的风险可接受(终身癌症风险<1/100000)。
根据该阈值,原料药中遗传毒性允许水平可根据预计每日剂量计算得到。
短期给药等特定情况下可能有理由提高限度。
1.介绍在原料药(Q3A,新原料药中的杂质)和药物制剂(Q3B,新药物制剂中的杂质)的指导原则中描述了杂质限度确定的一般概念,将限度确定定义为获得和评价特定水平下单个杂质或特定杂质谱的生物学安全性资料。
对于有潜在遗传毒性的杂质,确定可接受剂量水平通常被认为是特别重要的问题,尚未被现有专门指导原则涵盖。
2. 适用范围本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实践方法。
该指导原则也适用于已有原料药的新申请,如果其合成路线、过程控制和杂质研究尚无法确保不会产生新的或更高含量的遗传毒性杂质(与EU目前批准的相同原料药相比)。
该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的变更申请。
不过,除非有特殊原因,本指导原则不适用于已批准药品。
本文中,将化合物(杂质)归类为遗传毒性物质,一般指在主要着重于检测有直接损伤DNA潜力的DNA反应物质的既定体外或体内遗传毒性试验中有阳性结果。
FDA《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》
FDA《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》介绍审评四部王庆利审评二部黄芳华审评五部彭健摘要:FDA于2006年1月正式发布了《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》,该指导原则介绍了目前对遗传毒性结果的综合分析方法,尤其是在遗传毒性试验结果出现阳性结果时提出了一些推荐性的建议和意见。
现在原草案翻译稿的基础上,重新翻译整理了该指导原则,以期为药物研究者提供一些参考性信息。
关键词:遗传毒性;致癌性一、简介本指导原则的目的是为了向企业和CDER的审评人员说明,CDER如何看待药物开发过程中出现的遗传毒性试验阳性结果。
当遗传毒性试验结果提示药物具有潜在的致癌性或遗传危害时,本指导原则为如何继续进行临床试验并保证受试者的安全性提供建议。
本指导原则中讨论了单次给药和多次给药临床试验相关的管理决策。
本指导原则适用于经口、静脉、局部和其他途径给药的药物。
FDA的指导原则,包括本指导原则在内,并不具有法律上的强制性,而是描述了当前FDA 对某一问题的想法,应该被认为仅是一种建议,除非是援引了特殊的管理性的或法令性的要求。
FDA指导原则中的“应该”一词是指建议的或推荐某些东西,而不是要求某些东西。
二、背景遗传毒性试验的时间安排和如何进行在ICH指导原则M3、S2A和S2B中已有描述。
我们建议参考这些指导原则,而本指导原则可认为是仅作为附件性指导原则。
通常是在啮齿类动物试验中评估致癌性风险,包括周期为2年的试验或采用替代模型而周期较短的试验。
通过ICH程序,企业和管理者接受了遗传毒性核心组合试验方案。
这些试验是用于确定化合物的遗传毒性,包括:■ 一项细菌基因突变试验■ 一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验,或体外小鼠淋巴瘤tk+/- 试验■ 一项采用啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验。
以下讨论是根据当前的指导原则文件进行的。
我们建议在进行I期临床试验前完成体外遗传毒性试验。
三、遗传毒性试验结果的综合分析当遗传毒性结果为阳性结果时,对进入临床试验是否安全,FDA会考虑所有的安全性资料。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则1.健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则2.抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则3.新药用辅料非临床安全性评价指导原则4.药物代谢产物安全性试验技术指导原则5.预防和/或治疗流感药物临床研究指导原则6.治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则7.治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则8.抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则9.抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则10.已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则11.癫痫治疗药物临床研究试验技术指导原则12.肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则13.抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则14.药物相互作用研究指导原则15.单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物临床试验指导原则16.治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则17.肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则18.抗肿瘤药物临床试验技术指导原则附件1:健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一,它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而,在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量(Maximum Recommended Starting Dose,MRSD)的思路、策略和方法,旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法,并结合我国新药研发的现状和特点,介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL)为基础,使用人体等效剂量(Human Equivalent Dose,HED)的推导方式。
生殖与发育毒性-研究结果综合评价相关性指导原则-美国
生殖与发育毒性-研究结果综合评价相关性指导原则Guidance for Industry Reproductive and Developmental Toxicities - Integrating Study Resultsto Assess Concerns美国FDA的CDER于2011年9月颁布I. 前言本指导原则描述了当非临床研究结果确定有毒性但无法获得充分的人类资料时,与药物或生物制品暴露相关的可能的人体生殖或发育风险评估的方法。
本指导原则用于NDA和生物制品许可申请(BLA)。
此处的建议也可有助于保证CDER审评人员之间对生殖与发育毒性资料审评的一致性。
本指导原则(1)未对说明书或毒性信息在产品标准中所放位置给予详细建议(关于说明书的信息参见21 CFR 201.57);或(2)未讨论临床资料或对非临床和临床资料进行综合评价。
FDA指导原则文件(包括本指导原则)不属于法律强制性要求,而只是阐述了本机构对某主题的目前看法,只能认为是一种建议,除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了指明。
本机构指导原则中所使用的词汇“应该(should)”的意思是建议或推荐,而不是要求。
II. 背景此处所介绍的对非临床生殖与发育毒性资料进行评估的方法包括对各种不同类型的非临床信息的综合评价和仔细考虑:生殖毒性;一般毒性;毒代和药代信息,包括吸收、分布、代谢和排泄资料。
当出现毒性结果且重点评估药物引起不良的人类发育或生殖结果风险的可能性时,采用本方法。
本方法包括当未进行研究时或当未在相关的模型系统或合适的剂量范围下进行研究时的计算法。
此处所描述的基本原则(即对可获得资料的综合分析)将代表性地与药物和生物制品相关,虽然有些方面可能不适用于生物制品,由于可能无法获得本指导原则中所考虑的所有因素的资料(如,种属间一致性、剂量反应关系、代谢、相对暴露倍数(动物:人)>25)。
对于某些肿瘤药物(如细胞毒类),本指导原则的某些方面可能并不适用,因为患者可能给予最大耐受量(MTD)。
药物遗传毒性研究技术指导原则
药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(GenotoxicityStudy)是药物非临床安全性评价的重要内容,与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系,是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA 损伤的固定,通常被认为是可遗传效应的基础,并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素(恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程,遗传学改变可能仅在其中起部分作用)。
染色体数目的改变也与肿瘤发生有关,并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。
在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。
由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性,因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是,因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性,所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。
此外,遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。
因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性,在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则,介绍标准试验组合方案,阐述体内外试验的基本原则,以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则(一)实验管理药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)。
(二)具体问题具体分析遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法,设计适宜的试验方案,并试验结果进行全面的分析与评价。
ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(一)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试标题验和结果分析指导原则介绍(一)作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华从2006年9月开始,ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版,ICH 专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订,并起草了S2(R1):Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use(人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则)。
该指导原则于2008年3月6日达到ICH进程的第二阶段。
根据协调进程,该指导原则由ICH委员会向ICH三方的管理部门(欧盟、日本和美国)以征询国内外的意见。
该指导原则将替代ICH原来的遗传毒性研究的两个指导原则(S2A和S2B),这将对药物遗传毒性研究产生重大的影响。
及时了解国际遗传毒性技术要求的进展,对于国内遗传毒性的研究也有重大意义。
该指导原则对遗传毒性试验标准组合、体内外试验的要求及结果分析和评价方面提出了新的要求。
以下是ICHS2(R1)关于遗传毒性标准试验组合的要求。
一、基本原理药品注册要求对其潜在性遗传毒性进行全面评价。
大量回顾研究表明许多被细菌回复突变(Ames)试验检出是致突变剂的化合物是啮齿类动物致癌剂。
加上体外哺乳动物细胞试验可提高灵敏度和加宽遗传学物质的检测谱,但是同时也降低了预测的特异性,即提高了阳性结果发生率(而该结果与此啮齿类动物致癌性不相关)。
然而,组合方法仍是合理的,因为没有任何一个单一试验能检测所有与肿瘤发生相关的遗传毒性机制。
标准试验组合应具备的基本特征如下:i.用细菌回复突变试验评价致突变性。
该试验能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂。
ii.遗传毒性还应采用与哺乳动物细胞体外和/或体内试验进行评价。
国际化妆品原料遗传毒性评估的关注点
国际化妆品原料遗传毒性评估的关注点我国是世界第二大化妆品消费国,2021年市场份额为17.3%。
国家药品监督管理局发布的我国最具权威性的化妆品技术法规《化妆品安全技术规范》[1]中指出,化妆品原料在正常以及合理的、可预见的使用条件下,不得对人体健康产生危害。
遗传毒性试验是化妆品原料毒理学评价中的必做项目,本文就化妆品原料的遗传毒性评估的关注点,包括评估思路和试验方法的选择进行介绍。
文|文海若 柴学丽 吴 辉 耿兴超化妆品原料进行遗传毒性评价的背景介绍化妆品是消费者长期日常使用的产品,涉及各个年龄段。
因此,安全作为化妆品研发的首要因素,受到研发单位和监管机构的高度重视。
《国际化妆品原料标准中文名称目录(2010年版)》中已收录了超过15000种化妆品原料。
国内《已使用化妆品原料名称目录》中收载了近9000种化妆品原料,目录以外的化妆品原料视为新原料,经过毒理学评估后方可使用。
随着动物试验“3R”(reduction, replacement, refinement,即动物使用的减少、替代和优化)原则和替代理念的推广,欧盟国家自2013年3月起全面禁止销售经过动物试验的化妆品(含化妆品原料)。
国际上,鼓励使用更先进的科学手段进行化妆品的安全性评价,包括以风险评估的方式减少终产品的毒理学检测,以及发展可靠的毒理学替代方法。
遗传毒性试验用于检测受试物是否存在诱导机体遗传物质损伤风险,从而预测受试物的致癌性。
当遗传毒性试验结果为阳性时,提示受试物为潜在的人体致癌剂或致突变剂。
肿瘤的发生机制复杂,而单一遗传毒性评价方法难以涵盖多种检测终点。
故用于监管的遗传毒性数据,需来自评价终点互补的体外和体内试验组合,以从多种角度对受试物的遗传毒性风险进行评估。
《化妆品安全技术规范》95China Cosmetics Review列出了6项遗传毒性试验方法,并指出遗传毒性试验项目至少包括1项基因突变试验和1项染色体畸变试验。
药物遗传毒性研究技术指导原则
附件四则编号:药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(Genotoxicity Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系,是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础,并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用)。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注;此外,这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。
因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性,在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则,并介绍标准试验组合方案,以及对试验结果的综合分析及评价。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。
二、基本原则(一)实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究,根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
(二)具体问题具体分析遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。
药物遗传毒性研究技术指导原则二OO七年月
指导原则编号:【ZH】G P T2-1药物遗传毒性研究技术指导原则二OO七年月目录一、概述 (1)二、基本原则 (2)(一)实验管理 (2)(二)具体问题具体分析 (2)(三)随机、对照、重复 (2)三、基本内容 (2)(一)受试物 (2)1、中药、中药、、天然药物 (2)2、化学药物 (3)(二)试验设计的总体考虑 (3)1、体外试验基本要求 (4)2、体内试验基本要求 (6)(三)标准试验组合 (7)1、标准试验组合应具备的特征 (8)2、推荐的标准试验组合 (8)3、标准试验组合的调整 (10)(四)与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (10)四、结果分析与评价 (11)(一)体外试验结果的评价 (12)1、体外试验阳性结果 (12)2、体外试验阴性结果 (12)(二)体内试验结果的评价 (13)1、体内试验结果阴性时,确定靶组织暴露水平的原则 (13)2、生殖细胞诱变剂的检测 (14)(三)综合分析与评价 (15)五、遗传毒性研究进行的时间 (16)六、参考文献 (16)七、著者 (18)八、相关注释 (18)九、附录 (24)药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(Genotoxicity Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系,是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础,并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用)。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
遗传毒性及其评价
03
遗传毒性物质检测与识别
化学分析方法
色谱法
利用物质在固定相和流动相之 间的分配系数不同,实现物质 的分离和检测,如气相色谱法 、液相色谱法等。
质谱法
通过测量离子质荷比来鉴定化 合物结构,具有高灵敏度、高 分辨率和高准确性等优点。
核磁共振法
利用核磁共振现象研究物质的 分子结构和化学性质,提供丰 富的结构信息。
常用的试验系统有小鼠淋巴瘤细胞试验和大鼠肝细胞试验等。
02 03
哺乳动物生殖细胞染色体畸变试验
通过观察化学物质是否诱导哺乳动物生殖细胞染色体结构和数目的改变 来评价其遗传毒性。常用的试验系统有小鼠精子畸形试验和大鼠微核试 验等。
转基因动物模型试验
利用转基因动物模型来评价化学物质的遗传毒性,如转基因小鼠模型可 用于检测化学物质对特定基因的影响。
评估人群对遗传毒性物质的暴露水平,包括暴露 途径、暴露频率和暴露时间等。
风险特征描述
综合分析暴露评估和危害识别的结果,对遗传毒 性物质的风险进行定量或定性描述。
危害识别
识别遗传毒性物质可能对人体造成的危害,如致 癌性、致畸性、致突变性等。
预警机制建立
建立遗传毒性物质的风险预警机制,及时发现潜 在风险并采取相应的风险控制措施。
分析结果
体外试验结果显示该药物具有遗传毒性,但体内试验未观 察到明显遗传毒性表现。综合分析认为,在推荐剂量下使 用该药物,遗传毒性风险较低。
案例三:某食品添加剂安全性评估
添加剂概述
评估方法
采用细菌回复突变试验、哺乳动物细胞基因突变试 验和小鼠精子畸形试验等方法进行评估。
该食品添加剂常用于改善食品口感和色泽。
评估结果
该食品添加剂在多个遗传毒性试验中均未表 现出阳性结果,提示其在推荐使用量下对人 类的遗传毒性风险较低。
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FDA《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》介绍
审评四部王庆利审评二部黄芳华审评五部彭健
摘要:FDA于2006年1月正式发布了《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》,该指导原则介绍了目前对遗传毒性结果的综合分析方法,尤其是在遗传毒性试验结果出现阳性结果时提出了一些推荐性的建议和意见。
现在原草案翻译稿的基础上,重新翻译整理了该指导原则,以期为药物研究者提供一些参考性信息。
关键词:遗传毒性;致癌性
一、简介
本指导原则的目的是为了向企业和CDER的审评人员说明,CDER如何看待药物开发过程中出现的遗传毒性试验阳性结果。
当遗传毒性试验结果提示药物具有潜在的致癌性或遗传危害时,本指导原则为如何继续进行临床试验并保证受试者的安全性提供建议。
本指导原则中讨论了单次给药和多次给药临床试验相关的管理决策。
本指导原则适用于经口、静脉、局部和其他途径给药的药物。
FDA的指导原则,包括本指导原则在内,并不具有法律上的强制性,而是描述了当前FDA 对某一问题的想法,应该被认为仅是一种建议,除非是援引了特殊的管理性的或法令性的要求。
FDA指导原则中的“应该”一词是指建议的或推荐某些东西,而不是要求某些东西。
二、背景
遗传毒性试验的时间安排和如何进行在ICH指导原则M3、S2A和S2B中已有描述。
我们建议参考这些指导原则,而本指导原则可认为是仅作为附件性指导原则。
通常是在啮齿类动物试验中评估致癌性风险,包括周期为2年的试验或采用替代模型而周期较短的试验。
通过ICH程序,企业和管理者接受了遗传毒性核心组合试验方案。
这些试验是用于确定化合物的遗传毒性,包括:
■ 一项细菌基因突变试验
■ 一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验,或体外小鼠淋巴瘤tk+/- 试验
■ 一项采用啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验。
以下讨论是根据当前的指导原则文件进行的。
我们建议在进行I期临床试验前完成体外遗传毒性试验。
三、遗传毒性试验结果的综合分析
当遗传毒性结果为阳性结果时,对进入临床试验是否安全,FDA会考虑所有的安全性资料。
这些考虑包括对所有遗传毒性资料的全面彻底的评价和拟进行的临床试验的性质。
如果这些遗传毒性试验的结果提示无潜在的遗传毒性,临床研究一般可在健康受试者和拟用临床适应症的病人中进行。
遗传毒性试验出现阳性结果、但不直接与DNA发生作用的药物,可能不总是带来明显的体内给药的风险。
在这种情况下,我们建议要提供有关遗传毒性机制的证据以及这种机制与预期体内暴露的相关性。
或者,排除直接与DNA作用的机制也是可行的(如证明药物不产生烷化或DNA链断裂)。
已知直接损伤DNA的药物可能会允许用于极其虚弱(debilitating)的患者或危及生命的疾病,如癌症,但不应在健康受试者中使用。
如果ICH推荐的标准三项试验组合中任何一项结果为阳性,我们建议完成ICH试验组合中的第四项试验。
若结果模棱两可时需重复试验以确定结果的可重现性。
如果一项或多项试验结果为阳性,申办人应考虑以下选择中一项或更多项。
A. 证据权衡法(Weight-of-evidence approach)
在某些情况下,在对所有现有资料进行评估后,证据权衡提示无遗传毒性危害。
例如,在体外细胞遗传学试验的一种暴露方案下出现了阳性反应,这个阳性结果仅在高剂量时出现,而发生率升高的程度在所用溶剂和细胞系的历史对照数据范围内或刚刚超出该范围。
证据权衡后可能提示,虽然染色体异常频率的轻微升高有统计学意义,但无生物学相关性。
有帮助的考虑因素包括(1)在出现阳性结果的剂量时细胞毒性的水平,(2)相同试验或补
充试验的确证性数据。
例如,在无代谢活化下短期暴露时出现阳性结果,但在相当细胞毒性水平的长期暴露中未得到确证,这时阳性结果可能不具有生物学意义。
相似地,在体外染色体异常试验得到阳性结果,而在相当暴露方案下小鼠淋巴瘤试验未得到确证,也可对该阳性结果的意义产生疑问。
如果证据权衡法提示无遗传毒性危害,可进行重复给药的临床试验,该阳性结果应写入研究者手册和知情同意书。
B. 作用机制
有些情况下作用机制的相关信息可以满意地解释阳性结果出现的原因。
例如,资料显示,过高的克分子渗透压浓度或较低的pH可导致体外诱裂作用。
在这种非生理性暴露条件下出现的阳性反应与人体风险无相关性。
此外,一些遗传毒性反应被认为产生风险存在阈值。
有些药物通过非直接机制产生影响,例如干扰核苷及其前体的代谢、损伤纺锤体蛋白、抑制DNA合成或抑制拓扑异构酶,这些药物的遗传毒性可能具有阈值。
在这种情况下,我们建议提供阈值存在的证据,而该阈值在拟进行的临床暴露过程中可能达不到,或者存在的机制证据在体内预期是无效的。
如果阳性反应能被MOA合理解释时,可能会允许在正常志愿者或病人上进行临床试验而不需要附加试验。
C. 附加的支持性试验
有些情况下,体外试验的结果显示出了可重复性的阳性的剂量反应关系。
骨髓细胞遗传学试验的结果经常为阴性,即使是体外遗传毒性试验结果为阳性的药物。
这种差异可能来源于培养细胞和整体动物间的多种差异:体外和体内不同的代谢途径,整体动物的代谢灭活作用,母体化合物或活性代谢产物不能到达靶细胞,或者很简单,体内血浆药物浓度不能达到在体外试验中产生阳性反应的药物浓度。
对于确证体外试验的阳性结果,附加的体内试验可能很有用。
例如,小鼠重复给药毒性试验中进行外周血涂片,可以用来评估诱导微核的作用,大鼠或猴重复给药毒性试验进行外周血淋巴细胞培养,可用于评估细胞分裂中期的染色体损伤。
在潜在的靶组织中应评估DNA 损伤(如通过彗星或碱基洗脱试验来评估DNA加合物或DNA链断裂),或用转基因大鼠或小鼠来评估在可能的靶组织中的诱变性。
当体外遗传毒性试验结果为阳性时,叙利亚仓鼠胚胎细胞(Syrian hamster embryo,
SHE)转化试验可用作附加试验。
文献资料显示,通常化学物质的SHE试验与啮齿类动物致癌性试验结果具有良好的相关性(Isfort et al. 1996)。
国际生命科学会(International Life Sciences Institute,ILSI)对人用药物进行确证性研究,虽然是较小范围进行,但结果提示SHE试验对人体致癌性风险的预测能力较差(Mauthe et al. 2001)。
对于人用药物,ILSI研究发现SHE对于检测人类致癌性具有高敏感性(83%);但是,对于假定的人体非致癌剂(putative human noncarcinogens)预测的特异性较低(15%),这导致总体一致性仅为37%。
虽然,转化试验检测的终点与所担忧的健康影响(癌症)更为接近,可能在进行证据权衡判断时有用,他们也有其固有的局限性。
在两年啮齿类致癌性试验中表现出阳性结果的很多药物,是通过扩大的药理学作用、免疫抑制或激素失衡出现的。
体外试验如何能反映出这些机制尚不明确。
在最近几年中,已经有一些转基因小鼠可以在短期致癌性试验中应用。
研究显示p53单一缺陷小鼠在致突变性致癌剂的鉴定方面有用(MacDonald et al. 2004)。
当p53致癌性试验结果阴性时,可认为一种遗传毒性药物不会通过p53介导的机制对人类产生致癌性危害。
一个药物的一项ICH指定的试验结果为阳性时,支持性试验有助于证据权衡,以判断是否可为参加临床试验的受试者带来产生遗传损伤的风险。
确定是否需进行潜在致瘤性的早期评价,可能是必要的,这将基于在具体情况具体分析基础上。
影响这个决定的因素包括目标人群、适应症、暴露时间、同系的其他药物或相同用途的其他药物的安全特性。
参考文献
1、ICH guidance for industry S1A The Need for Long-Term Rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals. (/cder/guidance/index.htm)
2、Isfort, RJ, GA Kerckaert, and RA LeBoeuf, 1996. Comparison of the Standard and Reduced pH Syrian Hamster Embryo (SHE) Cell Transformation Assays in Predicting the Carcinogenic Potential of Chemicals. Mutat. Res. 356:11-63.
3、MacDonald, J, JE French, RJ Gerson, J Goodman, T Inoue et al., 2004. The Utility of Transgenic Mouse Assays for Identifying Human Carcinogens — A Basic
Understanding and Path Forward, Toxicol. Sci. 77(2): 188-194.
4、Mauthe, RJ, DP Gibson, RT Bunch, and L Custer, 2001. The Syrian Hamster Embryo (SHE) Cell Transformation Assay: Review of Methods and Results. Toxicologic Pathology 29 (Supplement): 138-146.。