FDA-人用生物制品可比性研究指南
治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究
治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究在生物制品领域，治疗用生物制品的上市后，需要确保产品的质量、安全性和有效性。
然而，由于生物制品的复杂性和独特性，其制造过程存在一定的变动风险，可能导致药品的CMC（化学、制造和控制）参数发生变化。
因此，在生物制品上市后，需要进行相应的CMC变更评估和可比性研究，以确保治疗用生物制品的质量和效果不会受到不良影响。
为了评估CMC变更的可行性，需要进行可比性研究。
可比性研究是通过比较变更前后的治疗用生物制品关键质量属性的差异，来确定变更对产品质量和效能的影响。
这些研究包括比较药物的生物活性、物理化学性质、结构特征、纯度和稳定性等方面的差异。
可比性研究对于确保治疗用生物制品的一致性、避免生产过程变化导致的潜在风险至关重要。
CMC变更和可比性研究需要遵循相关的法规和指南。
通常，治疗用生物制品上市后，CMC变更需要进行正式的申请和审批流程，包括提交变更申请文件、进行CMC评估和可比性研究、制定变更控制策略，以及获得监管机构的批准等。
这些流程和要求可能因国家和地区的不同而有所差异，因此，制药公司需要熟悉和遵守相关法规和指南，以确保变更和可比性研究的合法性和可靠性。
此外，CMC变更和可比性研究需要综合运用各种工具和技术。
例如，可以利用生物学方法、物理化学分析、生物活性测定、质量控制和质量保证体系等，对治疗用生物制品进行全面的评估和监测。
同时，需要建立相应的变更管理和质量管理体系，确保变更的可控性和有效性。
综上所述，治疗用生物制品上市后的CMC变更和可比性研究是确保产品质量和安全性的重要环节。
通过对变更和可比性研究的充分评估和控制，可以减少变更对生物制品质量和效能的不可预见影响，保证临床治疗的一致性和安全性。
制药公司应遵循相关法规和指南，建立完善的变更管理和质量管理体系，并运用合适的工具和技术进行评估和监测。
只有做好这些工作，才能确保治疗用生物制品的质量可靠、效果持久。
治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究
治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究治疗用生物制品在上市后需要进行CMC（化学、制造和控制）变更和可比性研究。
这些变更和研究的目的是为了确保产品的质量、安全性和疗效不受到影响，并满足监管机构的要求。
本文将对治疗用生物制品的CMC 变更和可比性研究进行详细的探讨。
首先，治疗用生物制品上市后可能会进行CMC变更。
CMC变更是指对生物制品的化学、制造和控制方面进行任何修改的过程。
这些修改可能涉及到产品的成分、生产工艺、质量控制方法、容器包装、稳定性评估等方面。
CMC变更的目的是提高产品的质量、稳定性和效力，并辅助满足市场需求和监管要求。
CMC变更分为三个等级：1）、重大CMC变更，包括对产品质量、特性或用途的重大改变；2）、显著CMC变更，包括对特定特性或控制参数的显著改变；3）、一般CMC变更，包括对产品的一般特性或控制参数的一般改变。
根据CMC变更的等级，需提供不同程度的数据来支持变更的安全性和可行性。
CMC变更的评估需要进行多个阶段的研究和实验。
首先是进行CMC变更的合理性评估，评估变更是否合理、必要，并能够维持产品的安全性和质量。
然后是进行CMC变更的影响评估，评估变更对产品质量、安全性和疗效的影响。
最后是进行CMC变更的验证，验证变更的可行性和有效性。
在进行CMC变更的研究过程中，可比性研究是非常重要的一部分。
可比性研究是对产品进行变更前后的比较研究，评估变更是否会对产品的特性、效力、安全性和质量产生不良影响。
可比性研究需包括物理化学特性分析、生物活性测定、稳定性评估、毒理学评估等多个方面的研究。
可比性研究的目的是证明变更后的产品与原始产品具有相当的质量、安全性和疗效。
这需要在了解产品的特性和机制的基础上，设计合适的实验方法和数据分析方法，确保可比性研究的科学可靠性和可行性。
总之，治疗用生物制品上市后，CMC变更和可比性研究是必要的。
CMC变更的目的是提高产品的质量和效力，并满足监管要求。
美国FDA 分析方法验证指南
美国FDA 分析方法验证指南（中文）U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)August 2000目录一、结论………………………………………………………..…………………二、背景……………………………………………………………..……….…..三、分析方法的类型…………………………………………………………….A. 法定分析方法……………………………………………………………B. 替代分析方法……………………………………………………………C. 稳定性指示分析…………………………………………………………四、标准品……………………………………………………………………….. A．标准品的类型……………………………………………………………B．分析报告单………………………………………………………………C．标准品的界定……………………………………………………………五、IND 中的分析方法验证……………………………………………………..六、NDA、ANDA、BLA 和PLA 中分析方法的内容和格式…………………A．基本方法…………………………………………………………………B．取样………………………………………………………………………C．仪器和仪器参数…………………………………………………………. D．试剂………………………………………………………………………E．系统适应性实验…………………………………………………………. F．标准品的制备……………………………………………………………..G.操作过程…………………………………………………………………….H.操作程序……………………………………………………………………I．计算…………………………………………………………………………J.结果报告……………………………………………………………………. 1．通则……………………………………………………………………2．杂质分析规程…………………………………………………………七、NDA，ANDA，BLA 和PLA 中的分析方法验证………………………….. A．非药典分析方法…………………………………………………………1. 验证项目……………………………………………………………2. 其它验证资料……………………………………………………….(1) 讨论可能会形成的异构体并讨论异构体的控制…………………..a. 耐用性…………………………………………………….b. 强降解实验………………………………………………c.仪器输出/原始资料………………………………………i. 有机杂质……………………………………………ii. 原料药……………………………………………….iii. 制剂………………………………………………….(2) 各类检测的推荐验证项目…………………………………………..a. 鉴别………………………………………………………....b. 杂质………………………………………………………..c. 含量………………………………………………………..d. 特定实验…………………………………………………….B．药典分析方法(21CFR 211.194(a)(2))…………………………………..八. 统计分析…………………………………………………………………….A．基本原则………………………………………………………………B:对比研究…………………………………………………………………C:统计………………………………………………………………………九、再验证………………………………………………………………………十、分析方法验证资料：内容和数据处理…………………………………….A．分析方法验证资料…………………………………………………….B：样品的选择和运输…………………………………………………….C：各方职责……………………………………………………………….1.申请人……………………………………………………………….2.化学评审官………………………………………………………….3.FDA 实验室………………………………………………………….4.检查官……………………………………………………………….十一、方法学……………………………………………………………………A．高效液相色谱(HPLC)………………………………………………….1.色谱柱……………………………………………………………….2.系统适应性研究…………………………………………………….3.操作参数…………………………………………………………….B．气相色谱(GC)………………………………………………………….1.色谱柱……………………………………………………………….2.操作参数……………………………………………………………..3.系统适应性实验……………………………………………………..C：分光光度法，光谱法和相关的物理方法………………………………D：毛细管电泳(CE)…………………………………………………………E：旋光度……………………………………………………………………F：和粒径分析相关的分析方法……………………………………………G：溶出度…………………………………………………………………..H：其它仪器分析方法………………………………………………………附录A……………………………………………………………………………….. 附录B……………………………………………………………………………….. 术语表……………………………………………………………………………….一、绪论本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。
研究治疗用生物制品上市后变更的药学可比性
研究治疗用生物制品上市后变更的药学可比性摘要：治疗用生物制品的变更随着我国生物制药技术的不断发展而日益增多，企业提出变更后，需根据相关法规对产品进行可比性的研究，来对产品变更前后是否存在安全性、有效性层面的差异进行评估。
对这一问题的研究将具有较高的实用价值。
本文就药学可比性研究中的生产原料、生产工艺、质量标准、质量特定等层面的可比性作出了分析，并在此基础上提出了生物制品上市后变更的建议。
关键词：生物制品；变更；药学；可比性随着我国生物制药技术的不断发展，生物制品的赏识后的变更问题开始出现。
就一定角度上而言，生物制品的变更的初衷是原油对产品质量的改善，而不可忽视的是，生物制品的变更是存有一定的风险性的。
企业提出变更后，需根据相关法规对产品进行可比性的研究，来对产品变更前后是否存在安全性、有效性层面的差异进行评估[1]。
只有在变更前后产品的质量高度相似且未对产品的安全性、有效性层面产生不利影响才可通过比较性研究，进而获批通过生物制品上市后的变更申请。
而不可忽视的是，因我国尚未对生物制品上市后变更提出具体的执行标准且部分企业的研究资料中存有一定的问题，导致其申请被搁置的现象多发。
对治疗用生物制品上市后变更的药学可比性将成为解决这一问题的有力突破点。
1.药学可比性研究1.1产品的生产原料对比对于治疗用生物制品上市变更的药学可比性研究而言，首先应针对生物制品前后的生产原料变化进行比对。
应充分地考虑到原材料变化后对生物制品所带来的安全性和有效性层面的改变。
以牛血清为例，这类动物源性原材料的若存在变更，需展开对不同生产厂商产品的原材料质量的对比，同时将不同原材料外源性病毒传播风险列为生产原料可比性分析的重要内容[2]。
在对生产原料的可比性质量研究中，可采用小规模生产研究评估来进行，同时结合制造企业的流水线不同批次产品的分析进行验证。
1.2产品的生产工艺对比从一定角度上而言，生物产品的质量的提升有赖于制取工艺的不断升级。
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较高变异性药物(highly variable drug，HVD)，按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等的有关要求进行BE试验研究，是仿制药一致性评价的重要组成部分。
当某一个药物的药动学参数(Cmax和/或AUC)的个体内变异系数(within subject coefficient of variation，CVWS)≥30%，称之为HVD。
HVD涉及许多治疗领域，代表性药物有泮妥拉唑、普罗帕酮、阿托伐他汀、帕罗西汀、红霉素、美他沙酮、伊曲康唑等。
据统计，FDA申报BE的药物中约15%~20%符合HVD特征。
通常，变异的70%来自药物处置的贡献，30%来自制剂、研究执行、异常受试者等的贡献。
药物处置因素包括吸收( 跨胃肠道黏膜转运、穿过胃肠道速率等) 、药物代谢(诱导、抑制、肝血流等) 、排泄(肾血流等) 、胰液或胆汁酸分泌；药物制剂因素包括崩解、溶出、溶解性、渗透性等。
HVD采用常规数据分析方法和BE判别标准时，由于个体内差异较大，极可能导致发生统计学上的II 类错误，即生产者风险(producer risk) 。
HVD即使采用参比制剂自身比较，也存在生物不等效风险，研究难度大，一直困扰着研究者。
HVD通常具有治疗窗宽、安全范围大的特点。
调整传统BE判定标准，既可以降低受试者数量，又可以减少由于受试者来源问题以及使更多健康人群参与药物试验而带来的伦理问题。
为了解决HVD生物不等效的高风险性，药学研究者和统计学家提出多种解决办法，包括: 增加样本量2×2设计、重复交叉试验设计、多剂量试验设计、多组试验设计、静态放宽等效性限值(bioequivalence limit，BEL) 、固定样本量放宽等效性限值、比例标化的平均生物等效性、尿药参数法、代谢产物法等。
FDA批准elbasvir grazoprevir使用说明书最新版
FDA的药品评价和研究中心中抗微生物产品室主任Edward Cox，M.D.说：“今天的批准对有基因型1和4 HCV感染没有需要使用干扰素[interferon]的患者提供另一种治疗选择。
”突破性治疗指定。
处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用ZEPATIER所需的资料。
请参阅下文ZEPATIER完整处方资料。
ZEPATIER™(elbasvir和grazoprevir)片，为口服使用美国初次批准：2016适应证和用途ZEPATIER是一个固定剂量组合产品含elbasvir，一个丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，和grazoprevir，一个HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，和适用为有或无利巴韦林[ribavirin]在成年中对慢性HCV基因型1或4感染治疗。
(1)剂量和给药方法⑴开始前测试:⑵基因型1a：建议测试对病毒有NS5A耐药-关联多态性的存在。
(2.1)⑶得到肝实验室测试。
(2.1)⑷推荐剂量：有或无食物口服一片每天1次。
(2.2)⑸HCV/HIV-1 共感染：遵循在上表中剂量推荐。
(2.2)⑹肾受损，包括血液透析：建议无ZEPATIER剂量调整。
对利巴韦林给药和剂量调整参考利巴韦林处方资料。
(2.3)剂型和规格片：50 mg elbasvir和100 mg grazoprevir(3)禁忌证⑴有中度或严重肝受损(Child-Pugh B或C)患者。
(4)⑵OATP1B1/3抑制剂，强CYP3A诱导剂，和依法韦仑。
(4)⑶如ZEPATIER与利巴韦林给予，也应用对利巴韦林。
(4)警告和注意事项⑴ALT升高：治疗前，在治疗周8，和当临床上指示时进行肝实验室测试。
对接受16周治疗患者，在治疗周12时进行另外肝实验室测试。
对用ZEPATIER ALT升高，遵循在完整处方资料中建议。
(5.1)⑵伴随利巴韦林联合治疗风险：如ZEPATIER与利巴韦林给药，也应用对利巴韦林警告和注意事项。
(5.2)不良反应在接受ZEPATIER共12周受试者中，最常报道不良反应of 所有强度(大于或等于安慰剂-对照试验5%)是疲乏，头痛，和恶心。
FDA《提供人用药品和生物制品有效性的临床证据》介绍
FDA《提供人用药品和生物制品有效性的临床证据》介绍审评四部七室王涛审校化药药物评价20070628I.前言该文件的目的是为计划根据要提供的说明有效性的证据提出新药申请（NDA）、生物制品许可证申请（BLA）或追加适应证申请的申请者提供指南。
该文件还计划满足1997年关于人用药品和生物制品的《食品药品监督管理局现代化法案》（简称《现代化法案》）（P.L. 105-115）403小节(b)(1)和403小节(b)(2)的规定。
403小节(b)(1)规定FDA对可以用已发表的内容作为新适应证追加申请审批根据的这种情况制定指南。
该指南的第III部分通过描述可以部分或全部用已发表的内容支持追加申请审批的情况，满足了这项要求。
403小节(b)(2)规定FDA制定数据要求的指南，以通过确认可以用以前递交的支持原始申请的数据支持追加申请审批的情况，来根据这些数据的要求避免重复递交以前递交过的数据。
该指南的第II部分通过描述可以用相关的现有数据，不管是来自原始申请还是来自其他来源，支持追加申请审批的多种情况，满足了这项要求。
1962年，国会修订了《联邦食品、药品和化妆品法》，添加了一项规定，这项规定指出，要获得上市批准，制造商就要通过开展妥当的并且有良好对照的研究说明产品的有效性。
从那以后，对由什么构成有效性的充分证据这个问题，本管理局、科学团体、制药行业和其他团体已进行了讨论。
可靠的有效性证据是本管理局对新产品或新用途受益-风险评价的关键组成部分。
同时，有效性的论证也代表着药物开发时间和费用的一个主要组成部分；因此对新疗法何时以及是否能够面市而言，所需要的证据的数量和性质就是一个重要的决定因素。
用有效的方式获得可靠的有效性证据就是对公共卫生最好的服务。
从制定了药物的有效性要求以后，药物开发和临床评价的科学与实践已有了显著的发展，这种发展也包括了在某些情况下支持有效性所需数据的数量和类型的发展。
由于医学在对发病机理和疾病分期的认识方面有了进步，所以对药物临床研究越来越可能予以更加严格地限定，比如限定集中于更具体的疾病阶段或临床上独特的亚群。
美国FDA分析方法验证指南中英文对照--6
美国FDA分析⽅法验证指南中英⽂对照--6XI. METHODOLOGYSections II through IX provide general information on the submission of analytical procedures and methods validation information, including validation characteristics. Additional information on certain methodologies is provided below.XI．⽅法学II章到第IX章提供了分析⽅法和分析⽅法验证资料⽅⾯的基本信息，包括验证项⽬。
下⽂就⼀些具体的⽅法给出了说明：A. High-Pressure Liquid Chromatography (HPLC)The widespread use of HPLC analytical procedures and the multitude of commercial sources of columns and packings frequently have created problems in assessing comparability. Many of the following points may also apply to other chromatographic analytical procedures.⾊谱(HPLC)⾼效液相⾊谱A．⾼效液相HPLC分析⽅法的⼴泛应⽤及⾊谱柱和柱填充的众多来源都经常会给可⽐性评估带来很多问题。
如下这些要点中，很多都适⽤于其它⾊谱分析⽅法。
1. ColumnThe following characteristics are useful for defining a particular column and, if known, should be included in the analytical procedure description. If method development has indicated that columns from only one commercial source are suitable, this information should be included as part of the analytical procedure. If more than one column is suitable, a listing of columns found to be equivalent should be included.1.⾊谱柱在定义某⼀⾊谱柱时，如下这些性质是很有⽤的，也应当要包括在分析⽅法描述中。
fda关于be的法规
fda关于be的法规一、FDA简介美国食品和药物管理局（FDA，Food and Drug Administration）成立于1906年，是负责保护和促进公共健康的美国联邦政府机构。
FDA监管的领域包括食品、药品、化妆品、生物制品等。
在药品领域，FDA对药物的审批有着严格的标准，其中生物等效性（BE，Bioequivalence）是关键评价指标之一。
二、BE的概念和重要性生物等效性（BE）是指一种药物制剂在人体内与已知药物制剂在预期用途下具有相似的药代动力学和药效学特性。
简而言之，BE研究旨在评估两种不同制剂（如剂型、剂量等）在人体内是否具有相似的效果。
BE研究对于新药研发、已上市药物变更剂型或剂量、以及进口药品在我国上市等方面具有重要意义。
三、FDA关于BE的法规要求根据FDA法规，药物制剂在上市前需进行BE研究。
FDA要求，药物上市申请中应包含与已上市药物的BE比较数据。
此外，FDA还明确了BE研究的具体要求，如研究对象、试验设计、数据分析和结果判定等。
具体规定可参考FDA颁布的指南文件。
四、临床试验中的BE策略在进行BE研究时，需遵循严格的试验设计和方法。
常用的BE试验设计包括单次剂量、多次剂量和空腹/餐后给药等。
为提高试验成功率，研究人员需充分了解药物的药代动力学和药效学特性，制定合理的试验方案，并在试验过程中严格把控质量。
五、实例分析以某新药为例，研究人员在开展BE研究时，首先需选择合适的对照药物和试验药物。
通过单次剂量试验，研究人员得到两种药物在体内的药代动力学参数，如Cmax、Tmax、AUC0-t等。
随后进行多次剂量试验，评估两种药物在体内的药效学指标，如血压、心率等。
最后，对试验数据进行统计分析，判定两种药物的BE。
六、我国BE法规及实践我国对BE研究的管理借鉴了国际经验，制定了相应的法规和指导原则。
药品审评中心（CDE）对BE研究提出明确要求，包括研究设计、试验质量控制、数据统计分析等方面。
美国FDA药物分析程序及方法验证指导原则(中文版)
药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则目录1.介绍...................... (1)2.背景..................... .. (2)3.分析方法开发. ..................... . (3)4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3A.原则/范围 (4)B.仪器/设备............................................. . (4)C.操作参数.............................................. .. (4)D.试剂/标准............................................. . (4)E.样品制备.............................................. .. (4)F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5)G.步骤......... ....................................... (5)H.系统适应性..... (5)I.计算 (5)J.数据报告 (5)5.参考标准和教材............................................ (6)6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6)A.非药典分析方法............................................. (6)B.验证特征 (7)C.药典分析方法............................................. .. (8)7.统计分析和模型 (8)A.统计 (8)B.模型 (8)8.生命周期管理分析程序 (9)A.重新验证 (9)B.分析方法的可比性研究............................................ . (10)1.另一种分析方法............................................... .. (10)2.分析方法转移的研究 (11)C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11)9.美国FDA方法验证............................................... . (12)10.参考文献前言本指导原则草案，定稿后，将代表美国食品和药物管理局（FDA）目前关于这个话题目前的想法。
FDA生物制品的申报许可流程及要求
FDA生物制品的申报许可流程及要求FDA（美国食品药品监督管理局）负责监督和管理生物制品的注册和许可。
生物制品是指生物技术、基因工程和细胞治疗等领域中使用的制品，包括生物药品、细胞疗法、组织工程技术等。
下面将详细介绍FDA生物制品的申报许可流程及要求。
一、申报许可流程1.提交初步研究计划（IND）生物制品的申报许可流程通常从提交初步研究计划（Investigational New Drug，简称IND）开始。
IND是一个包含详细信息的文件，其中包括了制品的性能、成分、制造过程、临床试验设计等信息。
IND提交后，FDA将进行评审并提出反馈意见，包括进一步信息的要求或审查程序的建议。
2.进行临床试验在IND获得FDA批准后，可以进行临床试验。
临床试验分为三个阶段，分别是I、II和III期。
每个阶段的试验人数和试验时间都有所不同，目的是评估生物制品的安全性和有效性。
3.申请审批在完成临床试验后，下一步是提交申请审批。
申请审批分为两个阶段：生物制品许可申请（Biologic License Application，简称BLA）和新药应用申请（New Drug Application，简称NDA）。
BLA包含了生物制品的详细信息，包括制造过程、质量控制、非临床和临床试验数据等。
NDA是针对新的生物制品提交的申请，其中要求提供与生命周期管理相关的信息。
4.FDA审查一旦申请提交并接受，FDA将进行全面的审查。
审查时间有可能很长，根据制品的创新性和风险性而定。
FDA将仔细评估申请文件并提出问题或要求补充信息。
申请人需要积极回应问题和提供所需的信息。
5.获得批准如果FDA对申请文件和相关信息满意，将会颁发生物制品许可或药品许可。
这意味着制品可以进入市场销售和使用。
二、申报许可要求1.有效性和安全性申报许可的关键要求是确保生物制品的安全性和有效性。
申请人需要提供详细的非临床和临床试验数据，以证明生物制品的疗效和安全性。
FDA对生物等效性研究的建议
1.血药浓度药动学参数法：可以准确测定血药浓度的一般要求采用此方法，是最常用的等效性试验方法。
2.尿药浓度药动学参数法：适用于药物血浆浓度不能被准确测定，而在尿液中能够测定的药物。
3.药效学指标法：采用急性药效学指标评价等效性。FDA批准0.1%糠酸莫米松霜（Mometasone Furoate Cream）等效性试验，采用给药后收缩血管，使皮肤变白作用，用皮肤变白的面积评价等效性。
4.生物药剂分类第I类药物：如药物符合高溶解度，高渗透性则可以获得生物等效豁免。如：氧氟沙星片有200mg、300mg及400mg三种规格，在pH1.2、4.5、6.8的情况下，250ml水中可以溶解大于400mg的药物，已经证明绝对生物利用度大于95%，FDA批准了体内生物等效性豁免申请。
FDA对生物等效性研究的建议
FDA对生物等效性研究的建议
2014-04-22 泰格医药程泽能 Tigermed
本文简单综述了FDA关于生物等效性试验的建议，与大家分享，希望在生物等效试验方案设计时提供参考。
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一、 FDA对等效性试验基本问题的建议
综上所述，本文就FDA关于生物等效性试验的一般问题的考虑、餐前餐后试验的选择、研究方法的选择以及可以获得生物豁免的情况进行了简单总结，详见FDA对一般药物生物等效性试验指导原则。另外，FDA的管理细则与SFDA不完全相同，本摘要仅供参考。
5.可以建立体外溶出、体内溶出及体内吸收相关模型的情况，可以申请豁免体内试验。
除此之外，同时满足以下四个条件的也可以获得生物等效豁免：①在1962年前在美国上市；②经过1970年成立的药物研究实施小组评定有效的药物；③未发现存在生物等效性性问题；④溶出度实验数据符合要求。如盐酸羟嗪符合以上所有条件，可以豁免生物等效性。
FDA分享生物制品的申报许可流程及要求
FDA分享生物制品的申报许可流程及要求导读：本文介绍了美国食品药品监督管理局(FDA)对新生物制品以及生物仿制药申报的许可流程及要求，包括了药品的审批类别以及调研性新药、临床试验、新药申请和生物制品许可申请几个重要环节的FDA审批要求。
通过对美国生物制品申报审核机制的介绍，以期为我国生物医药制品的审批认证提供重要的信息和借鉴。
FDA对新药在美国上市销售前的监管和审批始于1938年。
所有在美国上市的新药需遵循新药上市的评审程序，FDA将会对充分证明了药品安全性和有效性的申请者颁发许可执照，只有成功通过新药申请的制造商才能在美国市场销售新医药制品。
FDA认为新药的申请应具备明确的研究目的、恰当的试验设计、确切定义患者对治疗反应的评价方法、有科学依据的患者筛选方法以及具备适当的措施能够将偏向性减到最小，在具备了上诉要求并且证明了药品效益大于风险的情况下便可以批准其上市销售。
而对于剂型、安全性、浓度、给药途径、质量、疗效和适应症与原研药一致的仿制药，在美国上市需提交FDA 仿制药申请，获批后只要不与原研药的专利保护和独享权冲突，申请者可以生产并上市该仿制药。
1. 药品审批类别FDA将人用药品大致分为了4大类，分别为处方药、非处方药、植物药以及生物制品。
生物制品按照类别的不同以及监管属性的不同，主要以处方药和生物制品两类途径进行上市申请。
处方药分为创新药（New drug）和仿制药（Generics）两大类，创新药需经过特定的FDA新药上市前审批，而仿制药的上市则采用《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C Act）505(j)规定的简化新药申请（ANDA）的批准程序。
非处方药（OTC）采用“OTC专论”（OTC Monographs）的法规管理系统，列入该专论系统的非处方药上市无须经过上市前审批。
未列入OTC专论的药品上市途径主要有：(1) 向FDA递交请愿，要求列入OTC专论；(2) 首先申请作为新处方药上市，销售多年后再申请转为OTC资格；(3) 按照仿制药申请程序（ANDA）上市。
FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)介绍)
发布日期20140404栏目化药药物评价>>综合评价标题FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍作者李丽张玉琥部门化药药学二部正文内容2013年12月美国食品药品监督管理局（FDA）颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案）。
该指导原则修订并替代了两个既往指导原则（即《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》（2003）和《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》）中有关仿制药BE研究的内容。
相比2003版《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，本指导原则主要在以下方面进行了更新：1．适用于BE研究，未涉及BA研究的有关内容。
2．适用于仿制药（ANDA）申请及其补充申请。
3．系统整合了餐后BE研究的相关内容。
4．具体技术要求的完善：1)系统归纳了三种BE试验设计方案及其适用范围。
2)明确了受试者的选择要求。
3)强调进行稳态研究的试验设计主要出于安全性考虑，因而入选正在接受药物治疗的患者进行多次给药药动学达稳态的BE临床试验。
4)对于半衰期较长的（24小时以上）药物，如果药物分布和清除个体内变异较大，明确说明不能截取部分AUC来评价药物暴露量。
5)如果因为在给药后短时间内（5-15分钟）未采集早期的样本，导致首个样本即为Cmax，则一般不应将该受试者的数据纳入统计分析。
6)特殊问题点考虑到了酒精对非常释制剂可能的影响，以及内源性化合物BE研究的相关问题。
7)试验设计的一般原则中整合了餐后BE的研究技术要求（包括适用范围，研究方案设计，以及撒布性给药方式和特殊饮料送服药物的情况）以及其标准餐的要求。
总体上看，该指导原则对仿制药BE研究的思路更清晰，要求更具体，更具有可操作性。
但仍有些问题未明确解决方案，如窄治疗窗药物的BE研究，不进入循环系统的局部给药的药物的BE研究等。
fda人用单克隆抗体制品生产及检定考虑要点
人用单克隆抗体制品生产及检定考虑要点前言生物制品评价和研究中心（CBER）正在修订1987年的“人用单克隆抗体的生产和检定考虑要点（PTC）”。
该最新修订本的目的是向开发单克隆抗体制品的发起人和研究人员提供帮助，包括研究性新药（IND）和产品许可证申请时应提交的资料。
此文件取代了1987年的文件，并反映了在多次国内、国际会议上讨论过的值得重视的经验，这些会议包括：1．FDA疫苗和相关生物制品咨委会于1990年8月召开的“生物制品潜在逆转录病毒污染”讨论会。
2．由国际生物标准化学会（IABS）发起并于1990年11月在伦敦召开的“生物制品安全性的病毒学方面会议”。
3．由FDA、IABS、NIH、国家疫苗规划办公室、HHS和WHO发起，于1991年3月在Bethesda召开的“传代细胞系当前所面临的问题”的国际性会议。
4．由FDA和NIH联合发起，于1992年1月在Bethesda召开的”单克隆抗体的临床前安全性试验工作会议”。
单克隆抗体和其他生物制品一样都有可供参考的法规（21 CFR部分200～299和600～680）。
与CBER制定的其他考虑要点一样，单克隆抗体考虑要点亦不试图包容所有问题。
当特殊制品产生特殊的未包括在“考虑要点”中的问题时，则应根据具体情况进行评估。
本文及相应的法规本对生产和生产设施进行讨论，发起人应与治疗药物研究和评审办公室及生产企业许可证发放和产品监督办公室磋商。
某些单克隆抗体可由CDER负责主要审查工作，或由CDRH与CBER联合复审，各中心的管辖权依据1991年10月CBER和CDER及CBER和CDRH的内部协议执行。
本考虑要点适合于按此协议联合复审的单克隆抗体。
主档案在研究性新药申请初始阶段不需要全部完成本文中讨论的所有资料，而应在临床开发阶段，由适当的中心以对话方式指导下，使资料不断完善。
在某些情况下，在同一设施内以相同的方法制备及检定的单克隆抗体时，资料应归于单一主档案（Master File）中。
fda关于be的法规
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摘要：
1.FDA 的简介和作用
2.BE 的定义和重要性
3.FDA 关于BE 的法规概述
4.FDA 关于BE 的具体法规要求
5.FDA 关于BE 的法规对医药行业的影响
正文：
美国食品药品监督管理局（FDA）是负责保护和促进公共健康的美国联邦政府机构。
FDA 关于生物等效性（BE）的法规旨在确保药品的疗效和安全性，从而保障患者的利益。
生物等效性是指在相同试验条件下，给予相同剂量的两种药品在药代动力学参数上的差异。
BE 研究是评估仿制药与原研药疗效和安全性的重要手段，对于确保药品质量和患者用药安全具有重要意义。
FDA 关于BE 的法规概述包括以下几个方面：
1.仿制药必须与原研药进行生物等效性比较，以确保其疗效和安全性。
2.BE 研究需遵循FDA 的指导原则和相关法规要求，以确保研究质量。
3.FDA 对BE 研究的审批过程和时限有明确规定，以确保药品上市的及时性。
FDA 关于BE 的具体法规要求包括以下几个方面：
1.仿制药的生物等效性研究应遵循随机、双盲、对照等原则，确保研究结果的科学性和可靠性。
2.BE 研究的试验设计、受试者招募、数据收集和统计分析等方面应符合FDA 的要求。
3.仿制药需在规定的药物代谢动力学参数范围内达到与原研药生物等效的标准。
FDA 关于BE 的法规对医药行业的影响主要表现在以下几个方面：
1.提高了药品质量和疗效，保障了患者用药安全。
2.促进了仿制药研发和上市，增加了药品市场竞争，降低了药品价格。
3.为药品监管部门提供了科学依据，提高了药品监管水平。
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fda关于be的法规（原创版）目录1.FDA 简介2.BE 法规的定义和目的3.BE 法规的适用范围和要求4.BE 法规的实施和影响正文1.FDA 简介美国食品药品监督管理局（FDA）是美国联邦政府机构，负责保护和促进公共健康。
FDA 通过监管食品、药品、医疗器械、兽药和化妆品等产品，确保这些产品安全、有效和符合质量标准。
2.BE 法规的定义和目的BE（Bioequivalence）法规是指药物生物等效性法规，其主要目的是确保药物在生物利用度和疗效方面与参比药物具有相似性。
生物等效性研究对于仿制药和创新药的研发和上市至关重要，因为它们需要证明其药物成分在体内的吸收、代谢和排泄过程与参比药物相似，以确保药物的有效性和安全性。
3.BE 法规的适用范围和要求BE 法规适用于所有需要进行生物等效性研究的药物，包括仿制药和创新药。
按照 FDA 的规定，生物等效性研究需要遵循以下要求：（1）研究设计：一般采用随机、双盲、平行对照试验设计，以确保研究结果的科学性和可靠性。
（2）受试者：通常需要招募足够数量的健康志愿者或患者，以确保研究结果的广泛适用性。
（3）试验过程：试验过程需要遵循严格的质量控制和数据管理要求，以确保数据的完整性和准确性。
（4）统计分析：采用适当的统计方法分析研究数据，评估药物的生物等效性。
4.BE 法规的实施和影响FDA 实施 BE 法规，旨在确保药物在市场上的安全和有效。
生物等效性研究对于药物的研发、生产和销售具有重要影响。
对于仿制药，生物等效性研究是其获得市场批准的关键。
对于创新药，生物等效性研究有助于优化药物的研发和提高药物的临床疗效。
总之，FDA 关于 BE 的法规旨在确保药物的生物等效性，从而保障公众的健康和安全。
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人用生物制品可比性研究指南（含治疗用生物技术制品）（FDA CBER， CDER， 1996．4）1．前言：本指南系FDA目前所致力改革内容的一部分，其目的在于为生产厂家提供更多的灵活性，以便使重要的优质人用生物制品更有效、快捷地投放市场。
本指南阐述了产品可比性的概念，描述了FDA关于产品可比性的现行规范，这些产品包括CBER管理的人用生物制品、治疗用生物技术产品，CDER管理的治疗用生物技术产品。
指南叙述了生产厂家应采取的措施，经FDA 评估，生产厂家无需因生产改变另外进行临床试验证明产品安全性及有效性。
同其他指导性文件一样，FDA不准备在本指南中包括所有内容，其目的在于提供信息，而不是制定规程。
生产厂家可遵循本指南提出的程序，亦可选择本指南以外的其他程序，在采用其他程序前，生产厂家应就此事与FDA讨论，以免后期因FDA未批准而造成资源损失。
本指南将不对任何个人产生或授予任何权利，本指南的实施对FDA或公众均不产生任何约束力，然而，本指南体现了FDA关于证明产品可比性的意向。
当本指南所重申的某一要求系法令或法规的内容时，其法律效力和作用将不受本指南结论的任何影响。
Ⅱ．背景长期以来，生物制品一直是难以作为单一物体鉴定的各种分子形式的复杂混合物，在某些情况下，人们难以确定其特异活性部分，或者，活性部分存在于其他成分的周围，这些成分对他的许多特性具有潜在影响。
在另一些情况下，原料具有潜在的传播传染因子的可能性。
由于鉴定同一性、结构和测定临床有效成分活性的能力有限，生物产品通常按生产过程进行界定。
生物制品的生产工艺包括生产方法，设备及设施，这就是为什么生物制品需申请生产企业许可证（ELA）的原因。
FDA注意到，生产过程、设备或设施的改变可导致生物制品自身的改变，并且，有时需要补充进行临床试验，以证实产品的安全性、同一性、纯度和效力。
对生产方法、生产和质控方法以及产品检定方法的改进能导致生物制品管理的进步。
例如，在FDA批准某一生物制品生产厂家的产品之前，但在关键性临床试验之后，该厂家着手改进其生产工艺可不必补充进行临床试验，证明其产品的安全性、纯度和效力仍符合要求。
发起人可以通过不同类型的分析和功能性试验，在进行或不进行临床前动物试验的情况下，证明生产工艺改变前后产品的可比性。
如果可比性试验结果证明生产工艺的改变不影响产品的安全性、同一性、纯度和效力，FDA可做出两种制品具有可比性的决定。
FDA注意到，生产厂家可能因各种原因，寻求改进某特定产品的生产工艺，包括提高产品质量，收率和生产效率等，FDA根据具体情况审查对生产工艺提出的改进，以确定证明产品可比性所必需的资料，包括临床资料。
FDA的评估部分是根据改变生产的类型和所涉及生物制品的类别。
FDA在1990年制定的《关键性临床试验前细胞因子和生长因子的资料包》中指出：在关键性的临床试验和提交产品许可证申请时期之间，如生产工艺改变较大，则有必要补充进行验证、动物和体外试验，以及／或临床试验。
FDA在1994年制定的《人用单抗产品生产和检定考虑要点》中，包括了题为“改变生产的有关问题（证明产品相当性product equivalence）”的章节，FDA在本文对临床开发期间生产变化的讨论中注意到这种变化的经常性。
FDA指出证明产品相当性可能不需要扩大临床资料，这取决于体外试验、动物试验的类型及资料的质量，生产厂家应记录在产品开发过程中对生产进行的所有改进，如此生产工艺和对生产的改进或许能在关键的临床试验中得到验证，并确定上市产品与早期临床试验产品的关系。
在过去，FDA在可比性资料能够继续保证产品安全、纯度及效力（有效性）的情况下，曾批准了在临床研究过程中和结束后对生产进行的改进。
在产生于产品被批准前后对生产工艺进行的更改，包括从中试到全规模生产的变化，生产设施从一个法律实体迁移到另一个实体，以及生产过程中不同阶段的改动，例如发酵、纯化和配制。
在所有情况下，FDA的评审员以他们集体的科学和管理经验，做出与相应的法律体系和当前认识相一致的最佳评价。
对于产品批准前生产的改变，FDA认为：非临床实验室资料，以及为证明产品符合21CFR 601．2（a）章中所述的安全、纯度及效力标准所进行的临床试验资料，应包括生产改变前原产品的临床资料，这样，生产厂家可论证原产品与现产品具有可比性。
因此，生产厂家可以证明生产改变前后产品的可比性。
如果 FDA认为生产厂家有能力证明可比性，FDA可批准厂家实施这一改变，并不需补充进行临床试验。
FDA注意到，生产方法、工艺、质检方法和产品特性的检定方法的改进，使生产厂家有机会鉴别和评估生产工艺和设施变化所产生的影响。
例如，近年来，分离大分子、产品和有关工艺的技术大大提高，生产厂家有能力建立灵敏度高经过验证的鉴别产品和生物活性的方法，也有能力对试验中发现的重大差异做出评价，这种能力为FDA在不重复进行临床有效性试验的情况下评定产品可比性奠定了基础。
FDA已审查了现行的指导文件，以便澄清本指南与现行文件的潜在的分歧点。
FDA并未发现本指南与原文件有不一致之处。
然而，如生产厂家或其他人对先前指南的解释在某种程度上与现文件不一致，那个指南已被取代。
如果在某种程度上，厂家发现或认为原指南关于生产变化问题的说明不明确，DDA现在明确指出：本文件中阐述的和 FDA当前采用的可比性指南是FDA对此类产品的现行政策。
参见（1983年）干扰素检测程序：人用研究性干扰素的生产和检测的考虑要点；（1990年）关键性临床试验前细胞因子资料包（包括生产厂家应采用批准后相同的生产工艺生产用于关键性临床试验的产品的参考材料）；以及（1995年）FDA关于利用中试设施开发生产生物制品的指南（中试生产的某些方面应与商品化规模生产相一致的参考资料）。
Ⅲ产品可比性试验本指南强调了产品批准前后改变生产的可比性试验。
对于现行的适用的法律和法规项下的产品批准前的生产变化，生产厂家必须在任何许可证或试验用新药申请中详细阐述该变化。
FDA 敦促厂家在实施可能影响可比性试验的改变前，向FDA咨询，以免延误对申请的审查。
生产的改变可能导致某一产品观察不到的变化。
换言之，在以前无资料证明其影响的情况下，产品一种或多种特性有小的改变，对产品的药理可能无任何影响，也可能产生显著影响；同样，在以前无资料证明其影响的情况下，产品的一种或多种特性有大的改变，对产品的药理可能不产生或产生显著作用。
FDA评价产品可比性最重要的因素是对这些生产改变能否成为影响临床安全或有效性的重要因素做出预测。
生产厂家应详细评价生产的改变，对改变后生产的产品与改变前的产品的可比性进行估价。
化学、物理、生物学试验以及某种情况下所需的其他非临床资料，应作为确定产品可比性的依据。
如果发起人能够证明可比性，那么就不需补充进行新产品的安全性／或有效性临床试验。
FDA将对可比性资料是否足以证明不需补充进行临床试验做出决定。
对产品生产所涉及生产工艺的了解，是确定一个适宜的可比性评定计划的重要内容。
在确定所需试验类型中，FDA可考虑生产变化的范围以及发生变化的生产阶段。
可比性试验计划可包括：分析试验、生物试验（体内或外）、药物动力学和／或药效学及动物毒性评估以及临床试验（临床药理学、安全性、有效性）与从分析动物到人类药物动力学、药效学及临床安全性、有效性试验相结合。
然而，可比性试验不是一个简单的由一种特定试验的结果决定下一级试验的分层系统。
事实上，有时所进行的许多实验是互相补充的。
例如，药物动力学分析通常能反映出其他类型试验（体外试验）所不能反映的生物学现象。
生产厂家应向FDA提供对老产品和合格的新产品进行化学、物理及生物活性并列对比分析的详细资料。
在可能的情况下，应采用经全面鉴定的参比标准和成品容器原料。
除为充分评估生产改变对产品影响所进行的检定试验外，还应进行签发半成品和成品前的常规检定。
补加的检定内容通常包括最可能受生产改变影响工序的中间品检定。
生产厂家可进行以下试验： A分析试验：分析试验包括化学和物理两种检测，所选择的试验方法应能灵敏地检测出由于生产工艺改变可能引起差异的全范围。
分析试验的敏感性和幅度是决定补加试验的性质和程度的重要因素。
这些试验应包括对所有生产批的常规检定，还应包括为充分鉴定产品结构、同一性，并证明产品批连续稳定性所进行的试验，以及适宜的新试验。
B．生物试验生物试验是发起人为评定产品活性／效力所进行的功能性试验，这些试验还可用于衡量产品的生物学完整性（如结构正确）并补充其他分析方法。
发起人应对这些试验进行验证并规定产品活性合格的特定范围。
试验可包括适当的体外试验（即：细胞生长、酶活性、抗病毒试验、感染性试验），或用相关动物进行体内试验：如产品在体内的作用机理是已知的，则生物试验（可能时）应反映该活性。
应考虑到以体内和/或体外动物模型预测对人体的生物学效应。
例如疫苗，发起人应评估所进行的试验（如评估免疫原性）与临床保护的相关程度，并将资料报FDA，以便决定在生产改变后是否应进行临床试验。
如果某一产品具有多种不完全相关的活性或其临床作用机理未知时，生产厂家有必要考虑进行一项以上功能试验。
当药物有一种以上剂型，且生产的变动改变了销售的剂型时，测定各种剂型的生物活性对于估价生产改变造成的影响可能有意义。
分析试验和功能试验的综合检测精确度和性能对评估产品的主要特性是至关重要的。
发起人和FDA均应对两种试验模式的结果进行评估，以确定需补加试验的范围。
C．临床前动物试验在可比性评估中，除各种体外试验外可用动物进行体内试验，以确定药物动力学参数、药效活性以及毒性终点。
既使在产品的分析试验或功能试验未显示出差异的情况下，可能仍需要用动物的药物动力学资料进行可比性评估。
这是由于分析试验可能对影响药物动力学的变化不敏感，并且体外功能试验可能不反映随时间变化的分布。
由于药物动力学差异产生的活体内暴露差异可能导致治疗活性的不同。
因此，药物动力学的评估通常被认为是对功能性试验的补充。
然而对于激素来说，体内效力试验通常需考虑动物的潜在的药物动力学及药效分布因素。
一旦这类激素制品的生物利用率出现疑问时，可能需要用临床药学研究证明其可比性。
充分的药物动力学测定可包括平行或交叉研究方式，对Cmax，Tmax，AUC和t进行测定，在出现对异种蛋白免疫应答引起并发症的情况下，交叉设计可能是不适宜的。
在另一情况下，发起人应考虑与结合蛋白及内源蛋白的水平有关的引起并发症因素。
在动物试验不相关的情况下，有必要进行临床药理学试验以证明可比性。
在产品批准前，生产厂家一般不必要为证明产品的可比性而重复进行对原生产工艺产品做过的全部毒理学试验。
在某些情况下，若免疫原性是安全性的主要问题，仅需进行补加的动物试验。