福建省GMP现场检查缺陷项目整改和整改材料撰写指导原则

福建省药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改和整改材料撰写指导原则（试行）为加强药品生产企业质量安全风险管理，提高实施药品生产质量管理规范（简称“药品GMP”）水平，指导企业采取有效措施进行缺陷整改，规范整改方案、整改报告撰写，根据《药品生产质量管理规范认证管理办法》，特制订本指导原则。

一、总则1、本指导原则适用于药品许可检查、GMP认证、跟踪检查、飞行检查、有因检查和日常监督检查中企业缺陷项目的整改。

企业自检发现缺陷项目的整改也可参照此指导原则实施。

2、被检查企业应在现场检查结束后对存在的缺陷项目立即开展整改工作。

应成立由企业负责人牵头、各部门负责人参与的整改小组，启动纠正和预防措施管理程序：按照药品GMP风险管理理念，对缺陷产生的原因要进行充分的分析，并且找出主要的原因，提出切实可行和操作性强的纠正和预防措施。

必要时应采取检查、检验和留样观察或采取召回措施。

3、应该对缺陷及整改进行充分的风险评估，区分是系统缺陷还是个例缺陷，进行三个层次的风险评估。

3.1要对缺陷带来的风险进行充分评估，评估至少应包括以下内容：3.1.1该缺陷带来的直接后果；3.1.2该缺陷可能发生频率的高低；3.1.3该缺陷涉及的范围，是否涉及本次检查范围外的产品；3.1.4该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响；3.1.5该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险；3.1.6该缺陷是否对生产安全产生直接的不良影响或潜在的风险；3.1.7风险的高低程度。

3.2要对采取的纠正和预防措施能否将缺陷带来的风险降到可接受的程度进行评估。

3.3要对采取的纠正和预防措施有没有带来新的风险进行评估。

4、缺陷整改的材料应该归档齐全。

所有的证据能证明所采取的纠正和预防措施（计划）已进行跟踪，已经整改或已得到落实（当整改所需时间跨度较长可能超过一个月时）。

5、企业完成缺陷整改后，应开展自查复核，并形成整改报告（含纠正和预防措施管理实施汇总表）报送省局，同时抄送企业所在地设区市食品药品监管局和县级食品药品监管局。

6、所报材料不得弄虚作假，严禁任何虚假、欺骗行为，否则应承担相应的后果。

二、整改材料的格式要求1、整改材料应由整改报告正文和附件两部分组成，应以公司正式文件形式上报（其格式应包括发文文号及签发人等）。

2、正文是指整改报告（含纠正和预防措施实施汇总表），其内容至少应包括：缺陷的由来、缺陷的描述、产生缺陷的原因分析、采取的整改措施、责任单位（人）及完成时间、验证时间、验证人、验证结果、批准人。

整改报告应内容真实完整、表达清楚、文字通顺、用语准确，充分如实反映企业的整改情况，并加盖企业公章。

3、附件部分是指纠正、预防措施实施记录和与正文内容及实施记录相对应的证明性材料，现场及硬件项目的整改可附整改前后对比照片。

三、纠正和预防措施管理的技术要求纠正和预防措施管理程序由纠正和预防措施的启动、不合格原因的调查、纠正预防措施的制定、纠正和预防措施审核和审批、纠正和预防措施执行、纠正和预防措施跟踪确认、纠正和预防措施关闭等七个步骤组成。

每个步骤均有相应的记录。

1、纠正和预防措施的启动、调查记录：它至少包含：1.1缺陷的来源和缺陷现象的描述：缺陷发生的时间、地点、过程、结果。

1.2前因后果的调查：1.2.1 涉及的物料、产品、设备仪器、场所设施、岗位、人员、文件、记录；1.2.2 历史上是否有同类纠正预防措施；1.2.3对直接涉及的产品质量的影响；1.2.4对上市许可文件/注册文件的影响；1.2.5 对其他产品质量的影响；1.2.6 对验证状态的影响；1.2.7对客户质量协议的影响；1.2.8对已经上市产品质量调查。

1.3产生的原因分析：1.3.1可以采取5M1E（人、机、料、法、环、测量）方法，通过鱼刺图对涉及的缺陷进行全面原因分析，不应停留在缺陷产生的表面现象，应查找缺陷发生的根本原因或管理层面的原因。

1.3.2对发生的缺陷原因应至少从以下方面进行分析：人员方面：应分析是否配备了足够的人员；相关人员的能力是否胜任该岗位的需要；相关人员是否受到了应有培训考核；培训的内容是否切合实际并已被熟练掌握等。

硬件方面：应主要从厂房与设施的设计、设备选型、施工安装、日常维护等因素进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。

软件方面：应分析是否制订了相应的文件；相应的文件内容是否完善、合理；相应的文件是否已组织培训；员工是否按照相应的文件进行了操作、培训考核及记录；质量管理部门是否进行了有效的监督；相应的法律法规是否在生产和质量管理过程中得到了有效地贯彻和落实。

1.3.3根据原因分析结果确定该缺陷是由于系统原因造成还是偶然发生的个例。

2.纠正和预防措施的制定、审核、批准记录：2.1应该根据风险评估和根本原因分析的结果进行纠正，制定切实可行的纠正措施和预防措施。

纠正是指“为消除已发现的缺陷所采取的措施”，是针对某一缺陷事件进行的处置。

简单地说就是将缺陷事件改变为合格事件。

纠正措施是指“为消除已发现的缺陷或其他不期望情况的原因所采取的措施”，是针对产生的原因进行的处置，其目的是消除缺陷项目原因，防止类似不合格现象再次发生，具有持续改进的作用。

简单地说就是为消除已发现的不符合原因所采取的措施。

预防措施是指“为消除确定潜在不合格及其原因的措施”，是防止不合格发生的措施。

简单地说就是为消除潜在的不符合原因所采取的措施。

2.2对拟采取的纠正和预防措施进行评估：2.2.1责任人和完成期限应明确；2.2.2可有效地解决问题和缺陷；2.2.3纠正和预防措施有较强的系统性；2.2.4能较好地防止类似的不合格现象再次发生；2.2.5制定的纠正和预防措施具有针对性及可操作性；2.2.6针对缺陷项目的原因分析全面和系统，不流于形式；2.2.7存在的缺陷对已经生产或上市的产品产生质量风险的，应明确是否需要采取进一步的控制措施，包括拒绝放行、停止销售、召回、销毁等；2.2.8 采取纠正和预防措施不会产生新的风险或经过风险评估在可接受范围内，并且评价是否需要备案或报批。

2.3应该由QA负责审核，并报质量负责人批准。

3、纠正和预防措施的执行和跟踪检查记录：3.1要有纠正和预防措施执行通知单；要有签发人、送件人、接受人签字和日期。

（对于涉及的变更要经上级部门备案、审批）3.2要有纠正和预防措施实施计划：要有项目名称、完成时间、项目负责人。

3.3要有执行情况记录：3.3.1增加或者修改的文件和记录名称、编号、培训情况；3.3.2 设备仪器、工艺条件变更情况；3.4要有执行负责人检查并且签字确认的记录：3.5 QA跟踪确认记录：3.5.1纠正和预防计划已按计划的进度按时完成；3.5.2完成后的效果达到预期要求；3.5.3措施完成情况有记录可查；3.5.4更改的程序已被执行；3.5.5变更措施中的临时变更有进行临时审批；3.5.6措施执行引起的程序更改，程序更改的内容有效；3.5.7更改后的文件按文件控制规定进行起草、批准和发放；3.5.8措施执行引起的相关文件资料（如验证文件、变更申请、培训记录等）已完成。

4、纠正和预防措施关闭记录：4.1由QA负责本次纠正和预防措施相关资料的收集归档；4.1.1本次纠正和预防措施控制记录完整，填写符合要求；4.1.2涉及到的文件、记录已复印；4.1.3评估记录完整；4.1.4需要的验证记录完整；4.1.5相关会议记录已收集；4.1.6涉及到的变更需上级备案的批复和审批批文已复印。

4.2本次所采取的纠正和预防措施符合纠正和预防措施的管理制度和标准操作规程的要求，所有涉及到的记录完整，取得了预期效果，由质量负责人关闭。

4.3 对于整改所需时间跨度较长的（超过一个月），须制定详细的整改计划并附详细的整改项目、完成时间、责任人等信息，暂时不关闭。

四、采取的纠正和预防措施及相关的证明性材料材料至少应包括以下内容：1、风险评估认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品有质量风险，采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的，应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售情况、流向及对产品的处理情况。

2、涉及人员资质不符合要求、身体健康不符合要求或者数量不足而进行关键岗位人员调整的，应提供相关人员的资质证明、健康检查证明、上岗前培训记录和岗位能力确认记录，以及需要在省局备案的相关的授权书，要提供其备案件等复印件。

3、涉及人员培训的，应提供相应的培训计划、培训材料及培训记录的复印件，培训记录应包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。

4、涉及文件系统的，应提供新起草的文件、记录文本，修订的文件、记录应提供新老文件的对照，并用记号笔标注修订的内容。

新起草或修订的文件应有审批、收发和对相关人员进行培训的证明性材料。

对于记录填写不规范的应对相关人员进行记录填写SOP的培训和考核证明材料以及新老记录的对照复印件。

5、涉及厂房内存在污染源、布局不合理、设置不符合要求、缺少相应的空间、缺少相应的设备、缺少相应零部件或部分零件不完备、不易清洁死角、设备空气净化系统运行不符合要求而采取厂房设施设备变更的，应有变更记录的文字说明，同时还要附变更后图纸或照片等证明性材料。

在规定时间内，确实无法完成的，应提供相应的方案或计划，对于设备共线使用的则应有风险评估报告和清洁验证报告。

6、涉及关键设施设备、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。

在规定时间内，确实无法完成的，应提供相应的研究验证方案。

7、涉及供应商管理的审计不完善的，应该完善供应商审计内容和审计记录，对首营供应商应有小试、中试样品的检验报告复印件，对非首营供应商应有年度审核报告复印件，进行现场审计要有现场审计报告复印件和照片，以及与供应商签订的质量协议复印件。

如是变更供应商还要做好备案手续。

8、涉及计量校验的还应提供相应的计量校验合格证书。

在规定时间内，确实无法完成的，应提供相应的说明材料。

9、涉及标识的，应提供整改后反映标识状况的照片或其他证明性材料。

10、涉及验证的，应提供相应的验证报告。

在规定时间内，确实无法完成的，应提供相应的验证方案。

11、涉及稳定性试验的，应提供稳定性试验方案或稳定性试验结果。

12、涉及偏差管理未开展或不规范以及变更无书面记录、未经批准的，则应对已有偏差和变更记录的不足部分进行补充调查，保证记录完整；对无偏差和变更记录的，则应按照SOP重新设计记录偏差和变更管理过程；对偏差和变更记录设计不完整的，则应重新设计记录。

并且按照（4）涉及文件系统条款要求办理。

13、涉及自检的无自检计划或自检计划不完全/自检记录内容不完整或未保存的缺陷，则要有新订或增补内容自检计划的复印件，规范化的自检记录复印件，修订后的自检管理制度复印件（明确规定自检记录的保存人和保存期限）。

凡涉及到制度、记录的新增或修改都要按照（4）涉及文件系统条款要求办理。