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抗肿瘤药物临床试验终点
分享人：梁彦娟
日期：2016年05月16日
概念：
临床试验终点
临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的 。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的 是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后 期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益， 例如生存期延长或症状改善等。
研究设计：1、随机研究 2、首选盲法 3、推荐进行盲态审查
疾病进展时间与无进展生存期的对比
定义： TTP为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展之间的时间；TTP不包括死亡 PFS定义为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展或死亡之间的时间
与TTP相比，PFS是更常选用的替代终点。因为PFS包括死亡，更好地反映 了受试药物的毒副作用，因此与总生存期有更好的相关性。在对TTP的分析中 ，无论是在死亡时还是相对较早的随访期间，死亡均被删失（试验中的非随机 脱落）。PFS可假设患者的死亡与肿瘤进展有着随机的联系。然而，当大多数 死亡与癌症不相关的情况下，TTP也可以是一个合适的终点指标。
客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）
客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）
客观缓解率(ORR)是指肿瘤体积缩小达到预先规 定值并能维持最低时限要求的患者比例。缓解期通常 是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时 间。一般定义客观缓解率为完全缓解加上部分缓解之 和。
临床试验终点的比较（二）
症状终点 有何优缺点及对研究设计的要求？？？
优点：1、患者临床获益的直接感受 缺点：1、盲法通常难以进行
2、数据缺失和不完整情况较普遍 3、小变化的临床意义不清楚 4、多元分析 5、缺乏经过验证的测量工具 研究设计：1、随机盲法研究
临床试验终点的比较（三）
无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS） 有何优缺点及对研究设计的要求？？？
优点：1、可在单臂研究中评价 2、与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价 3、有效性归因于药物，而非疾病的自然进程
缺点：1、不是临床获益的直接测量 2、不是对药物活性的综合测量 3、受益仅局限于患者亚组
研究设计：1、可用单臂或随机研究 2、比较性研究中首选盲法 3、推荐进行盲态审查
临床试验终点的比较（五）
优点：1、与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短 缺点：1、并非所有情况下在统计学上都是有效的生存期替代指标
2、非精确测量，存在评价偏倚，特别是在开放性研究中 3、不同研究存在不同定义 研究设计：1、需随机研究
2、首选盲法研究 3、推荐进行盲态审查
临床试验终点的比较（四）
客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR） 有何优缺点及对研究设计的要求？？？
临床试验终点的比较（一）
总生存期(Overall Survival ,OS) 有何优缺点及对研究设计的要求？？？
优点：1、广为接受的临床获益直接衡量方法 2、易于测量 3、可精确测量
缺点：1、可能需要大型研究 2、易受交叉治疗和后续治疗的影响 3、包括非癌症死亡
研究设计：1、需随机研究 源自文库、盲法不是必须的
研究设计：1、可用单臂或随机研究 2、比较性研究中首选盲法 3、推荐进行盲态审查
临床试验终点的比较（六）
PFS及TTP有何优缺点及对研究设计的要求？？？
优点：1、与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短 2、包括对稳定疾病的测定 3、不受交叉治疗和后续治疗的影响 4、通常基于客观、定量评估
缺点：1、不是所有情况下在统计学上都是有效的生存替代指标 2、非精确测量，受试者的评价存在偏倚，特别是在开放性研究中 3、在不同研究中存在不同定义 4、需频繁进行影像学和其他评估 5、包括各治疗组之间评估的时间平衡。
临床试验终点
用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反 映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为 是评估某种药物临床获益的合理标准。在20世纪70年 代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客 观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据 批准抗肿瘤药物上市。在随后的数十年里，逐渐认识 到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据， 如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤 相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过 客观缓解率或与其相关的指标进行预测。
完全缓解(Complete Response, CR) 有何优缺点及对研究设计的要求？？？
优点：1、可在单臂研究中评价 2、持续完全缓解可表明临床获益 3、与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价
缺点：1、并非全部病例获益的直接测量 2、不是对药物活性的综合测量 3、受益仅局限于患者亚组
缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义。客 观缓解率的评估包括缓解程度、缓解持续时间以及完 全缓解率（没有可测量到的肿瘤）。
几个终点指标的定义
总生存期（OS)：定义为从随机化开始到因各种原因 导致病人死亡之间的时间，且是按意向治疗人群(ITT) 计算 无病生存期(DFS)：定义为患者从随机分组开始到出 现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间 疾病进展时间(TTP)：定义为从随机分组开始至出现 肿瘤客观进展之间的时间；TTP不包括死亡 无进展生存期（PFS）:定义为从随机分组开始至出 现肿瘤客观进展或死亡之间的时间 完全缓解(Complete Response, CR):所有靶病灶消失， 全部病理淋巴结（包括靶结节和非靶结节）短直径减 少至＜10mm
临床试验终点
一、总生存期(Overall Survival ,OS) 二、基于肿瘤测量的终点: ◆无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS） ◆客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR） ◆完全缓解(Complete Response, CR) ◆疾病进展时间(Time to Progression ,TTP) ◆无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS) 三、基于症状评价的终点
分享人：梁彦娟
日期：2016年05月16日
概念：
临床试验终点
临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的 。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的 是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后 期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益， 例如生存期延长或症状改善等。
研究设计：1、随机研究 2、首选盲法 3、推荐进行盲态审查
疾病进展时间与无进展生存期的对比
定义： TTP为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展之间的时间；TTP不包括死亡 PFS定义为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展或死亡之间的时间
与TTP相比，PFS是更常选用的替代终点。因为PFS包括死亡，更好地反映 了受试药物的毒副作用，因此与总生存期有更好的相关性。在对TTP的分析中 ，无论是在死亡时还是相对较早的随访期间，死亡均被删失（试验中的非随机 脱落）。PFS可假设患者的死亡与肿瘤进展有着随机的联系。然而，当大多数 死亡与癌症不相关的情况下，TTP也可以是一个合适的终点指标。
客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）
客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）
客观缓解率(ORR)是指肿瘤体积缩小达到预先规 定值并能维持最低时限要求的患者比例。缓解期通常 是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时 间。一般定义客观缓解率为完全缓解加上部分缓解之 和。
临床试验终点的比较（二）
症状终点 有何优缺点及对研究设计的要求？？？
优点：1、患者临床获益的直接感受 缺点：1、盲法通常难以进行
2、数据缺失和不完整情况较普遍 3、小变化的临床意义不清楚 4、多元分析 5、缺乏经过验证的测量工具 研究设计：1、随机盲法研究
临床试验终点的比较（三）
无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS） 有何优缺点及对研究设计的要求？？？
优点：1、可在单臂研究中评价 2、与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价 3、有效性归因于药物，而非疾病的自然进程
缺点：1、不是临床获益的直接测量 2、不是对药物活性的综合测量 3、受益仅局限于患者亚组
研究设计：1、可用单臂或随机研究 2、比较性研究中首选盲法 3、推荐进行盲态审查
临床试验终点的比较（五）
优点：1、与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短 缺点：1、并非所有情况下在统计学上都是有效的生存期替代指标
2、非精确测量，存在评价偏倚，特别是在开放性研究中 3、不同研究存在不同定义 研究设计：1、需随机研究
2、首选盲法研究 3、推荐进行盲态审查
临床试验终点的比较（四）
客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR） 有何优缺点及对研究设计的要求？？？
临床试验终点的比较（一）
总生存期(Overall Survival ,OS) 有何优缺点及对研究设计的要求？？？
优点：1、广为接受的临床获益直接衡量方法 2、易于测量 3、可精确测量
缺点：1、可能需要大型研究 2、易受交叉治疗和后续治疗的影响 3、包括非癌症死亡
研究设计：1、需随机研究 源自文库、盲法不是必须的
研究设计：1、可用单臂或随机研究 2、比较性研究中首选盲法 3、推荐进行盲态审查
临床试验终点的比较（六）
PFS及TTP有何优缺点及对研究设计的要求？？？
优点：1、与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短 2、包括对稳定疾病的测定 3、不受交叉治疗和后续治疗的影响 4、通常基于客观、定量评估
缺点：1、不是所有情况下在统计学上都是有效的生存替代指标 2、非精确测量，受试者的评价存在偏倚，特别是在开放性研究中 3、在不同研究中存在不同定义 4、需频繁进行影像学和其他评估 5、包括各治疗组之间评估的时间平衡。
临床试验终点
用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反 映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为 是评估某种药物临床获益的合理标准。在20世纪70年 代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客 观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据 批准抗肿瘤药物上市。在随后的数十年里，逐渐认识 到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据， 如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤 相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过 客观缓解率或与其相关的指标进行预测。
完全缓解(Complete Response, CR) 有何优缺点及对研究设计的要求？？？
优点：1、可在单臂研究中评价 2、持续完全缓解可表明临床获益 3、与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价
缺点：1、并非全部病例获益的直接测量 2、不是对药物活性的综合测量 3、受益仅局限于患者亚组
缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义。客 观缓解率的评估包括缓解程度、缓解持续时间以及完 全缓解率（没有可测量到的肿瘤）。
几个终点指标的定义
总生存期（OS)：定义为从随机化开始到因各种原因 导致病人死亡之间的时间，且是按意向治疗人群(ITT) 计算 无病生存期(DFS)：定义为患者从随机分组开始到出 现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间 疾病进展时间(TTP)：定义为从随机分组开始至出现 肿瘤客观进展之间的时间；TTP不包括死亡 无进展生存期（PFS）:定义为从随机分组开始至出 现肿瘤客观进展或死亡之间的时间 完全缓解(Complete Response, CR):所有靶病灶消失， 全部病理淋巴结（包括靶结节和非靶结节）短直径减 少至＜10mm
临床试验终点
一、总生存期(Overall Survival ,OS) 二、基于肿瘤测量的终点: ◆无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS） ◆客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR） ◆完全缓解(Complete Response, CR) ◆疾病进展时间(Time to Progression ,TTP) ◆无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS) 三、基于症状评价的终点