第6章 化学毒物的一般毒性作用
[医学]第六章 化学毒物的一般毒性作用-亚慢性和慢性毒性
![[医学]第六章 化学毒物的一般毒性作用-亚慢性和慢性毒性](https://img.taocdn.com/s3/m/dc7b91635727a5e9856a6191.png)
二、蓄积作用的研究方法
目的：通过蓄积试验求出蓄积系数K，了解化学 物蓄积毒性的强弱，并作为慢性毒性试验及其 它有关毒性试验的剂量选择提供参考。 蓄积系数法 生物半衰期法
（一）蓄积系数法
蓄积系数(accumulation coefficient)：指多次染毒使半数 动物出现某种效应的总量与一次染毒的半数效量之比值。 一般采用大鼠或小鼠，以死亡作为效应指标。 K=ED50(n)/ED50(1) 或 K=LD50(n)/LD50(1) ED50(n):以慢性方式多次接触受试物时产生预期效应的 累积剂量之和。 ED50(1):一次接触该物质产生相同效应的一次剂量。
＊1. 实验动物的选择 ＊2. 剂量设计与分组 ＊3. 染毒途径与时限 ＊4. 观察指标
五、长期毒性试验的注意事项
重视实验项目管理：选择经验丰富的专业人员对项目的设计和实施 进行管理，保证仪器设备状态良好，工作人员专业培训。
实验室环境的要求：注意动物饲养和试验环境的规范化，符合 GLP 。
蓄积系数的评价
蓄积系数（Ｋ） 蓄积作用分级
<1
高度蓄积
1-
明显蓄积
3-
中等蓄积
5-
轻度蓄积
1. 固定剂量法
方法：
（1）急性毒性实验
LD50(1)
（2）1/20-1/5LD50 每日染毒
LD50(n)
（ 50%动物死亡时累计染毒的总量）
（3）计算K值：K=LD50(n)/LD50(1)
若累计染毒量已达到5个LD50，动物仍未死亡或死 亡未达到半数，可终止实验，其Ｋ值按 ＞５作为结果。
蓄积库（depot）：化学物蓄积的组织器官部位。常见 的蓄积库包括： 血浆蛋白 脂肪组织 肝脏、肾脏 骨骼
化学毒物的一般毒性作用
50~500
>500
200~2000
>2000
200~2000
>2000
急性毒性分级和评价 化学物质性毒性分级
• 暴露的母体：强酸强碱、重金属、CO等
CH3 直接毒性作用
CH3
N-NO
CH3+（亲电子基团）
几个基本概念
• 代谢活化（metabolic activation） • 增毒（toxication）
对硫磷
对氧磷（高活性胆碱酯酶抑制剂）
ห้องสมุดไป่ตู้
常见的增毒作用
• 最为常见的增毒作用是使外源化学物（如 氧和氧化氮）转变为：
化学毒物的一般毒性作用食品毒理学
外源化学物急性毒性分级（WHO）
毒性分级
大鼠一次经口LD50 (mg/kg)
6只大鼠吸入4小时，死亡2~4只的浓度(ppm)
兔经皮LD50(/mg/kg)
对人可能致死的估计量
g/kg
总量(g/60kg)
剧毒
<1
<10
<5
<0.05
0.1
高毒
1~
10~
5~
0.05~
3
中等毒
50~
三、急性毒性试验设计
(一)试验动物
选择原则： 急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢和毒效应表现与人的反应尽可能一致的试验动物。 动物易于获得 品系纯化 价格较低和易于饲养等条件。
三、急性毒性试验设计
最好用两种种属的动物 啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔； 非啮齿类：狗或猴。 急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，优先考虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口急性毒性试验则优先考虑大鼠。
病理检查及其他指标:
急性毒性试验中，对死亡的动物均应及时进行大体解剖和病理组织学检查，肉眼观察主要脏器的大体病理变化，如脏器大小、外观、色泽的变化，有无充血、出血、水肿或其它改变，对有改变的脏器进行取材做组织病理学检查。对存活动物在观察期结束时进行大体病理检查。必要时做组织病理学检查。根据试验需要可进一步扩大观察项目．如体温、心电图、脑电图或进行某些生化指标测定等。
100~
44~
0.5~
30
低毒
500~
1000~
350~
5~
250
实际无毒
5000~
10000~
2180~
>15
>1000
卫生毒理学习题库
1.毒理学是研究外源化学物对机体的有害作用。
2.被称为现代毒理学奠基人的是Orfila。
3.生物学标志分为接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志。
4.反应分为量反应、质反应。
5.剂量-反应曲线有S形曲线、直线、抛物线。
6.安全限值有每日容许摄入量、最高容许摄入量、阈限值、参考剂量。
7.生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
8.化学物通过生物膜的转运方式主要有被动转运、主动转运、膜动转运。
9.外源化学物主要经过简单扩散的方式经生物膜转运。
10.简单扩散的条件是膜两侧存在浓度梯度、外源化学物有脂溶性、外源化学物是非解离状态。
11.外源化学物的脂溶性可用脂-水分配系数来表示。
12.化学物质经皮吸收的限速屏障是表皮的角质层。
13.机体可作为贮存库的组织通常有血浆蛋白质、肝和肾、脂肪组织、骨骼组织。
14.外源化学物生物转化酶所催化的反应一般分为两大类，称为Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。
15.排泄的途径通常有经肾脏(尿)排泄、粪便排泄、经肺(呼气)排泄、其他途径排泄。
16.自由基的来源主要是两方面：生物系统、外源化学物的氧化还原代谢。
17.细胞内Ca2+的持续升高可导致以下有害作用能量储备的耗竭、微丝功能障碍、水解酶的活化、ROS和RNS的生成。
18.带两个基团的苯环化合物的毒性是对位＞邻位＞间位，分子对称的＞不对称的。
19.碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加。
20.化学物水溶性越大，毒性越大。
21.PCBs和二恶英的联合毒性，多呈相加作用。
22.马拉硫磷与苯硫磷的联合毒性，呈协同作用。
23.阿托品治疗有机磷农药中毒时，利用了化学物的拮抗作用。
24.不同的LD50计算方法对动物组数的要求有所不同，一般为4~6组。
大、小鼠等小动物每组数量通常为10只，犬等大动物为6只。
25.急性毒性试验求出LD50(LC50)值，通过LD50(LC50)值进行急性毒性分级和评价。
26.不论我国或国际上急性毒性的分级标准都还存在不少缺点和不足，实际应用中应注意急性毒性试验时，除报告该毒物的LD50值和急性毒性级别外，还应对中毒和死亡特征加以报告。
毒理学基础——外源化学物一般毒性作用
观察周期及内容
• 3. 观察时间和周期
• 高剂量组动物染毒后常在数分钟或数十分钟 内出现死亡，染毒后应立即开始观察动物的中毒 表现和死亡情况。
•
给药当天应连续或多次观察，以后可根据情
况，每天2次或多次观察直到试验周期结束。
• 隔夜禁食
急性毒性试验方法要点
1.实验动物选择 2.受试物处理 3.染毒方式选择 4.剂量及分组 5.观察周期、记 录内容 6.计算和评价
2. 受试物的处理
受试物的成分、配方应稳定不变： 一般为新鲜配置（除非是很稳定的）： 水溶性：蒸馏水或去离子水 注射用：生理盐水 脂溶性：色拉油、玉米油等
急性毒性试验方法要点
化学物安全性评价的第一步工作
40
1 2
3
4 5
LD50 的 局 限 性
41
LD50相近，但是毒性特 征、毒作用带或致死剂 量范围可明显不同；
用LD50来描述急性毒性需
全面描述中毒体征及程度、 出现体征的时间、死亡前征 兆、死亡的时间和剂量组间 分布、存活动物的体重变化 和恢复情况、死亡动物的病 理变化等。 42
半数致死浓度
急性毒性试验的有关参数
8
难 点
1. 2.
确定受试物的急性毒性参数，其中最重要的参数 是半数致死剂量 LD50
3.
初步评价外源化学物对机体的毒效应特征、靶器官、 剂量-反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。
为亚慢性、慢性毒性试验以及其他毒理试验提供接触
4.
剂量和观察指标选择的依据。
为毒作用机制研究提供初步线索
7)行动灵活、反应敏捷。
化学毒物的一般毒性作用
(以LD50表示)以及其它的急性毒性参数，了解急性毒作用 强度。 ②并通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解急性毒作 用性质、可能的靶器官和致死原因，提供化学毒物的急性 中毒资料、初步评价对人体产生损害的危险性。 ③探求化学毒物急性毒性的剂量—反应关系与中毒特征。 ④为亚慢性、慢性毒性作用试验的染毒剂量设计提供参考 依据。 ⑤研究化学毒物急性中毒的预防和急救治疗措施。 ⑥为毒理学机制研究提供线索 。
(一)试验动物
[原则]：
①急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢 和毒效应表现与人的反应尽可能一致的试验 动物。 ②动物易于获得 ③品系纯化 ④价格较低和易于饲养等条件。
7
二、急性毒性试验 急 性 毒 性 作 用
1/14/2019
1．试验动物的种属和品系
最好用两种种属的动物 啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：狗或猴。 急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，
掌握：急性毒性的概念，急性毒性试验的目的与常
用参数，急性毒性实验设计，亚慢性、慢性毒性概
念，亚慢性、慢性毒性试验目的与常用参数，亚慢
性、慢性毒性试验设计，蓄积作用的概念。
熟悉：急性毒性评价，局部毒性作用及其评价，蓄
积毒性试验方法，亚慢性、慢性毒性评价。
了解：实验动物的染毒方法；LD50的计算方法。
1/14/2019 28
二、蓄积毒性试验方法及其评价 蓄 (一)蓄积系数法 积 蓄积系数 (accumulation coefficient) 是多次 作 染毒使半数动物出现效应 ( 或死亡) 的累积剂量 [ED50(n)] 与一次染毒使半数动物出现相同效应 用 (或死亡)的剂量[ED (1)]的比值，即： 50 及 K＝ED50(n)/ED50(1) K＝LD50(n)/LD50(1) 其 评 价
毒理学基础 第六章 化学物的一般毒性作用
〔四〕慢性实验设计要点
1.实验动物 2.染毒途径与期限
3.剂量分组: 高剂量组：1/5-1/2 LOAEL〔亚慢〕 中剂量组：1/50-1/10LOAEL 低剂量组：1/100 LOAEL或：1/1000-1/10LD50 阴性对照：
4.观察指标 同亚慢，但精，为亚慢显现靶的指标。
〔五〕结果评价
染毒使半数动物出现相同效应〔或死亡〕的剂量[ED50(1)]
的比值，K 即= 蓄ED5积0(n)系数。
ED50(l)
LD50(n
K
=
)
LD50(l
)
1)固定剂量法 2)剂量递增法
〔2〕生物半减期法
用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用 化学物的蓄积极限：
a.半减期的测定 b.计算蓄积极限
第六章 化学物的一般毒性作用
急性毒性 一般毒性亚慢性毒性
慢性毒性
急性毒性试验 亚慢性毒性试验 慢性毒性试验
第一节 急性毒性作用
一、急性毒性的概念
➢ 急性毒性(acute toxicity) ：是指机体〔实验动物或人〕 一次或24小时内屡次接触外源化学物后在短期内所引 起的毒性效应。
➢ 包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应 ➢ 说明： ➢ 1.接触的次数：一次/屡次 ➢ 2.毒效应出现时间： ➢ 3.中毒效应的强度：
〔二〕染毒途径
1.经消化道染毒 2.经呼吸道染毒 3.经皮肤染毒 4.经注射染毒
〔三〕剂量选择及分组
1.剂量范围确实定： 动物死亡率0％－100％ 〔或10％-90%〕的致死剂量范围
2.分组及剂量确实定： 窛氏法：6－8组为宜，各组剂量呈等比级数 霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数
〔四〕毒作用观察
化学物的一般毒性及其评价
几种动物不同注射染毒途径注射量范围(ml)
注射途径 静脉
肌内 皮下 腹腔
小鼠 0.2-0.5
0.1-0.2 0.1-0.5 0.2-1.0
大鼠 1.0-2.0
0.2-0.5 0.5-1.0 1.0-3.0
豚鼠 1.0-5.0
0.2-0.5 0.5-1.0 2.0-5.0
兔 3.0-10.0
0.5-1.0 1.0-3.0 5.0-10.0
1. 经口染毒
经口染毒可分为灌胃、喂饲、吞咽胶囊 等方式 .一般来说新物质均先进行经口染毒 途径的急性毒性试验,求出LD50值,通常用该 LD50值来比较不同化学物急性毒性大小
2. 经呼吸道染毒
气管内注入：在动物麻醉情况下，将已消毒 灭菌的受试物（粉尘混悬液或液体） 注入气管，使之分布于左右肺内。 动式吸入 吸入 静式吸入
(六)观察时间和周期
• 急性毒性的观察周期一般为１４天，LD50计 算时以观察周期内各组动物的总死亡数为依 据．不同化学物其中毒体征出现的时间和特 点各有不同，而且引起动物死亡的时间也存 在很大的个体差别．如氰化物多数动物在染 毒后几分钟至几个小时内死亡；羰基镍染毒 早期出现上呼吸道体征，很快就缓解，但２ －３天后甚至更迟些又出现明显的中毒体征， 表现为严重的肺水肿，呼吸困难，然后死 亡．
静式吸入染毒
将实验动物置于一个具有固定体积的容器内(染毒 柜)，定量加入易挥发的液态或气态受试物，在容 器内形成试验设计所需要的空气浓度，在一定时 间内，使动物连续吸入并观察毒性反应。 优点：该染毒方式设备简单、操作方便、消耗受试 物较少。 缺点：实验期间，实验动物得不到氧气补充；且随 实验的进行，染毒柜内受试物的浓度会逐渐降低 为保障实验顺利进行，应注意染毒柜容积、放置实 验动物的种类与数量以及放置时间之间的关系。 小鼠最低需气量：3.45L/h, 大鼠30.5L/h
毒理学 尔雅答案.
第一章绪论一、名词1、毒理学: 研究所有外源因素对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
2、毒物: 是指较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。
二、选择1、描述毒理学直接关注的是——，以期为安全性评价和危险度管理提供信息。
AA、毒性鉴定B、接触毒物时间C、接触毒物剂量D、毒性强弱E、以上全是2、经典的毒理学研究对象是A、核素B、细菌C、病毒D、各种化学物质E、以上都是3、外源化学物的概念A、存在于人类生活和外界环境中B、与人类接触并进入机体C、具有生物活性，并有损害作用D、并非人体成分和营养物质E、以上都是三、填空1、毒理学研究领域主要分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学2、动物实验的“3R”法分别是优化、减少和取代第二章毒理学基本概念一、名词1、外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
2、毒性：是指化学物引起有害作用的固有的能力。
3、毒物：在一定的条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变、甚至危及生命的化学物质。
4、靶器官：毒物被吸收后随血流到全身各组织器官，但起发挥毒作用的部位则只限于一个或几个组织器官，毒物直接发挥作用的器官称为靶器官。
5、生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应的测定指标。
6、暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，可提供有关化学物质暴露的信息。
7、效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。
8、易感生物学标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。
9、量反应：此类效应的观察结果为计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量的数值表示。
6 第6章 一般毒性作用及其试验与评价方法
2、剂量设计与分组
• 根据受试物或其近似物的物理、化学性质选择与本实 验相同动物物种或品系，相同染毒途径的LD50值作为 参考值，选择剂量系列。 • 一般分四组：高中低三个剂量组及一个阴性对照组
3、确定实验动物染毒方法： 灌胃
4、观察周期及观察内容
观察周期：一般为14天或24h，但计算出LD50时应注明
• 品种、品系的选择 • 健康状况：健康成年动物
小鼠、大鼠测半数致死量，狗观察毒性反应。
• 年龄：大鼠180-240g，小鼠18-25g（35-50日 龄），家兔2-2.5kg，豚鼠200-250g，狗10-15kg。 • 性别：雌、雄各半，雌性实验动物要求是未 经交配和受孕的。 • 各剂量组动物数： 小动物数量为每组 10 只，大动物也应每组 6 只。
‘一次接触’
(P122)
经口接触和各种方式的注射接触，“一次接触”，是指 在瞬间将受试化合物输入实验动物的体内；
而经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次接触”是指在一
个特定的期间内实验动物持续地接触受试化合物的过程; 此外，当化学物毒性较低时，需要给予动物较大剂量时， 可在 24 小时内分多次给予，这时的急性接触即为“多 次”。
免费茶水的重金属严重超标
一份外国学者的研究指出， 中国13个品牌的香烟重金属含量超标
第二节 蓄积毒性
一、基本概念 P138
当化学毒物连续、反复进入机体，而且进 入的速度（或总量）超过代谢转化与排出的速度 （或总量）时，物质就有可能在体内逐渐增加并 贮留的现象--蓄积作用（accumulation） 化学毒物容易蓄积的组织和器官——贮存库
急 以性 死毒 亡性 为的 终上 点限 参 数 急 非性 毒 作致 性 用死 的 为性 下 终急 限 点性 毒参 性数 ，
化学毒物的一般毒性作用
体位异常，叫声异常，活动异常，不安，多动、 少动或呆卧，侧倒
运动状态
运动异常、运动失调、步态蹒跚、痉挛、抽搐、 强直、麻痹，后肢无力， 管状尾
对外界刺激反应性 脑、脊髓反射 肌肉张力 自主神经系统 瞳孔 腺体分泌
易兴奋、易激惹，感觉迟钝或过敏，反应低下或 过高
减弱或消失 松弛或紧张 散大或缩小 流涎，流泪，出汗
常用的急性毒性参数：
（一）LD50 (或LC5物急性毒性的 重要基础。 局限： LD50 (或LC50 )的测定受许多因素的影响； 不能反映化学毒物致死作用的中毒特征； LD50波动性很大。
11
（二）其他指标 1. 急性毒作用带 （Zac=LD50/Limac）： 可反应急性阈剂量距离 LD50 的宽窄，即表示引 起实验动物的死亡剂量与最低毒作用剂量之间剂 量范围的宽窄。其越大，表示化学物引起急性死 亡的危险性越小。 2. LD84/LD16(或LC84/LC16)： 灵敏性好、重复性强而且容易求。 3. LD100、LD01 4. 剂量反应曲线斜率 (即剂量-死亡曲线的概率单位直线的斜率)。图
8
中毒效应的强度 机体急性一次性大剂量接触毒物后所表现 出的一般行为、外观、大体形态的改变十分 明显，中毒症状严重，常常发生死亡。
9
二．急性毒性试验目的与常用参数
目的： A. 求出LD50以及其它的急性毒性参数，了解急 性毒作用强度。 B. 通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解 急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因， 提供化学毒物的急性中毒资料，初步评价对 人体产生损害的危险性。 C. 探求化学毒物急性毒性的剂量 - 反应关系， 为进一步毒理学试验的染毒剂量设计提供参 10 考依据。
32
3)病理检查及其它指标 对死亡的动物：均应及时进行大体解剖和病理组 织学检查。 对存活动物：在观察期结束时进行大体病理检查.
川大公卫毒理学第六章 化学毒物的一般毒性作用
第六章化学毒物的一般毒性作用主要内容*毒理学实验基础知识*急性毒性作用*蓄积毒性作用*亚慢性和慢性毒性作用毒理学试验○急性毒性试验○经口局部毒性试验○经皮○蓄积毒性试验○吸入致突变试验(一大类试验)○亚慢性毒性试验致畸试验○慢性试验○体内致癌试验○体外一、毒理学试验的原则和局限性三个基本原则：○化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。
○实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。
○成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。
实验动物外推到人化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。
基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重（或体表面积）相关。
这二个假设也是全部实验生物学和医学的前提。
实验动物外推到人○以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。
而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。
因此可以利用安全系数来计算人的相对安全剂量。
○已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。
实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清楚，但此已作为动物致癌试验的基础。
○一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动物的毒性是相同的，则人的反应也可能是相似的。
高剂量暴露实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。
毒性试验的设计并不是为了证明化学品的安全性，而是为了表征化学品可能产生的毒作用。
检测和评价人拟用剂量100倍↓↓化学物A ┕──────────────┘30倍毒性作用↓↓化学物B ┕────┘∴毒性无毒性毒性作用 B > A 作用成年健康动物和人暴露途径*成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。
*成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。
以成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。
关于化学毒物一般毒性作用的公卫执业医师考点
关于化学毒物一般毒性作用的公卫执业医师考点导语：染毒途径的选择应尽量模拟人类在环境中接触该受试物的途径或方式，并与预期进行慢性毒性试验的接触途径相一致。
主要是哪一方面的知识点?一、急性毒性作用及其评价(一)急性毒性的概念急性毒性是指机体因一次或在24小时内多次接触外源化学物而产生的毒效应及死亡。
“一次”接触在经口、经静脉途径染毒时，是指将受试物瞬间给予实验动物。
而当经皮肤与呼吸道染毒时，则是指在一个规定期间内使实验动物持续接触外源化学物。
24小时内分多次给予，<3次。
(二)急性毒性试验目的与常用参数1.试验目的(1)获得急性毒性参数(LD50最重要)，进行急性毒性分级。
(2)观察中毒表现、毒作用强度、死亡情况，阐明剂量-反应关系和毒效应的特征，估计对人危害性。
(3)为亚慢性、慢性及其他毒理学试验的剂量设计和观察指标选择提供参考依据。
(4)为急性中毒治疗和中毒机制提供线索。
2.常用参数①半数致死剂量(LD50)是对受试毒物进行急性毒性分级的主要依据;②绝对致死剂量(LD100)、最小致死剂量(LD01)、最大耐受剂量或浓度(LD0)。
(三)急性毒性试验设计1.实验动物的选择选择原则：反应与人近似;操作方便;易于饲养;易于获得。
以选择哺乳动物为主。
啮齿类动物多选择大鼠。
急性毒性试验通常要求使用刚成年的动物：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、狗10～15kg。
体重变异范围不得超过平均体重的20%。
要求每组10只，雌雄各半。
检疫适应期一般为5～7天。
2.染毒途径的选择一般根据实验目的、受试物的性质和用途以及人类接触该物质的实际途径和方式选择染毒途径。
灌胃针或导管染毒。
灌胃体积应一致，以ml/kg体重或ml/g计。
具体为：小鼠0.2～1.Oml/只，大鼠<5ml/只，家兔和狗<5ml/kg体重。
3.染毒剂量与分组分组数与染毒剂量往往需要通过预备实验来确定。
正式实验一般设5～7个剂量组，组距：( LD100-LD0)/(组数-1)。
第六章 化学毒物的一般毒性作用-急性毒性
某化学物预实验剂量表
组别 1. 2. 3. 4. 5. 剂量(mg/kg) 剂量 15.625 25 40.0 64 102.4 对数剂量 1.6021-2×0.2 × 1.6021-0.2 1.6021 1.6021+0.2 1.6021+2×0.2 ×
2）按预实验求得大概剂量范围后（即10%-90%或0-100% ）再按下式 ）按预实验求得大概剂量范围后（ 或 求正式试验的组距。 求正式试验的组距。 i = log LD 90 − log LD10
3．有关急性毒性试验常见的参数
急性毒性上限参数，以死亡为终点： 急性毒性上限参数，以死亡为终点： 半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）； 半数致死剂量或浓度（ 绝对致死剂量或浓度（ 绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）； 最小致死剂量或浓度（MLD，LD01或MLC，LC01）； 最小致死剂量或浓度（ ， ， 最大耐受剂量或浓度（ ），或称为 最大耐受剂量或浓度（MTD，LD0或MTC），或称为 ， ）， 最大非致死剂量（MNLD）。 最大非致死剂量（ ）。 急性毒性下限参数，以非致死性急性毒作用为终点： 急性毒性下限参数，以非致死性急性毒作用为终点： 观察到有害作用的最低水平（急性毒性 观察到有害作用的最低水平（急性毒性LOAEL）； ）； 未观察到有害作用的水平（急性毒性 未观察到有害作用的水平（急性毒性NOAEL）。 ）。
2．急性毒性试验的目的
测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数， 测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，LD50为最主 要的参数，并根据LD 值进行急性毒性分级。 要的参数，并根据 50值进行急性毒性分级。其他毒性参 数还有LD 数还有 100、LD01、LD0等。 通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评 通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况， 价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应 效应） 反应（ 价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量 反应（效应） 和对人类的潜在危险性程度。 和对人类的潜在危险性程度。 为重复剂量、 为重复剂量、亚慢性和慢性毒性研究及其他毒性试验提供 接触剂量的设计依据，并为观察指标的选择提出建议。 接触剂量的设计依据，并为观察指标的选择提出建议。 为毒理学机制研究提供初步线索。 为毒理学机制研究提供初步线索。
卫生毒理学基础复习题集带答案(人卫版)
毒理学基础习题集主编周建伟刘起展主审王心如南京医科大学公共卫生学院二00 四年四月前言《毒理学基础习题集》是南京医科大学公共卫生学院组织编写的第四版《毒理学基础》的配套教材。
习题内容主要依据第四版《毒理学基础》的内容编写而成，旨在帮助学生更深刻理解教材内容，提高学生的应试能力，同时本书也可作为教师的教学辅导用书。
本书编写还参照了国家执业医师资格考试大纲的内容与范围。
因此，本书还可作为参加国家执业医师资格考试的参考用书。
考试是评定应试者知识结构与能力、检查教学效果、客观进行教育评估的重要手段。
因此，在毒理学基础的学习过程中，有必要编写一本适应考试需要的教材。
本书的主要试题类型包括客观题和主观题，客观题即选择题，其覆盖的知识面较宽，能检查应试者对知识的记忆、理解、分析、综合和应用等能力，并且评卷比较客观。
主观题指名词解释、问答题和论述题。
主观题有助于学生掌握基本理论、基本知识、基本技能，突出教材重点，考查学生应用能力。
因水平有限，本书中错误与疏漏难免，恳切希望各院校老师和读者提出宝贵意见。
使用说明1. A 型题（单项最佳选择题）每道试题由一个叙述性题干和四个供选择的备选答案组成。
备选答案中只有一个是最佳选择，称为正确答案，其余三个均为干扰答案，从中选择最佳2. B 型题（配伍题）B 型题的基本结构是先列出五个备选答案，接着是至少二道用数字标明的试题，需从备选答案中为每题配一个最合适的答案。
3. 名词解释解释名词时，只需对该词作出明确解释，不需进一步讨论。
4. 问答题对问答题只需以简明扼要的语言回答内容的要点，不需展开讨论。
5. 论述题论述题则需进一步展开讨论。
目录、八―丄前言 (1)目录 (1)第一章绪论. (1)第二章毒理学基本概念. (2)第三章外源化学物在体内的生物转运与转化. (6)第四章毒性机制. (11)第五章外源化学物毒性作用的影响因素. (11)第六章化学毒物的一般毒作用. (13)第七章外源化学物致突变作用. (18)第八章外源化学物致癌作用. (24)第九章发育毒性与致畸作用. (29)第十章管理毒理学. (32)第一章绪论A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是A. 核素B. 细菌C. 病毒D. 各种化学物质2．外源化学物的概念A存在于人类生活和外界环境中B. 与人类接触并进入机体C. 具有生物活性，并有损害作用D. 以上都是【B 型题】【名词解释】1. 毒理学2. 现代毒理学3. 卫生毒理学4. 管理毒理学【问答题】1. 毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2. 卫生毒理学的研究方法有哪几种？3. 描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4. 毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
2023年毒理学之化学毒物的一般毒性作用相关知识解读
✓ 鼠类的灌胃法：用左手固定鼠，右手持灌胃器， 将灌胃针从鼠的口腔插入，压迫鼠的头部，使口 腔与食道成一直线,将灌胃针沿咽后壁慢慢插入食 道，可感到轻微的阻力,此时可略改变一下灌胃针 方向，以刺激引起吞咽动作，顺势将药液注入。 一般灌胃针插入小鼠深度为3～4cm，大鼠或豚鼠 为 4 ～ 6cm 。 常 用 灌 胃 量 小 鼠 为 0.2 ～ 1ml ， 大 鼠 1～4ml，豚鼠1～5ml
②品系纯化 ③级别：清洁级以上的动物【实验动物分为：无菌动物、悉生
动物、无特定病原体动物（SPF动物）、清洁动物和普通动物】 ④性别 ⑤年龄和体重 ⑥生理与健康状况
除
试验动物的种属和品系
• 试验动物的种属和品系
– 最好用两种种属的动物 – 啮齿类（rodent species）
小鼠（昆明种、NIH、ICR) 大鼠(Sprague-Dawley（SD）、Wistar ) 豚鼠或家兔 – 非啮齿类（nonrodent species）：狗或猴 – 急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，优先考 虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口急性毒性试验则 优先考虑大鼠
2023年毒理学之化学毒物 的一般毒性作用 2 亚急性毒性作用 3 亚慢性毒性作用 4 慢性毒性作用
外源化学物一般毒性评价 和研究的主要目的
确定受试物毒作用的表现和性质
确定受试物毒作用的剂量－反应（效应）关系
确定毒作用的靶器官
确定损害的可逆性
其它：敏感检测指标和生物学标志、毒作用机制、 毒物动力学、中毒的解救措施…
▪ 易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群
生物学标志
接触标志
效应标志
暴露 吸收剂量 靶剂量 生物学效应 健康效应
易感性标志
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
根据受试物的理化性质及模拟人在生活和 生产环境中实际接触该受试物的途径和方 式
17
不同受试物的染毒途径
工业化学毒物：经呼吸道、经皮 农用化学物：经口、经皮、经呼吸道 药品：经口、经注射 食品：经口 环境污染物：经口、经呼吸道、经皮 吸收速率：静脉注射>吸入>肌注>腹
剧烈的程度，可因所接触的化学物的质与 量不同而异 有的化学物在实验动物接触致死剂量的几 分钟之内，就可发生中毒症状，甚至死亡 而有的化学物则在几天后才显现中毒症状 和死亡，即迟发死亡
26
二 、急性毒性试验的目的
1.测试和求出受试化学物的一系列急性毒性 参 数 （ 通 常 以 LD50 为 主 要 参 数 ） ， 并 对 该外源化学物进行急性毒性分级。
最大剂量法：以最大容积最高浓度给予动物后未 见死亡，可不进一步试验求出LD50值。
43
6.毒性作用观察
（1）中毒体症和发生过程观察 很多化学物在实验动物接触的初期往往 先出现兴奋现象，有的化学物在动物接 触的初期首先表现为抑制现象 通过毒性表现可初步 确定急性毒性靶器官
44
（2）死亡情况和时间分布：计算LD50 （3）体重
20
空腹 灌胃后2-3 h复食 灌胃的体积不超过体重的1-2％：小鼠为
0.21.0ml/只或0.10.5ml/10g较合适 大鼠为5ml/只(通常用0.51.0ml/100g） 家兔为10ml/2kg体重，狗不超过50ml/10kg
21
喂饲法 将受试物拌入饲料或饮水中，受试 动物可自由摄取，常用于食品污染、水污 染的染毒。 可能会影响营养素的含量，有 异味的受试物不适合此法。
36
动物分组：均衡性和随机性
均衡性：
要求各组动物的平均体重及体重的离散度 尽可能一致。具体来说是 （1）实验动物的体重不应超过全体实验
动物平均体重的20％---控制离散度 （2）每组之间的平均体重相差不应超过
10％---控制均衡性
37
随机性：
每只动物分散到各组去的机会是均等的， 以避免成见或系统误差
注>皮下注射>经口>皮内注射>经皮
18
（1）经呼吸道接触 在常温、常压下为气态，或在生产过程中
和生活过程中以蒸气、气溶胶、烟、粉尘 状态污染生产与生活环境空气，此时就有 可能经呼吸道吸入
吸入接触 分为两种方式
静式吸入 动式吸入
19
（2）经口(胃肠道)染毒(灌胃，喂饲，胶囊） 灌胃（等容量灌胃法）
第六章 化学毒物的一般毒性作用
（Common Toxicity of Chemical Poison)
1
【目的要求】
掌握一般毒性作用的概念、试验目的 熟悉一般毒性试验方法要点 熟悉蓄积毒作用概念
2
【内容】
急性毒作用：概念、试验目的、试验方 法的要点、 分级和评价 蓄积毒作用：物质蓄积，功能蓄积，蓄 积系数，生物半减期 亚慢性毒作用：概念、目的和方法要点 慢性毒作用：概念、目的、方法要点和 注意事项
尸检及病理学检查：所有动物均应进行大体 的尸体解剖，必要时进行病理学检查
31
选择实验动物的原则
尽量选择对化合物毒性反应与人近似的动 物；易于饲养管理，试验操作方便；易于 获得、品系纯化，且价格较低的动物
为了有利于预测化合物对人的危害，要求 选择两种以上的实验动物，最好一种为啮 齿类，一种为非啮齿类，分别求出其急性 毒性参数
猫 10～12 3～4 1500 1500～2500 1000～1500
狗 15～20 3～4 10000 8000～15000 4000～8000
33
3.性别 急性毒性试验所用的动物应当是雌、雄
各半 如果在研究中发现待测化学物对雌、雄
动物的毒性大小有明显差异时，应分别 求出雌性与雄性动物各自的LD50值 如果试验是为致畸试验作剂量准备，也 可仅做雌性动物的LD50试验
29
三、急性毒性试验方法的要点
（一）经典急性毒性试验 实验动物： 首选大鼠，体重变异不超过体
重的20%。 剂量组：一般分为5~7组，至少3组，组间
有适当的剂量距离 动物数量：每组至少同性别的5只动物，雌
雄各半，雌性要求未产未孕
30
中毒症状的观察：重点观察皮肤、被毛、眼 睛和黏膜改变、呼吸、循环、自主和中枢神 经系统、四肢活动和行为方式的变化，记录 中毒发生时间、症状表现程度、发展、死亡 前特征和死亡时间
保证实验结果的稳定性和可比性
13
（3）实验动物级别的选择 应使用Ⅱ级（清洁级）或以上的动物，保 证实验结果的可靠性。
（4）性别 外源化学物对性别敏感性有差异，选择敏 感的性别。若不确定有无差异，则同时选 择两种性别。对初次评价的化学物，选择 两种性别。
14
（5）年龄和体重 实验动物年龄的选择取决于试验的类型和 评价目的
急性毒性试验 亚急性毒性实验 亚慢性毒性试验 慢性毒性试验
7
进入人类生态环境和人密切接触的物质， 特别是新化学物，均需对其进行一般毒 性作用的观察和评价。
包括新的食品、药品、农药、化妆品、 工业化学品（消毒剂）等。
8
（一）一般毒性评价意义
化学毒物一般毒性作用的研究对防治外源 化学物所致急慢性中毒，对毒理学安全性 评价和危险度评定，制订卫生标准以及管 理毒理学的决策方面均具有十分重要的意 义
24
急性接触的次数：实验动物接触化学物的方 式或途径不同，“一次”的含义也有所不同
经口和注射接触，“一次”是指在瞬间给与 实验动物一定剂量的受试物
经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次”是指 在一个特定的期间内实验动物持续地接触受 试化学物的过程。
所以“一次”含有时间因素
25
中毒效应出现的时间 化学物使实验动物发生中毒效应的快慢和
34
4.实验动物分组和数量 在利用不同的方法测定化学物LD50时， 实验设计中对动物数的要求不同 霍恩氏法测 LD50时要求有 4个剂量组， 每组4或 5只动物
35
概率单位法、Bliss法测定则要求5—7个 剂量组，每组10只动物或10只以上 对于不同的化学物测定应根据其相应的 试验规程确定实验动物数量
在观察期间应注意观察其体重变化。这有助 于了解受试化学物所致的பைடு நூலகம்毒效应是短暂的 或较长期的效应
45
(4)病理检查和其它指标观察
应当重视病理组织学检查 凡中毒死亡动物应及时解剖做病理学检查， 检查器官有无充血、出血、水肿或其它改变， 并对有变化的脏器作病理组织学检查 对存活动物于观察期结束后应做病理学检查
46
(5)观察时间和周期
测定外源化学物的LD50(LC50)，一般要求计算实 验动物接触化学物之后两周（14天）内的总死 亡数
对于一些速死性化学物求其LD50(LC50)也可仅计 算24小时的死亡率
47
有些速杀性化学物的24小时LD50与两周 LD50值往往没有差别
但应注明是多少时间的LD50值，以便于 在进行毒性比较时有共同的基础
胶囊法 多用于犬兔等动物。易挥发、分解， 有异味的受试物尤其适用。
22
第二节 急性毒性作用
23
一、 急性毒性的概念
急性毒性：是指机体(人或实验动物)一 次或24小时内多次接触外源化学物后 在短期内所产生的健康损害作用和致 死效应。
包括一般行为、外观改变、大体改变 及死亡效应，最主要观察指标是LD50
39
给药前禁食处理
凡经口染毒时，要求试验前要对动物禁食， 以保证胃内无食物，减少食物对化学物毒 性的干扰
禁食时间: 隔夜禁食 禁食不禁水 经口多次可不禁食
40
5.剂量选择
剂量选择是急性试验成功的基础，也是能否以较 少的动物消耗，尽快得到准确的急性毒性参数的 前提
首先了解分析受试化学物的化学结构和其理化性 质，依此查阅文献，找出与受试化学物化学结构 与理化性质近似的化学物的毒性资料，并以其 LD50(LC50)值作为受试化学物的预期毒性中值
急性试验一般选用成年动物 亚慢性、慢性试验通常选用较年幼或初断
乳的动物 同性别动物的体重差异不应超过平均体重
的20%
15
（6）生理与健康状况 应选用健康动物（排除哺乳，怀孕） 实验前观察5-7天 对于大鼠、犬的亚慢性、慢性试验进行血
液生化学的检查
16
2.染毒方式的选择 常用的染毒方式有经口、经皮、吸入、注
实验动物的预检：
适应性饲养一周，选择健康的动物 (1) 适应环境 (2) 筛检动物
38
实验动物喂养环境
实验动物喂养室室温应控制在223℃，家兔可控制 在203℃，相对湿度30%～73%，无对流风。每笼动 物数以不干扰动物个体活动及不影响试验观察为度， 必要时需单笼饲养。饲养室采用人工昼夜为好，早 6点至晚6点进行12小时光照，其余12小时黑暗，一 般食用常规试验室饲料，自由饮水
41
但应注意，一定是相同动物种系和相同 接触途径
以此预期毒性中值为待测化学物的中间 剂量组，再上下各推1～2个剂量组做预试 验
每个剂量组间的组距可以大些，有利于 找出受试化学物的致死剂量范围
42
外源化学物LD50时设置几个剂量组较为合适，应 依预试验结果而定
一般设置57个剂量组即可，它即符合统计计算要 求又可节省人力和财力。每个剂量组的动物数， 小鼠不少于10只、大鼠68只、家兔46只
3
第一节 概 述
4
毒理学主要三大研究领域
描述毒理学 （Descriptive toxicology）
机制毒理学 （Mechanistic toxicology）
管理毒理学 （Regulatory toxicology）