第三章 外源化学物毒作用影响因素及机制
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5
影响毒性作用的因素
化学物因素； 机体因素； 环境条件； 化学物的联合作用。
6
第一部分 化学物因素
7
一、化学结构
研究意义 开发高效低毒的新化学物； 推测新化学物的毒作用机制；
预测新化学物的毒性效应；
预测新化学物的安全接触限量。
8
化学物的化学结构 化学物的化学活性 化学物的理化性质
55
三、机体其他因素对毒性作 用易感性的影响
机体的健康状况、免疫状态、年 龄、性别、营养状况、生活方式等因 素对于毒作用的敏感性可以产生不同 程度的影响。
56
（一）健康状况 遗传缺陷或遗传病的毒作用敏感性高，如着 色性干皮病对紫外线的敏感性较高 疾病的损害和某种化学物作用相同时，接 触化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。 免疫状态过低或过高都可产生不良后果。 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺 激可影响药物代谢和分布，如感冒应激可增 加芳香族的羟基化作用。
27
脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物 膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统； 脂/水分配系数小：离子化基团，在生理 pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收， 易随尿排出体外。
28
（二）大小 亲水性小分子 (<200) ：能经膜孔 ( 直 径为0.4nm)以滤过方式越过膜； 离子化合物（小离子）：钠离子为水 合物，则不能通过膜孔。
第三章
外源性化学物毒作用影响 因素及机制
1
第一节
外源性化学物毒作用 影响因素
2
1、毒性：外源化学物造成机体损害的能
力。是物质一种内在的、不变的分子性质。 2、毒作用：机体接触化学物后，所致的各 种生物学变化，包括微小的生理生化改变，
临床中毒甚至死亡，又称毒效应。毒效应的
产生是化学物与机体交互作用的结果。
22
-氟羧酸的比较毒性研究发现，碳原子数 是偶数的毒性大于奇数；
直链化合物毒性大于异构体：庚烷 > 异 庚烷，正己烷 > 新己烷； 成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷 烃的麻醉作用 > 开链烃
23
分子饱和度
碳原子数相同时，不饱和键增加，
其毒性亦增加。 乙烷 < 乙烯 < 乙炔
24
53
修复功能的个体差异 机体所有大分子在其损伤后都会出现 相应的修复系统，其作用为将受损伤部位 除去，再将空出部分按原样合成一个新的 部分予以填补，使原有的结构和功能得以 恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与 的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修 复功能出现明显个体差异。
54
受体与毒作用敏感性
蛋白质对于各种外源化学物包括毒物 的辨认、结合有高度的特异性与敏感性， 结果会影响到外源化学物的生物活性。高 等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体 蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作 用于不同的受体上。受体本身可产生变异， 它在细胞表面上分布的数量在不同个体、 不同的生理状态下均可有差异。
38
商品中往往含有赋形剂或添加剂。 杂质有可能影响、加强、甚至改变原化 学物的毒性或毒性效应。如除草剂 2,4,5-T中所含的二噁英（TCDD)，后者 毒性远大于前者。
39
第二部分 机体因素
40
个体差异的表现
动物的不同物种、品系和个体，对同 一化学物的毒性反应有量和质的差异。 如苯引起兔白细胞减少，引起犬白细胞 升高；β-萘胺引起人和犬膀胱癌，对大 鼠、兔和豚鼠无致癌性。 个体之间的反应可存在较大差异。
加，容易与酶系统结合而使其毒性增加
14
（二）异构体和立体构型 异构体的生物活性有差异。 、-六六六急性毒性强； -六六六慢性毒性大； α、-六六六兴奋中枢神经系统； 、-六六六抑制中枢神经系统。
15
NO H 2 H H H
NO H 2 H NO2 H
NO H 2 H
H H NO2
挥发性的化学物加入饲料后可因挥发而
减少接触剂量。 经皮吸收的液态化学物，挥发性大的较
挥发性小、粘稠不易去除的危害性小。
33
苯与苯乙烯的LC50值均为 45mg/L，即其绝对毒性相同，苯容 易挥发，苯乙烯的挥发度仅及苯的 1/11，苯乙烯在空气中较难形成高浓 度，实际上比苯的危害性低得多。
34
17
某些酶和受体有立体构型的特异
性，从而生物转运和生物转化的各个
阶段都可能受到影响。
18
酶通常以高度立体和对映体选择性 方式与其底物交互作用，对对映体区别 对待，不同的同分异构物代谢的比率可 能不同。
19
（三）同系物的碳原子数和结构的影响 甲烷和乙烷：惰性气体； 丙烷起：麻醉作用、脂溶性； CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
44
代谢的差异
质的差异：
如猫，缺乏催化苯酚葡萄糖醛酸 结合的同工酶。猫对苯酚的毒性反应 比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动 物敏感。
45
（三）物种间遗传学的差异
不同物种（species)、品系
(strain)的动物由于其遗传因
素决定了对外源化学物代谢
转化方式和转化速率存在差 异
46
⒈动物种属：
★人对毒物的作用一般比动物敏感，大多 数毒物对动物的致死量要比人高1-10倍； 少数情况动物敏感性比人高。 ★除量方面的差异，尚存在质方面的差异： 如苯可引起兔白细胞减少，对狗则可使 白细胞升高。 ★为外推毒理学资料，首先应考虑所选的 动物物种对待测化学物的毒性反应及其 在机体内的代谢与人类是一致的。
29
分散度 分散度越大粒子越小，其比表面积 越大，表面活性越大 影响化学物活性； 影响进入呼吸道的深度；
影响进入呼吸道的溶解度
30
大于10μm颗粒在上呼吸道被阻； 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部； 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出； 小于0.1μm的颗粒因弥散 作用易沉积于肺泡壁。
36
➢ 化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运： 如pKa值不同的化学物在pH不同的局部 环境中电离程度不同，影响跨膜转运
➢ 荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道
的阻留率
37
三、不纯物和化学物的稳定性
不纯物包括原料、杂质、副产品、溶
剂、赋形剂、稳定剂和着色剂等。
不纯物可能影响受检化学物的毒性， 影响对受检化学物毒性的正确评价。 毒物的不稳定可能影响毒性。如有机 磷酸酯类杀虫剂库马福司在储存中的分解 物对牛的毒性增强。
化学毒物一般只造成一个或几个组织 器官的损害。
41
引起个体差异的机体因素 物种间遗传学的差异； 个体遗传学的差异；
机体的其他因素。
42
一、物种间遗传学的差异
（一）解剖、生理的差异 不同物种、种属、品系的动物的解 剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。 肝脏分叶（犬7兔5R6M4）； 发情期（RM全年，犬春秋）； 体细胞染色体的数目 脉率（次/分钟）
31
➢影响溶解度：一般颗粒越大，越难溶解 ➢影响化学物活性：颗粒越小即分散度越 大，表面积越大，生物活性越强，如一 些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性 大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白 作用，产生异性蛋白，引起发烧，金属 粉尘（锌尘和铜尘）无此作用
32
（三）挥发性
挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸 气压，易于经呼吸道吸入。
43
(二) 代谢的差异
量的差异：
如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性 为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺 在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯 酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基 苯酚。β-萘胺在人体内经N-羟化可诱发膀 胱癌，豚鼠肝脏内不能将其 N- 羟化，不诱 发肿瘤。乙二醇氧化代谢生成草酸和 CO2的 代谢速率在不同的动物中不同，猫 > 大鼠 > 兔，其毒性反应依此递减。
3
外源化学物或其代谢产物必
须以具有生物学活性的形式到达
靶器官、靶细胞，达到有效的剂
量、浓度，持续足够时间，并与
靶分子相互作用，或改变其微环
境，才能够造成毒性作用。
4
了解影响毒作用因素的意义
在评价化学物毒性时，可设法加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重 现性更好；
研究各种对毒作用的影响因素是毒作用 机制研究的重要组成部分； 人类接触化学物时，这些因素并不能完 全控制，以动物实验结果外推人时，特 别在制订预防措施时，都应予以注意。
H
H H
H
H
H
NO2 H
带两个基团的苯环化合物毒性是：对位＞邻位＞间位
16
三邻甲苯磷酸酯（TOCP）可导致迟发性 神经毒性，但当邻位的甲基转到对位，则失去 了其迟发性神经毒性。 化学物同素异构体存在手征性，即对映体 构型的右旋 (R) 和左旋 (S) ，对于生物转化和生 物转运都有一定影响，影响毒性。如反应停的 S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。
有选择毒性如麻醉药、化学治疗药
50
选择毒性的意义
➢给毒理学中用某一种属（实验动物）来
预测化学物对另一种属（人类）毒性效
应时，造成一定困难或障碍
➢人们又利用生物的多样性和选择毒性，
研究开发杀灭非期望型生命物质而对期 望型生命物质无损害作用的新产品，如 农药、 抗生素
51
二、个体间遗传学的差异
基因多态性
二、理化性质
化学物的理化特性对于它进入机 体的机会和在体内的代谢转化过程均 有重要影响。
25
(一)溶解度
固态化学物（同系物中，水溶性越大毒性越大）
砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）
气态化学物（水溶性影响其作用部位）
氟化氢 (HF)、氨； 二氧化氮 (NO2)
26
脂/水分配系数
是指化学物在脂(油)相和水相的溶解 分配率，即化学物在脂相与水相达 到平衡时的常数。影响化学物透过 脂质膜结构的能力，与其在机体内 的生物转运和分布特征、代谢特征， 及作用部位或靶位点有关。
47
⒉ 动物品系：
★复杂的环境影响与适应导致遗传变异， 出现不同品系。 ★不同品系动物都存在着各异的遗传特 征，在免疫应答、生化酶系等都有着 一定的差别。 ★人类不同种族、不同民族、甚至不同 家族其遗传特征都存在差别，所以形 成高危人群。
48
➢ 2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体
内可进行N－羟化，与硫酸结合形 成硫酸酯呈现强致癌作用，在豚鼠 体内不发生N－羟化，故不致癌。
(四)比重 在密闭的、长期空气不流通的空间， 有毒气体可能因比重不同而分层。
火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐
逃生。
35
（五） 电离度与荷电性
➢ 电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、 1/2 为非电离型时的pH值，即为该外源 化学物的pKa值。弱酸性与弱碱性有机 化合物只有在适宜的pH条件下，维持非 离子型时才能经胃或小肠吸收。
➢ stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为 15mg/kg，NR小鼠为40mg/kg。
49
选择毒性
➢是指化学物在接触条件完全相同情况下，
对某种(些)生命物质的毒性较大，而对 另一种（些）生命物质的毒性较小的现 象
➢生命物质是指不同生物、不同健康状态
或不同组织器官、细胞、亚细胞等
➢大多数工业毒物、农药及医药产品都具
20
烷、醇、酮等碳氢化合物 碳原子越多，毒性越大（甲醇和 甲醛例外）。 但是，碳原子数超过一定限度时 （一般为7-9个碳原子），毒性 反而下降（戊烷＜己烷＜庚烷， 但辛烷毒性迅速下降）。
21
由于脂溶性随着碳原子数增多而增加，
水溶性下降，不利于经水相转运，在体
内易滞留于最先遇到的脂肪组织中，不 易到达靶组织，对人体的麻醉作用的危 险反而逐步减少。
H
H
H
10
NH H 2
H H
麻醉作用 具有形成高铁血
红蛋白作用 抑制造血机能
H H
H
11
NO H 2
H H
麻醉作用 硝基苯或卤代苯
具有肝毒性 抑制造血机能
H H
H
12
烷烃类 取代基愈多，毒性愈大
13
此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素 增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依 次是CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl 原因是卤素取代后，可使分子极性增
化学物的生物学活性
外源化学物的化学结构是决定毒性的物质基 础，直接影响毒作用的性质和毒性大小；化 学结构决定了毒物的理化性质和化学活性， 进而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过 程，因此影响毒性大小和靶器官的选择。
9பைடு நூலகம்
(一)取代基不同毒性不同 苯
CH H 3
H H
麻醉作用 抑制造血不明显
抑制造血机能 麻醉作用增强
同种基因可以控制多种蛋白质合成，使 生物表现出多种性状。
52
代谢酶的多态性
Ⅰ相酶 1．氧化代谢酶 (细胞色素P-450) 2．酯酶 3. 环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) Ⅱ相酶 1．谷胱苷肽转移酶(GST) 2．其它Ⅱ相酶 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、 乙酰基转移酶(NAT)
影响毒性作用的因素
化学物因素； 机体因素； 环境条件； 化学物的联合作用。
6
第一部分 化学物因素
7
一、化学结构
研究意义 开发高效低毒的新化学物； 推测新化学物的毒作用机制；
预测新化学物的毒性效应；
预测新化学物的安全接触限量。
8
化学物的化学结构 化学物的化学活性 化学物的理化性质
55
三、机体其他因素对毒性作 用易感性的影响
机体的健康状况、免疫状态、年 龄、性别、营养状况、生活方式等因 素对于毒作用的敏感性可以产生不同 程度的影响。
56
（一）健康状况 遗传缺陷或遗传病的毒作用敏感性高，如着 色性干皮病对紫外线的敏感性较高 疾病的损害和某种化学物作用相同时，接 触化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。 免疫状态过低或过高都可产生不良后果。 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺 激可影响药物代谢和分布，如感冒应激可增 加芳香族的羟基化作用。
27
脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物 膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统； 脂/水分配系数小：离子化基团，在生理 pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收， 易随尿排出体外。
28
（二）大小 亲水性小分子 (<200) ：能经膜孔 ( 直 径为0.4nm)以滤过方式越过膜； 离子化合物（小离子）：钠离子为水 合物，则不能通过膜孔。
第三章
外源性化学物毒作用影响 因素及机制
1
第一节
外源性化学物毒作用 影响因素
2
1、毒性：外源化学物造成机体损害的能
力。是物质一种内在的、不变的分子性质。 2、毒作用：机体接触化学物后，所致的各 种生物学变化，包括微小的生理生化改变，
临床中毒甚至死亡，又称毒效应。毒效应的
产生是化学物与机体交互作用的结果。
22
-氟羧酸的比较毒性研究发现，碳原子数 是偶数的毒性大于奇数；
直链化合物毒性大于异构体：庚烷 > 异 庚烷，正己烷 > 新己烷； 成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷 烃的麻醉作用 > 开链烃
23
分子饱和度
碳原子数相同时，不饱和键增加，
其毒性亦增加。 乙烷 < 乙烯 < 乙炔
24
53
修复功能的个体差异 机体所有大分子在其损伤后都会出现 相应的修复系统，其作用为将受损伤部位 除去，再将空出部分按原样合成一个新的 部分予以填补，使原有的结构和功能得以 恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与 的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修 复功能出现明显个体差异。
54
受体与毒作用敏感性
蛋白质对于各种外源化学物包括毒物 的辨认、结合有高度的特异性与敏感性， 结果会影响到外源化学物的生物活性。高 等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体 蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作 用于不同的受体上。受体本身可产生变异， 它在细胞表面上分布的数量在不同个体、 不同的生理状态下均可有差异。
38
商品中往往含有赋形剂或添加剂。 杂质有可能影响、加强、甚至改变原化 学物的毒性或毒性效应。如除草剂 2,4,5-T中所含的二噁英（TCDD)，后者 毒性远大于前者。
39
第二部分 机体因素
40
个体差异的表现
动物的不同物种、品系和个体，对同 一化学物的毒性反应有量和质的差异。 如苯引起兔白细胞减少，引起犬白细胞 升高；β-萘胺引起人和犬膀胱癌，对大 鼠、兔和豚鼠无致癌性。 个体之间的反应可存在较大差异。
加，容易与酶系统结合而使其毒性增加
14
（二）异构体和立体构型 异构体的生物活性有差异。 、-六六六急性毒性强； -六六六慢性毒性大； α、-六六六兴奋中枢神经系统； 、-六六六抑制中枢神经系统。
15
NO H 2 H H H
NO H 2 H NO2 H
NO H 2 H
H H NO2
挥发性的化学物加入饲料后可因挥发而
减少接触剂量。 经皮吸收的液态化学物，挥发性大的较
挥发性小、粘稠不易去除的危害性小。
33
苯与苯乙烯的LC50值均为 45mg/L，即其绝对毒性相同，苯容 易挥发，苯乙烯的挥发度仅及苯的 1/11，苯乙烯在空气中较难形成高浓 度，实际上比苯的危害性低得多。
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17
某些酶和受体有立体构型的特异
性，从而生物转运和生物转化的各个
阶段都可能受到影响。
18
酶通常以高度立体和对映体选择性 方式与其底物交互作用，对对映体区别 对待，不同的同分异构物代谢的比率可 能不同。
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（三）同系物的碳原子数和结构的影响 甲烷和乙烷：惰性气体； 丙烷起：麻醉作用、脂溶性； CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
44
代谢的差异
质的差异：
如猫，缺乏催化苯酚葡萄糖醛酸 结合的同工酶。猫对苯酚的毒性反应 比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动 物敏感。
45
（三）物种间遗传学的差异
不同物种（species)、品系
(strain)的动物由于其遗传因
素决定了对外源化学物代谢
转化方式和转化速率存在差 异
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⒈动物种属：
★人对毒物的作用一般比动物敏感，大多 数毒物对动物的致死量要比人高1-10倍； 少数情况动物敏感性比人高。 ★除量方面的差异，尚存在质方面的差异： 如苯可引起兔白细胞减少，对狗则可使 白细胞升高。 ★为外推毒理学资料，首先应考虑所选的 动物物种对待测化学物的毒性反应及其 在机体内的代谢与人类是一致的。
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分散度 分散度越大粒子越小，其比表面积 越大，表面活性越大 影响化学物活性； 影响进入呼吸道的深度；
影响进入呼吸道的溶解度
30
大于10μm颗粒在上呼吸道被阻； 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部； 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出； 小于0.1μm的颗粒因弥散 作用易沉积于肺泡壁。
36
➢ 化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运： 如pKa值不同的化学物在pH不同的局部 环境中电离程度不同，影响跨膜转运
➢ 荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道
的阻留率
37
三、不纯物和化学物的稳定性
不纯物包括原料、杂质、副产品、溶
剂、赋形剂、稳定剂和着色剂等。
不纯物可能影响受检化学物的毒性， 影响对受检化学物毒性的正确评价。 毒物的不稳定可能影响毒性。如有机 磷酸酯类杀虫剂库马福司在储存中的分解 物对牛的毒性增强。
化学毒物一般只造成一个或几个组织 器官的损害。
41
引起个体差异的机体因素 物种间遗传学的差异； 个体遗传学的差异；
机体的其他因素。
42
一、物种间遗传学的差异
（一）解剖、生理的差异 不同物种、种属、品系的动物的解 剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。 肝脏分叶（犬7兔5R6M4）； 发情期（RM全年，犬春秋）； 体细胞染色体的数目 脉率（次/分钟）
31
➢影响溶解度：一般颗粒越大，越难溶解 ➢影响化学物活性：颗粒越小即分散度越 大，表面积越大，生物活性越强，如一 些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性 大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白 作用，产生异性蛋白，引起发烧，金属 粉尘（锌尘和铜尘）无此作用
32
（三）挥发性
挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸 气压，易于经呼吸道吸入。
43
(二) 代谢的差异
量的差异：
如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性 为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺 在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯 酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基 苯酚。β-萘胺在人体内经N-羟化可诱发膀 胱癌，豚鼠肝脏内不能将其 N- 羟化，不诱 发肿瘤。乙二醇氧化代谢生成草酸和 CO2的 代谢速率在不同的动物中不同，猫 > 大鼠 > 兔，其毒性反应依此递减。
3
外源化学物或其代谢产物必
须以具有生物学活性的形式到达
靶器官、靶细胞，达到有效的剂
量、浓度，持续足够时间，并与
靶分子相互作用，或改变其微环
境，才能够造成毒性作用。
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了解影响毒作用因素的意义
在评价化学物毒性时，可设法加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重 现性更好；
研究各种对毒作用的影响因素是毒作用 机制研究的重要组成部分； 人类接触化学物时，这些因素并不能完 全控制，以动物实验结果外推人时，特 别在制订预防措施时，都应予以注意。
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H H
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NO2 H
带两个基团的苯环化合物毒性是：对位＞邻位＞间位
16
三邻甲苯磷酸酯（TOCP）可导致迟发性 神经毒性，但当邻位的甲基转到对位，则失去 了其迟发性神经毒性。 化学物同素异构体存在手征性，即对映体 构型的右旋 (R) 和左旋 (S) ，对于生物转化和生 物转运都有一定影响，影响毒性。如反应停的 S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。
有选择毒性如麻醉药、化学治疗药
50
选择毒性的意义
➢给毒理学中用某一种属（实验动物）来
预测化学物对另一种属（人类）毒性效
应时，造成一定困难或障碍
➢人们又利用生物的多样性和选择毒性，
研究开发杀灭非期望型生命物质而对期 望型生命物质无损害作用的新产品，如 农药、 抗生素
51
二、个体间遗传学的差异
基因多态性
二、理化性质
化学物的理化特性对于它进入机 体的机会和在体内的代谢转化过程均 有重要影响。
25
(一)溶解度
固态化学物（同系物中，水溶性越大毒性越大）
砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）
气态化学物（水溶性影响其作用部位）
氟化氢 (HF)、氨； 二氧化氮 (NO2)
26
脂/水分配系数
是指化学物在脂(油)相和水相的溶解 分配率，即化学物在脂相与水相达 到平衡时的常数。影响化学物透过 脂质膜结构的能力，与其在机体内 的生物转运和分布特征、代谢特征， 及作用部位或靶位点有关。
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⒉ 动物品系：
★复杂的环境影响与适应导致遗传变异， 出现不同品系。 ★不同品系动物都存在着各异的遗传特 征，在免疫应答、生化酶系等都有着 一定的差别。 ★人类不同种族、不同民族、甚至不同 家族其遗传特征都存在差别，所以形 成高危人群。
48
➢ 2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体
内可进行N－羟化，与硫酸结合形 成硫酸酯呈现强致癌作用，在豚鼠 体内不发生N－羟化，故不致癌。
(四)比重 在密闭的、长期空气不流通的空间， 有毒气体可能因比重不同而分层。
火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐
逃生。
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（五） 电离度与荷电性
➢ 电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、 1/2 为非电离型时的pH值，即为该外源 化学物的pKa值。弱酸性与弱碱性有机 化合物只有在适宜的pH条件下，维持非 离子型时才能经胃或小肠吸收。
➢ stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为 15mg/kg，NR小鼠为40mg/kg。
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选择毒性
➢是指化学物在接触条件完全相同情况下，
对某种(些)生命物质的毒性较大，而对 另一种（些）生命物质的毒性较小的现 象
➢生命物质是指不同生物、不同健康状态
或不同组织器官、细胞、亚细胞等
➢大多数工业毒物、农药及医药产品都具
20
烷、醇、酮等碳氢化合物 碳原子越多，毒性越大（甲醇和 甲醛例外）。 但是，碳原子数超过一定限度时 （一般为7-9个碳原子），毒性 反而下降（戊烷＜己烷＜庚烷， 但辛烷毒性迅速下降）。
21
由于脂溶性随着碳原子数增多而增加，
水溶性下降，不利于经水相转运，在体
内易滞留于最先遇到的脂肪组织中，不 易到达靶组织，对人体的麻醉作用的危 险反而逐步减少。
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麻醉作用 具有形成高铁血
红蛋白作用 抑制造血机能
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NO H 2
H H
麻醉作用 硝基苯或卤代苯
具有肝毒性 抑制造血机能
H H
H
12
烷烃类 取代基愈多，毒性愈大
13
此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素 增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依 次是CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl 原因是卤素取代后，可使分子极性增
化学物的生物学活性
外源化学物的化学结构是决定毒性的物质基 础，直接影响毒作用的性质和毒性大小；化 学结构决定了毒物的理化性质和化学活性， 进而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过 程，因此影响毒性大小和靶器官的选择。
9பைடு நூலகம்
(一)取代基不同毒性不同 苯
CH H 3
H H
麻醉作用 抑制造血不明显
抑制造血机能 麻醉作用增强
同种基因可以控制多种蛋白质合成，使 生物表现出多种性状。
52
代谢酶的多态性
Ⅰ相酶 1．氧化代谢酶 (细胞色素P-450) 2．酯酶 3. 环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) Ⅱ相酶 1．谷胱苷肽转移酶(GST) 2．其它Ⅱ相酶 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、 乙酰基转移酶(NAT)