外源化学物致癌作用.ppt
合集下载
第八章外源化学物致癌作用
大多数非致癌物无致突变性。
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
外源化学物致癌作用
非突变致癌学说的主要研究方向
表观遗传调控失常致癌 细胞异常持久增生致癌 内分泌激素失调致癌 免疫功能抑制致癌
过氧化物酶体增殖剂激活致癌
中国“林县”之谜
中国因食管癌死亡的占全部因癌死亡的23.5%
，河南省林县人口的20%死于食管癌。 调查结果： 林县人都喜欢吃腌菜； 农民挖池塘蓄积雨水来饮用； 新鲜水果和蔬菜摄入很少； 当地居民喜欢吃很烫的食物。
Ames试验是应用筛检致癌物最广泛和最敏感
的致突变试验。
二、哺乳动物诱癌试验
目前公认的确认动物致癌物的经典方法是
哺乳动物长期致癌试验，又称哺乳动物终生试 验。
化学致癌物最大的特点是有一个较长的 潜伏期，如利用人类接触致癌物确认方法-流行
病学调查，一般需要人类接触受试物20年后才
能进行。而利用大鼠致癌试验，试验期为2年， 相当于人类大半生的时间。
例如：塑料、石棉等。
已知的人类致癌物或生产方式及其靶器官举例
致癌物或生产方式 黄曲霉毒素 4-氨基酚 砷及砷化合物 石棉 硫酸嘌呤 苯 联苯胺 N-N-双（2-氯乙基）-2-苯胺 双氯甲醚及工业级氯甲甲醚 1，4-丁二醇-二甲磺酸盐 口服避孕药（复合） 口服避孕药（连续） 氡及其裂变产物 含石棉纤维的滑石 硫替哌 肝（肺） 膀胱 肺、皮肤 肺、胸膜、腹膜（胃肠、咽部） 淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤 造血系统 膀胱 膀胱 肺 造血系统 肝 子宫 肺 肺 造血系统 靶器官
原癌基因（proto-oncogene）： 指机体内
正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因
的原型。 在正常情况下，原癌基因呈静止状态， 对
细胞无害且具有重要生物学功能，如生长因子、 受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等， 癌基因是化学致癌物作用的靶分子。
第五章 外源化学物致癌作用
30
2．非遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogens）
不作用于机 体遗传物质 的化学致癌
物
31
(1) 促长剂 本身无致癌性，在给以遗传毒性致 癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性 致癌物的致癌作用，也可促进“自发性” 转化细胞发展成癌 佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、 二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、 DDT、Alkanes及胆盐
34
3. 未分类 二恶烷、美舍吡伦
助致癌物（cocarcinogens）：不具有
引发和促长作用，但可以促进引发作用和 增强促长作用，即能促进或增强全部致癌 过程 。如乙醇、二氧化硫
35
(二)按致癌作用证据分类
36
37
http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php
剂量－反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大 效应,其剂量-反应曲线呈S型
对饮食和激素等因素敏感
15
足量引发剂可诱发肿瘤 一次单用引发剂不诱发 肿瘤 促长剂本身不诱发肿瘤 一次用引发剂后给以促 长剂可诱发肿瘤 促长剂必须多次重复
引发作用不可逆
促长剂仅在引发剂后才 发挥作用
16
3)进展阶段
32
(2) 内分泌调控剂 主要改变内分泌系统平衡及细胞正 常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚、 雌二醇、硫脲 (3) 免疫抑制剂 主要对病毒诱导的恶性转化起增强作 用。如嘌呤同型物
33
(4) 细胞毒剂
早期理论认为慢性刺激可以致癌，目前认为导 致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以致发生 肿瘤。其确实机理尚不清楚，但可能涉及机体对 环境致癌物的易感性增高。一些氯代烃类促癌剂 作用机理可能与细胞毒性作用有关。 (5) 过氧化物酶体增殖剂 可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛 脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯 (6) 固态物质 物理状态是关键性因素，可能涉及细胞 毒性。如塑料、石棉
第八章 外源化学物致癌作用 PPT课件
③免疫抑制。
2018/9/24
12
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促长阶段的主要特征 进肿瘤细胞的分裂和增长 ➢可逆性 ➢促长剂通常是非致突变物，需要持续和 反复暴露 3.进展阶段（Progression) ➢促长剂的有效性仅出现在引发作用之后 生长速度快 ➢促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在 侵袭性和转移能力强 ➢内源性促长剂可起自发促长作用 生化学和免疫性状改变 定的最大效应 ➢剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测 ➢对饮食和激素等因素敏感 ➢促长作用的相对效力取决于达到最大效 应的时间和剂量速率
2018/9/24
9
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2018/9/24
引发阶段的主要特征 ➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促 进肿瘤细胞的分裂和增长 ➢需要通过细胞分裂加以固定 ➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 3.进展阶段（Progression) 最大反应 生长速度快 ➢存在自发的引发作用 侵袭性和转移能力强 ➢对外源性化学物质和其他化学因素敏感 生化学和免疫性状改变 ➢引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引 发作用在无促长时不导致肿瘤
10
2. 促长阶段（Promotion)
2、促长阶段
细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下， 以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
2018/9/24
12
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促长阶段的主要特征 进肿瘤细胞的分裂和增长 ➢可逆性 ➢促长剂通常是非致突变物，需要持续和 反复暴露 3.进展阶段（Progression) ➢促长剂的有效性仅出现在引发作用之后 生长速度快 ➢促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在 侵袭性和转移能力强 ➢内源性促长剂可起自发促长作用 生化学和免疫性状改变 定的最大效应 ➢剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测 ➢对饮食和激素等因素敏感 ➢促长作用的相对效力取决于达到最大效 应的时间和剂量速率
2018/9/24
9
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2018/9/24
引发阶段的主要特征 ➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促 进肿瘤细胞的分裂和增长 ➢需要通过细胞分裂加以固定 ➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 3.进展阶段（Progression) 最大反应 生长速度快 ➢存在自发的引发作用 侵袭性和转移能力强 ➢对外源性化学物质和其他化学因素敏感 生化学和免疫性状改变 ➢引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引 发作用在无促长时不导致肿瘤
10
2. 促长阶段（Promotion)
2、促长阶段
细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下， 以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
化学物致癌作用(预防)
不死性， 迁移性 失去接触抑制
生理特征
细胞周期失控 具有迁移性 接触抑制丧失 定着依赖性丧失 去分化现象 对生长因子需要量降低，代谢旺盛 蛋白质合成及分解代谢都增强 线粒体功能障碍
化学致癌物（ carcinogen） 化学致癌物（chemical carcinogen） 指凡能引起动物和人类肿瘤、增加 其发病率或死亡率的化合物。例如， 黄曲霉毒素，苯并（a 黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。
前致癌物 物
－―→ 近致癌物 －―→终致癌
1）直接环化作用： 黄曲霉毒素B1－－ 黄曲霉毒素B1－－ → 黄曲霉毒素B1， 黄曲霉毒素B1， 2，3 环氧化物 2）二步环化作用： 苯并（a 苯并（a）芘 － → 7，8－环氧苯并 （a）芘 － → 7，8二醇－9，10－环氧苯并（a）芘 二醇－9 10－环氧苯并（a
完全致癌物： 完全致癌物：同时具有引发作用和促长作 用的化学物质。砷化合物 不完全致癌物： 不完全致癌物：仅具有引发作用的化学物 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 高脂饮食、糖精及香烟烟雾等。
助致癌物（co-carcinogens）：有些化合 助致癌物（co-carcinogens）： ）：有些化合 物，本身既不具有引发作用，也不具有促 长作用，但可以促进引发作用和增强促长 作用，即能促进或增强全部致癌过程，故 称为助致癌物。如乙醇、二氧化硫等。 严格说来，促长物和助致癌物不属于真正 的致癌物，但在致癌作用中有重要意义。
分类依据：
1. 人群的流行病学调查 2. 动物试验证据要求： 包括短期遗传毒性筛选、短期致癌试 验和长期致癌试验，在不同种属动物中所 得结果一致，同时对实验室要求符合 GLP(good GLP(good laboratory practice) 和 SOP (standard operation procedure)。 procedure)。
外源化学物的致癌作用
化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系
01
具有一定潜伏期
02
具有协同性和累积性
03
是一个多阶段的过程
04
到一定程度不可逆
05
受宿主因素的影响
06
第二节 化学致癌物的分类**
根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
2类，A组很可能对人致癌（63种）对人致癌性证据有限，但对动物致癌性证据充分， B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物致癌性证据也不充分。 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动物实验均得到证实）
国际癌症研究所(IARC) 分为四类：
4类，很可能对人不致癌（1种）对人可能是非致癌物。
1
3类，可疑对人致癌（493种）现有证据未能对人类致癌性进行分级评价。
2
根据化学致癌物作用机制分类
遗传毒性致癌物 直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
（二）非遗传毒性致癌物
01
单击此处添加正文。
3．结果分析
多发性 ：是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤。是化学致癌的又一特征。一般计算每一组的平均肿瘤数。
潜伏期 致癌物剂量越大潜伏期越短。可以用各组第一个肿瘤出现的时间作为该组的潜伏期。
3．结果分析
致癌指数
4．结果评定
阳性结果：染毒组应与对照组作显著性检验。存在剂量反应关系，并与对照组差异显著时，为阳性结果。
结果的观察、分析和评定 一般观察： 体重、外观、活动、摄食是否正常，肿瘤出现时间、部位、数目、性质、大小，死亡时间。 病理检查
3．结果分析
肿瘤发生率：需要计算肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发生率、各器官或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，以及各种类型肿瘤发生率。 指一组实验动物中发生肿瘤的动物数与该组有效动物数之比。有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。
第八章 外源化学物的致癌作用
不良饮食习惯
• 食物在油煎炸时温度高达200℃以上，油脂进行着 复杂的氧化、聚合、环化等反应。尤其经反复高温 的剩油炸后可产生致癌物和促癌物。国外报道，多 次使用的剩油加到饮料中可诱发大鼠肿瘤。这就是 我们叫大家少吃油条、油炸臭豆腐的原因。 • 烟熏食物 熏肉在制作过程中产生致癌物——3．4苯并芘，并 可渗透到食物去。 • 饮酒 国外报道，饮酒可增加妇女患乳腺癌的危险性，且 随饮酒量增大而增高。 • 霉菌 已知有20多种霉菌及其毒素对动物有致癌性。我 国食管癌和肝癌的高发可能与居民摄入霉菌污染的 食物有关。
按化学致癌物的化学结构分类：
• • • • • • • • 烷化剂 多环芳烃类化合物 芳香胺类化合物 氨基偶氮累染料 亚硝胺类化合物 黄曲霉毒素 植物毒素 金属致癌物
根据化学物质对人类的致癌作用分 类：
• 肯定对人类有致癌作用的物质 • 对人类疑有致癌作用的物质 • 对人类具有潜在致癌能力的物质
进展阶段——第三阶段
• 在肿瘤形成过程中，在促进之中或之 后，细胞表现出不可逆的遗传学改变 • 标志： 遗传不稳定性增加和恶性变化，在形 态上或功能代谢和行为方面逐渐表现 出肿瘤的特征。
2 遗传易感性与化学致癌
• 基因遗传多态性 多态性是指在一个生物群体中，同时和经 常存在两种或多种不连续的变异型或基因 型或等位基因，亦称遗传多态性或基因多 态性。从本质上来讲，多态性的产生在于 基因水平上的变异，一般发生在基因序列 中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能 的区域。 • 单核苷酸多态性：在基因组水平上由单个 核苷酸的变异引起的DNA序列多态性 人类可遗传变异中最常见的一种，占所有 已知多态性90%以上。
化学致癌物的主要特性
• 致癌作用依赖于化学致癌物的剂量 • 化学致癌物的致癌潜伏期很长
食品毒理学 第九章 外源化学物的致癌作用汇总
2 与肿瘤有关的基因
原癌基因（100多种）
正常细胞中也存在着在核酸水平及蛋白质产物水平与 病毒癌基因高度相似的DNA序列
抑癌基因（30种）
肿瘤抑制基因 可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达，只
有当它自己不能表达或其基因产物去活化才容许肿瘤 性状的表达。
凋亡基因及抗凋亡基因 DNA修复基因 表观遗传机制 代谢酶基因：
多种环境致癌物、致癌因子 或条件可协同作用
化学致癌物
外因性因素：
理化和生物因素、营养等
原癌基因 抑癌基因 DNA修复基因 代谢酶基因 凋亡基因 抗凋亡基因
生物体
内源性因素
遗传、免疫、激素、精神等
引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、扩增、易位、 重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失活，导致细胞 的增殖、分化、凋亡异常引起肿瘤。
降低癌症的发生率和死亡率是整个医学面临的重大 挑战。
梅艳芳
癌症
林晓旭
付 彪
癌症的病因很复杂，主要有遗传因素和环境因素。
①近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年 龄年轻化；
②查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤 发生有关。但并非是导致肿瘤发病率增高的主要 原因； ③发现环境化学污染和某些物理有害因素（如紫 外线）与肿瘤发病率密切相关。WHO指出, 人类 癌症 90% 与环境因素有关，其中主要是化学因素。
基本概念
在毒理学中，“癌”的概念广泛，包括上 皮的恶性变(癌)，也包括间质的恶性变（肉 瘤）及良性肿瘤。这是因为迄今为止尚未 发现只诱发良性肿瘤的致癌物，而且，良 性肿瘤有恶变的可能。
基本概念
重要
致癌作用(carcinogenesis)
食品毒理学·外源化学物的致癌作用
上一内容
下一内容
回主目录
返回
上一内容
下一内容
回主目录
返回
上一内容
下一内容
回主目录
返回
上一内容
下一内容
回主目录
返回
1．遗传毒性致癌物
• (l）直接致癌物 本身直接具有致癌作用，在 体内不需要经过代谢活化即可致癌。如各种烷 化剂，其大多为亲电子反应物。 •(2）间接致癌物 本身并不直接致癌，必须在 体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致 癌作用。如，多环芳烃、芳香胺类化合物等。 •(3）无机致癌物 有些可能是亲电子剂，但有 些是通过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA 的改变，如金属镍、铬。
上一内容
下一内容
回主目录
返回
肿瘤发生的三个阶段
•3、迚展阶段 •指在肿瘤形成过程中，在促迚之中或之 后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其 标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在 形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出 肿瘤的特征，如生长速度、侵袭性、转移 能力及生化、免疫性能改变。
上一内容
下一内容
下一内容 回主目录 返回
三、化学致癌作用的分子机制
（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
•癌基因指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转 化的潜在基因，它们是化学致癌物作用的主要靶分 子，在细胞癌变过程中起着关键作用。 •抑癌基因是正常细胞分裂生长的负性调节因子， 其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或 称为肿瘤抑制基因 •原癌基因指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗 传信息。正常情况下它呈静止状态，对细胞无害且 具有重要生物学功能（调控细胞生长分化，促迚细 胞分裂、增殖等）。
上一内容
下一内容 回主目录 返回
三、化学致癌作用的分子机制
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第八章 外源化学物致癌作用
2020/10/8
1
➢ 肿瘤(tumor,neoplasm)：具有分裂潜能的细胞受致癌因素 作用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人 体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。
➢ 肿瘤分类：
1、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包 膜，生长具有“自限性”，对机体的破坏性小。
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促➢长可阶逆段性的主要进特肿突征瘤变细细胞胞的在分内裂、和外增因长素的作用下，促
➢➢➢促促促长长长剂剂细通的胞3.进常有 群展是效 的阶生非性 存段致仅 在长（突出 取速P变现决r度o物在于g快re，引促ss需发长ion要作剂) 持用的续之持和后续存反在复暴露 ➢内源性促长剂可侵起袭自性发和促转长作移用能力强 ➢剂量-反应显示生有化可学测和定的免阈疫值性，状有改可变测 定的最大效应
➢ 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。
➢ 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
2020/10/8
11
促癌剂的作用机理：
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起 或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
2020/10/8
3
➢ 1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。
浸润 转移
引发 促长 阶段 阶段
进展阶段
由抑癌基因APC丢失 开始，癌基因Ras突 变促进克隆的发展， 导致腺瘤发生。
抑癌基因DCC和p53缺失， 促进结肠肿瘤从良性到恶性 发展。
结肠癌的多阶段模型
2020/10/8
8
1、引发阶段
➢ 引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。 ➢ 致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发
2020/10/8 发作用在无促长时不导致肿瘤
10
2、促长阶段 ➢ 细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，
以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。
➢ 瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。
➢ 英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。
2020/10/8
4
第一节 化学致癌过程
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。
②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使 启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
③免疫抑制。
2020/10/8
12
1. 引发阶段（Initiation)
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 ➢ 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 ➢ 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
2020/10/8
9
1. 引发阶段（Initiation)
➢对饮食和激素等因素敏感
➢促202长0/10作/8 用的相对效力取决于达到最大效
13
应的时间和剂量速率
引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性
组 别 肿瘤
（1）I I I I I I I I I + 反复多Biblioteka 给予引发剂可诱发肿瘤（2）I
－ 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤
（3）P P P P P P P P － 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤
细胞癌变的多阶段学说
➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ➢化学致癌过程至少可分为:
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
2020/10/8
5
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进肿瘤细胞的分裂和增生
3.进展阶段（Progression)
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生理生化和免疫性状改变
2020/10/8
6
2020/10/8
（进展）
7
正常 上皮
上皮过 度增殖
早期 腺瘤
中期 腺瘤
晚期 腺瘤
原 位 癌
2、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转 移能力。
（1）癌（carcinoma）：上皮细胞来源的恶性肿瘤 （2）肉瘤（sarcoma）：由间质细胞来源的恶性肿瘤
2020/10/8
2
毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良 性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致 肿瘤作用。
（4）I P P P P P P P + 引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤
（5）I P P P P
－ 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤
（6）P P P P P I － 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤
（7）I P P P P P P + 引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
引2.发促阶长段阶的段（主P要ro特mo征tion)
➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促
➢需要进通肿过细瘤胞细分胞裂的加分以裂固和定增长
➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 最3.大进反展阶应段（Progression) ➢存在自生发长的速引度发快作用 ➢对外源侵性袭化性学和物转质移和能其力他强化学因素敏感 ➢引发作生用化必学须和发免生疫在性促状长改作变用之前， “纯”引
2020/10/8
1
➢ 肿瘤(tumor,neoplasm)：具有分裂潜能的细胞受致癌因素 作用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人 体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。
➢ 肿瘤分类：
1、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包 膜，生长具有“自限性”，对机体的破坏性小。
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促➢长可阶逆段性的主要进特肿突征瘤变细细胞胞的在分内裂、和外增因长素的作用下，促
➢➢➢促促促长长长剂剂细通的胞3.进常有 群展是效 的阶生非性 存段致仅 在长（突出 取速P变现决r度o物在于g快re，引促ss需发长ion要作剂) 持用的续之持和后续存反在复暴露 ➢内源性促长剂可侵起袭自性发和促转长作移用能力强 ➢剂量-反应显示生有化可学测和定的免阈疫值性，状有改可变测 定的最大效应
➢ 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。
➢ 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
2020/10/8
11
促癌剂的作用机理：
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起 或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
2020/10/8
3
➢ 1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。
浸润 转移
引发 促长 阶段 阶段
进展阶段
由抑癌基因APC丢失 开始，癌基因Ras突 变促进克隆的发展， 导致腺瘤发生。
抑癌基因DCC和p53缺失， 促进结肠肿瘤从良性到恶性 发展。
结肠癌的多阶段模型
2020/10/8
8
1、引发阶段
➢ 引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。 ➢ 致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发
2020/10/8 发作用在无促长时不导致肿瘤
10
2、促长阶段 ➢ 细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，
以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。
➢ 瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。
➢ 英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。
2020/10/8
4
第一节 化学致癌过程
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。
②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使 启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
③免疫抑制。
2020/10/8
12
1. 引发阶段（Initiation)
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 ➢ 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 ➢ 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
2020/10/8
9
1. 引发阶段（Initiation)
➢对饮食和激素等因素敏感
➢促202长0/10作/8 用的相对效力取决于达到最大效
13
应的时间和剂量速率
引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性
组 别 肿瘤
（1）I I I I I I I I I + 反复多Biblioteka 给予引发剂可诱发肿瘤（2）I
－ 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤
（3）P P P P P P P P － 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤
细胞癌变的多阶段学说
➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ➢化学致癌过程至少可分为:
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
2020/10/8
5
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进肿瘤细胞的分裂和增生
3.进展阶段（Progression)
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生理生化和免疫性状改变
2020/10/8
6
2020/10/8
（进展）
7
正常 上皮
上皮过 度增殖
早期 腺瘤
中期 腺瘤
晚期 腺瘤
原 位 癌
2、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转 移能力。
（1）癌（carcinoma）：上皮细胞来源的恶性肿瘤 （2）肉瘤（sarcoma）：由间质细胞来源的恶性肿瘤
2020/10/8
2
毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良 性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致 肿瘤作用。
（4）I P P P P P P P + 引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤
（5）I P P P P
－ 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤
（6）P P P P P I － 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤
（7）I P P P P P P + 引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
引2.发促阶长段阶的段（主P要ro特mo征tion)
➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促
➢需要进通肿过细瘤胞细分胞裂的加分以裂固和定增长
➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 最3.大进反展阶应段（Progression) ➢存在自生发长的速引度发快作用 ➢对外源侵性袭化性学和物转质移和能其力他强化学因素敏感 ➢引发作生用化必学须和发免生疫在性促状长改作变用之前， “纯”引