外源化学物致癌作用
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第八章外源化学物致癌作用
大多数非致癌物无致突变性。
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
外源化学物致癌作用
非突变致癌学说的主要研究方向
表观遗传调控失常致癌 细胞异常持久增生致癌 内分泌激素失调致癌 免疫功能抑制致癌
过氧化物酶体增殖剂激活致癌
中国“林县”之谜
中国因食管癌死亡的占全部因癌死亡的23.5%
，河南省林县人口的20%死于食管癌。 调查结果： 林县人都喜欢吃腌菜； 农民挖池塘蓄积雨水来饮用； 新鲜水果和蔬菜摄入很少； 当地居民喜欢吃很烫的食物。
Ames试验是应用筛检致癌物最广泛和最敏感
的致突变试验。
二、哺乳动物诱癌试验
目前公认的确认动物致癌物的经典方法是
哺乳动物长期致癌试验，又称哺乳动物终生试 验。
化学致癌物最大的特点是有一个较长的 潜伏期，如利用人类接触致癌物确认方法-流行
病学调查，一般需要人类接触受试物20年后才
能进行。而利用大鼠致癌试验，试验期为2年， 相当于人类大半生的时间。
例如：塑料、石棉等。
已知的人类致癌物或生产方式及其靶器官举例
致癌物或生产方式 黄曲霉毒素 4-氨基酚 砷及砷化合物 石棉 硫酸嘌呤 苯 联苯胺 N-N-双（2-氯乙基）-2-苯胺 双氯甲醚及工业级氯甲甲醚 1，4-丁二醇-二甲磺酸盐 口服避孕药（复合） 口服避孕药（连续） 氡及其裂变产物 含石棉纤维的滑石 硫替哌 肝（肺） 膀胱 肺、皮肤 肺、胸膜、腹膜（胃肠、咽部） 淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤 造血系统 膀胱 膀胱 肺 造血系统 肝 子宫 肺 肺 造血系统 靶器官
原癌基因（proto-oncogene）： 指机体内
正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因
的原型。 在正常情况下，原癌基因呈静止状态， 对
细胞无害且具有重要生物学功能，如生长因子、 受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等， 癌基因是化学致癌物作用的靶分子。
第五章 外源化学物致癌作用
30
2．非遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogens）
不作用于机 体遗传物质 的化学致癌
物
31
(1) 促长剂 本身无致癌性，在给以遗传毒性致 癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性 致癌物的致癌作用，也可促进“自发性” 转化细胞发展成癌 佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、 二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、 DDT、Alkanes及胆盐
34
3. 未分类 二恶烷、美舍吡伦
助致癌物（cocarcinogens）：不具有
引发和促长作用，但可以促进引发作用和 增强促长作用，即能促进或增强全部致癌 过程 。如乙醇、二氧化硫
35
(二)按致癌作用证据分类
36
37
http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php
剂量－反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大 效应,其剂量-反应曲线呈S型
对饮食和激素等因素敏感
15
足量引发剂可诱发肿瘤 一次单用引发剂不诱发 肿瘤 促长剂本身不诱发肿瘤 一次用引发剂后给以促 长剂可诱发肿瘤 促长剂必须多次重复
引发作用不可逆
促长剂仅在引发剂后才 发挥作用
16
3)进展阶段
32
(2) 内分泌调控剂 主要改变内分泌系统平衡及细胞正 常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚、 雌二醇、硫脲 (3) 免疫抑制剂 主要对病毒诱导的恶性转化起增强作 用。如嘌呤同型物
33
(4) 细胞毒剂
早期理论认为慢性刺激可以致癌，目前认为导 致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以致发生 肿瘤。其确实机理尚不清楚，但可能涉及机体对 环境致癌物的易感性增高。一些氯代烃类促癌剂 作用机理可能与细胞毒性作用有关。 (5) 过氧化物酶体增殖剂 可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛 脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯 (6) 固态物质 物理状态是关键性因素，可能涉及细胞 毒性。如塑料、石棉
外源化学物致癌作用
①促进组织细胞生长发育 ②抑制细胞增殖 ③调节基因表达
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第三节 化学致癌机制
非突变致癌机制
基因调控异常致癌 细胞持久增生致癌 免疫抑制致癌 激素失衡致癌 受体介导致癌
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第三节 化学致癌机制
要形成致命的肿瘤，细胞不仅必须提高自 己的繁殖能力同时必须找到躲避死亡的途 径。 机体免疫力低下常常使肿瘤有机可乘。如 艾滋病患者容易出现肿瘤（ Kaposi肉瘤和 淋巴瘤）。 机体对肿瘤细胞的免疫常常呈现“忽视” 状态。
常见抑癌基因－p53抑癌基因
与人类肿瘤发病相关率最高的抑癌基因 失活方式：突变、缺失 p53的生物学功能 ：
①调节细胞周期 ②诱导细胞凋亡 ③抑制细胞生长和促进细胞分化 ④与癌蛋白结合消除其致癌作用
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第三节 化学致癌机制
常见抑癌基因－Rb抑癌基因
最早发现的一种抑癌基因 失活方式有丢失和点突变 RB蛋白的生物学功能：
外源化学物致癌作用
第一节：概述
第二节：化学致癌过程 第三节：化学致癌机制 第四节：相关分子事件 第五节：化学致癌物分类 第六节：化学致癌物筛查的基本方法
2018/11/24
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第一节：概述
癌症直到19世纪仍是相对罕见的病种，这 一点从癌症主要发生于老年人的事实可以 得到解释。 随着人类平均寿命的延长，癌在影响人类 健康方面占据重要位置。
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细胞癌变多阶段学说
2．促长阶段 为化学致癌作用第二阶段，即促进引发 形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段 。是癌细胞在一种 或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶 性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。 3．进展阶段 为化学致癌作用的第三阶段，指由良性 肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型 或具有侵袭特征的肿瘤的过程，如生长速度、侵袭性、 转移能力及生化、免疫性能改变。
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第三节 化学致癌机制
非突变致癌机制
基因调控异常致癌 细胞持久增生致癌 免疫抑制致癌 激素失衡致癌 受体介导致癌
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第三节 化学致癌机制
要形成致命的肿瘤，细胞不仅必须提高自 己的繁殖能力同时必须找到躲避死亡的途 径。 机体免疫力低下常常使肿瘤有机可乘。如 艾滋病患者容易出现肿瘤（ Kaposi肉瘤和 淋巴瘤）。 机体对肿瘤细胞的免疫常常呈现“忽视” 状态。
常见抑癌基因－p53抑癌基因
与人类肿瘤发病相关率最高的抑癌基因 失活方式：突变、缺失 p53的生物学功能 ：
①调节细胞周期 ②诱导细胞凋亡 ③抑制细胞生长和促进细胞分化 ④与癌蛋白结合消除其致癌作用
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第三节 化学致癌机制
常见抑癌基因－Rb抑癌基因
最早发现的一种抑癌基因 失活方式有丢失和点突变 RB蛋白的生物学功能：
外源化学物致癌作用
第一节：概述
第二节：化学致癌过程 第三节：化学致癌机制 第四节：相关分子事件 第五节：化学致癌物分类 第六节：化学致癌物筛查的基本方法
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第一节：概述
癌症直到19世纪仍是相对罕见的病种，这 一点从癌症主要发生于老年人的事实可以 得到解释。 随着人类平均寿命的延长，癌在影响人类 健康方面占据重要位置。
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细胞癌变多阶段学说
2．促长阶段 为化学致癌作用第二阶段，即促进引发 形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段 。是癌细胞在一种 或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶 性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。 3．进展阶段 为化学致癌作用的第三阶段，指由良性 肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型 或具有侵袭特征的肿瘤的过程，如生长速度、侵袭性、 转移能力及生化、免疫性能改变。
化学物致癌作用(预防)
不死性， 迁移性 失去接触抑制
生理特征
细胞周期失控 具有迁移性 接触抑制丧失 定着依赖性丧失 去分化现象 对生长因子需要量降低，代谢旺盛 蛋白质合成及分解代谢都增强 线粒体功能障碍
化学致癌物（ carcinogen） 化学致癌物（chemical carcinogen） 指凡能引起动物和人类肿瘤、增加 其发病率或死亡率的化合物。例如， 黄曲霉毒素，苯并（a 黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。
前致癌物 物
－―→ 近致癌物 －―→终致癌
1）直接环化作用： 黄曲霉毒素B1－－ 黄曲霉毒素B1－－ → 黄曲霉毒素B1， 黄曲霉毒素B1， 2，3 环氧化物 2）二步环化作用： 苯并（a 苯并（a）芘 － → 7，8－环氧苯并 （a）芘 － → 7，8二醇－9，10－环氧苯并（a）芘 二醇－9 10－环氧苯并（a
完全致癌物： 完全致癌物：同时具有引发作用和促长作 用的化学物质。砷化合物 不完全致癌物： 不完全致癌物：仅具有引发作用的化学物 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 高脂饮食、糖精及香烟烟雾等。
助致癌物（co-carcinogens）：有些化合 助致癌物（co-carcinogens）： ）：有些化合 物，本身既不具有引发作用，也不具有促 长作用，但可以促进引发作用和增强促长 作用，即能促进或增强全部致癌过程，故 称为助致癌物。如乙醇、二氧化硫等。 严格说来，促长物和助致癌物不属于真正 的致癌物，但在致癌作用中有重要意义。
分类依据：
1. 人群的流行病学调查 2. 动物试验证据要求： 包括短期遗传毒性筛选、短期致癌试 验和长期致癌试验，在不同种属动物中所 得结果一致，同时对实验室要求符合 GLP(good GLP(good laboratory practice) 和 SOP (standard operation procedure)。 procedure)。
外源化学物的毒作用及其影响因素
化学结构
化学物的化学结构与其毒性密切相关，某些官能团或基团可能增加或降低其毒性。
分子量与极性
分子量较大或极性较强的化学物通常更容易引起毒性作用。
脂溶性与水溶性
脂溶性强的化学物更容易通过生物膜，水溶性强的化学物更易被肾脏排泄。
物质性质与结构
高浓度的外源化学物通常具有更大的毒性，但有些化学物在低浓度时也具有显著的毒性作用。
总结词
毒理学研究方法的改进与创新
THANKS
感谢您的观看。
详细描述
根据性质，外源化学物可以分为无机物和有机物；根据来源，可以分为天然和人工合成两类；根据用途，可以分为工业化学品、农药、食品添加剂等。了解外源化学物的分类有助于更好地了解其毒性和作用机制。
外源化学物的分类
02
CHAPTER
外源化学物的毒作用
急性毒性作用是指外源化学物在短时间内大量接触机体后引起的中毒效应，通常在暴露后几小时至几天内出现。
源头控制
通过技术进步和替代方法，减少或消除外源化学物的使用和排放。
安全管理措施
提高公众对外源化学物危害的认识，增强自我保护意识。
倡导绿色消费，鼓励使用环保产品，减少对有毒有害外源化学品的依赖。
加强对外源化学物安全管理的宣传和培训，提高相关人员的安全意识和操作技能。
公众教育与意识提高
05
CHAPTER
详细描述
新型外源化学物的发现与评估
总结词
深入了解外源化学物的毒作用机制是预防和减轻其危害的关键。
详细描述
通过现代生物学和分子生物学技术，研究外源化学物对机体细胞的分子靶点、信号转导通路和基因表达的影响，揭示其毒作用的本质和机制。同时，加强跨学科合作，整合多学科资源，从不同角度全面揭示外源化学物的毒作用机制。
第8章 外源化学物致癌作用
7,8-二醇-9,10环氧化物等
AHH:芳烃氢化酶
EH:环氧化物水化酶
23
二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
24
• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
•
引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。 引发细胞不具有生长自主性，因此不是 肿瘤细胞。 只有引发无促长时不导致肿瘤。 引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤 抑制基因。 对外源化学物及其他化学因子敏感。
28
2、促长阶段
为化学致癌作用第二阶段。引发细胞 增殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发 细胞群）的过程。 促进作用选择性地使启动细胞增殖加 快或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增， 导致局部增殖并引起良性局灶性病理 损害如乳头瘤、结节或息肉。 • 促长剂（promotor）或促癌物：具有 促长作用的化学物质，称为促长剂。
1、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因
42
(一) DNA加合物
致癌物 DNA 突变
生物转化 酶系统 修复失败
代谢活化 DNA加合物
终致癌物 (亲电基团) DNA分子
部分恶性转化
肿瘤
43
• DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原 始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢 和修复等互相作用的综合效应，代表致 癌物的生物有效剂量。 • DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。 • DNA加合物可作为人类肿瘤的接触（效 应）生物学标志。
13
研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。
第九章 外源化学物的致癌作用
10、其他：某些植物成分，如蕨菜中的未详物质
按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用来分:
1、引发物或启动物（initiator）：能启动正常细 胞转变为肿瘤细胞的化合物。
2、促癌物（promotor）：能导致启动细胞或细胞群 增殖的化学物。如巴豆油、佛波纯酯 3、催展物（progressor）：能引起启动细胞或在促 癌过程中的细胞转变为潜在演进细胞的化合物。 有些化学物只有单一作用，而有些则几种作用兼而有 之。如砷化合物。
2、不同器官来源、不同组织类型、临床阶 段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传 变化是不同的
• K-ras突变---胰腺癌、结肠癌
• 50%食道癌和15%乳腺癌---HST1、INT2基因扩增 • 肝癌P53突变类型不同---AFB1高度污染区 • K-ras活化---日本胆管癌常见，泰国不见
3、多种环境致癌物、致癌因子或条件 可协同作用
（一）哺乳动物长期致癌试验
物种选择：大鼠-肝癌、小鼠-肺肿瘤、仓鼠
/地鼠-膀胱癌 动物数量：一般每组最少50只 剂量设计：高、中、低（相当或低于人类实
际可能接触的剂量）
染毒时间：长期或终生。
小鼠：1.5-2年；大鼠：2-2.5年
（二）哺乳动物短期致癌试验
1、小鼠肺肿瘤诱发试验
2、雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验
化学毒物致癌性的判别
1、 短期试验
2 、动物诱癌试验
3、人群流行病学观察
IARC短期试验系统（1986）
第一类：DNA损伤试验，包括与DNA 共价结合、 诱致DNA短裂或修复、诱导细菌的噬菌体等。 第二类：基因突变试验，测量表型和/或遗传 型的可遗传改变。 第三类：染色体效应试验，包括检出染色体数 目和结构改变、SCE、微核、和显性致死突变。
外源化学物的致癌作用
化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系
01
具有一定潜伏期
02
具有协同性和累积性
03
是一个多阶段的过程
04
到一定程度不可逆
05
受宿主因素的影响
06
第二节 化学致癌物的分类**
根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
2类，A组很可能对人致癌（63种）对人致癌性证据有限，但对动物致癌性证据充分， B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物致癌性证据也不充分。 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动物实验均得到证实）
国际癌症研究所(IARC) 分为四类：
4类，很可能对人不致癌（1种）对人可能是非致癌物。
1
3类，可疑对人致癌（493种）现有证据未能对人类致癌性进行分级评价。
2
根据化学致癌物作用机制分类
遗传毒性致癌物 直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
（二）非遗传毒性致癌物
01
单击此处添加正文。
3．结果分析
多发性 ：是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤。是化学致癌的又一特征。一般计算每一组的平均肿瘤数。
潜伏期 致癌物剂量越大潜伏期越短。可以用各组第一个肿瘤出现的时间作为该组的潜伏期。
3．结果分析
致癌指数
4．结果评定
阳性结果：染毒组应与对照组作显著性检验。存在剂量反应关系，并与对照组差异显著时，为阳性结果。
结果的观察、分析和评定 一般观察： 体重、外观、活动、摄食是否正常，肿瘤出现时间、部位、数目、性质、大小，死亡时间。 病理检查
3．结果分析
肿瘤发生率：需要计算肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发生率、各器官或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，以及各种类型肿瘤发生率。 指一组实验动物中发生肿瘤的动物数与该组有效动物数之比。有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。
第八章 外源化学物的致癌作用
不良饮食习惯
• 食物在油煎炸时温度高达200℃以上，油脂进行着 复杂的氧化、聚合、环化等反应。尤其经反复高温 的剩油炸后可产生致癌物和促癌物。国外报道，多 次使用的剩油加到饮料中可诱发大鼠肿瘤。这就是 我们叫大家少吃油条、油炸臭豆腐的原因。 • 烟熏食物 熏肉在制作过程中产生致癌物——3．4苯并芘，并 可渗透到食物去。 • 饮酒 国外报道，饮酒可增加妇女患乳腺癌的危险性，且 随饮酒量增大而增高。 • 霉菌 已知有20多种霉菌及其毒素对动物有致癌性。我 国食管癌和肝癌的高发可能与居民摄入霉菌污染的 食物有关。
按化学致癌物的化学结构分类：
• • • • • • • • 烷化剂 多环芳烃类化合物 芳香胺类化合物 氨基偶氮累染料 亚硝胺类化合物 黄曲霉毒素 植物毒素 金属致癌物
根据化学物质对人类的致癌作用分 类：
• 肯定对人类有致癌作用的物质 • 对人类疑有致癌作用的物质 • 对人类具有潜在致癌能力的物质
进展阶段——第三阶段
• 在肿瘤形成过程中，在促进之中或之 后，细胞表现出不可逆的遗传学改变 • 标志： 遗传不稳定性增加和恶性变化，在形 态上或功能代谢和行为方面逐渐表现 出肿瘤的特征。
2 遗传易感性与化学致癌
• 基因遗传多态性 多态性是指在一个生物群体中，同时和经 常存在两种或多种不连续的变异型或基因 型或等位基因，亦称遗传多态性或基因多 态性。从本质上来讲，多态性的产生在于 基因水平上的变异，一般发生在基因序列 中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能 的区域。 • 单核苷酸多态性：在基因组水平上由单个 核苷酸的变异引起的DNA序列多态性 人类可遗传变异中最常见的一种，占所有 已知多态性90%以上。
化学致癌物的主要特性
• 致癌作用依赖于化学致癌物的剂量 • 化学致癌物的致癌潜伏期很长
药物毒理-致癌作用[专家指导]
![药物毒理-致癌作用[专家指导]](https://img.taocdn.com/s3/m/4bf9687d102de2bd97058858.png)
5. 剂量-反应关系显示 有可测阈值和最大作 用；
6. 以能否有效地扩大 引发细胞群来确定促 长剂的相对强度。
7. 引发剂的强度以经一 定的促长阶段后发生的 癌前病变来定量。
2. 核型不稳定性导 致细胞基因组结构 的形态学改变；
3. 在进展阶段早期， 已改变的细胞对环 境因子敏感；
4. 在进展阶段可以 观察到良性或恶性 肿瘤；
结肠癌的多阶段模型（Vogelstein，et al. 1988）
染色体： 5q
12p
18q
17p
改变： 突变/丢失 基因： APC/MCC
DNA 突变 突变/丢失
低甲基化 K-ras
DCC
突变 p53 其它改变
↓
↓↓
↓
↓↓
正常上皮→上皮过度增殖→早期腺瘤→中期腺瘤→晚期腺瘤→癌症→转移
引发
促长
进展
专业资料
9
促长阶段是单克隆的癌细胞在一种或多种促癌物质的不 断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达的过程
促进剂通过刺激细胞增生使引发的细胞发展进入促长阶段， 促进剂本身无或仅有极微弱的致癌作用，但反复使用能刺激 细胞分裂，形成肿瘤，它们的作用相对短暂，且是可逆的
专业资料
10
进展阶段是指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一 步演变成更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过 程，主要表现是自主性和异质性增加、生长加速、 侵袭性加强、出现浸润和转移的恶性生物学特征
专业资料
6
一、细胞癌变的多阶段学说
致癌的过程: 引发(initiation) 促长(promotion) 进展(progression)
组织细胞的病理改变: 增生、异型变、良性肿瘤、原
食品毒理学 第九章 外源化学物的致癌作用汇总
2 与肿瘤有关的基因
原癌基因（100多种）
正常细胞中也存在着在核酸水平及蛋白质产物水平与 病毒癌基因高度相似的DNA序列
抑癌基因（30种）
肿瘤抑制基因 可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达，只
有当它自己不能表达或其基因产物去活化才容许肿瘤 性状的表达。
凋亡基因及抗凋亡基因 DNA修复基因 表观遗传机制 代谢酶基因：
多种环境致癌物、致癌因子 或条件可协同作用
化学致癌物
外因性因素：
理化和生物因素、营养等
原癌基因 抑癌基因 DNA修复基因 代谢酶基因 凋亡基因 抗凋亡基因
生物体
内源性因素
遗传、免疫、激素、精神等
引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、扩增、易位、 重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失活，导致细胞 的增殖、分化、凋亡异常引起肿瘤。
降低癌症的发生率和死亡率是整个医学面临的重大 挑战。
梅艳芳
癌症
林晓旭
付 彪
癌症的病因很复杂，主要有遗传因素和环境因素。
①近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年 龄年轻化；
②查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤 发生有关。但并非是导致肿瘤发病率增高的主要 原因； ③发现环境化学污染和某些物理有害因素（如紫 外线）与肿瘤发病率密切相关。WHO指出, 人类 癌症 90% 与环境因素有关，其中主要是化学因素。
基本概念
在毒理学中，“癌”的概念广泛，包括上 皮的恶性变(癌)，也包括间质的恶性变（肉 瘤）及良性肿瘤。这是因为迄今为止尚未 发现只诱发良性肿瘤的致癌物，而且，良 性肿瘤有恶变的可能。
基本概念
重要
致癌作用(carcinogenesis)
食品毒理学·外源化学物的致癌作用
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1．遗传毒性致癌物
• (l）直接致癌物 本身直接具有致癌作用，在 体内不需要经过代谢活化即可致癌。如各种烷 化剂，其大多为亲电子反应物。 •(2）间接致癌物 本身并不直接致癌，必须在 体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致 癌作用。如，多环芳烃、芳香胺类化合物等。 •(3）无机致癌物 有些可能是亲电子剂，但有 些是通过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA 的改变，如金属镍、铬。
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肿瘤发生的三个阶段
•3、迚展阶段 •指在肿瘤形成过程中，在促迚之中或之 后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其 标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在 形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出 肿瘤的特征，如生长速度、侵袭性、转移 能力及生化、免疫性能改变。
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三、化学致癌作用的分子机制
（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
•癌基因指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转 化的潜在基因，它们是化学致癌物作用的主要靶分 子，在细胞癌变过程中起着关键作用。 •抑癌基因是正常细胞分裂生长的负性调节因子， 其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或 称为肿瘤抑制基因 •原癌基因指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗 传信息。正常情况下它呈静止状态，对细胞无害且 具有重要生物学功能（调控细胞生长分化，促迚细 胞分裂、增殖等）。
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三、化学致癌作用的分子机制
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化学致癌机制
原癌基因（pro-oncogene） 正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的 原型
正常情况下呈静止状态 对细胞无害且具有重要生物学功能，如调节细
胞生长、分化、增殖 原癌基因失去正常功能，细胞发生恶性转化 恶性转化的原癌基因即是癌基因
化学致癌机制
抑癌基因（anti-oncogene） 能对抗肿瘤作用的基因，在细胞生长、增殖等过程 中起负调控作用
促长剂多次重复使用才诱发肿瘤 引发剂作用不可逆 促长剂仅在引发剂后才发挥作用
化学致癌过程
引发作用和促长作用关系* （1）引发剂作用后，促长剂慢性作用引起肿瘤 （2）引发剂单独作用不会引起肿瘤，即仅有引发剂是
不够的 （3）只有促长剂慢性作用而无引发剂作用不会引起肿
瘤 （4）引发作用必须发生在促长作用之前 （5）引发作用是不可逆的，促长在早期阶段是可逆的
Pott发现煤焦油诱发阴囊癌
1775年英国医生Pott发现清扫烟囱工人常 患阴囊癌 工人整天在烟囱里爬上爬下，经常裸体工 作，极少洗澡，浑身上下特别是腹股沟部 位积满油烟烟垢；工作服常年都是一套， 难得有换洗机会，尤其靠近阴囊部位的工 作裤上存积的煤烟最多 推测煤烟中存在某些化学物诱导阴囊癌发 生，开始了致癌物的探索，这是历史上化 学致癌研究的开端
人类致癌性证据 致癌性证据
1组（致癌物）
充分
2组（A可疑致癌物）
有限
充分
（B可能致癌物）
有限
不充分
不足
充分
3组（目前无法分类）
不足
不足
4组（可能是非致癌物） 没有
没有
化学致癌物分类
化学致癌物分类
http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php
化学致癌过程 化学致癌机制 有关化学致癌分子事件 化学致癌物分类 化学致癌物筛查基本方法
WHO要求会员国制定国家癌症防控规划 “If you are not planning, you are planning
to fail”
—Dr. John R. Seffrin
肿瘤（tumor）？ 有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和 克隆性增生形成的新生物
引发细胞增殖成为癌前病变 或良性肿瘤的过程
化学致癌过程
促长阶段特点*
历时较长 早期为可逆性，晚期为不可逆性 对生理因素调节敏感
促长剂（promotor）：通过刺激细胞增生使引发细胞 进发展入促长阶段的化学物
无致癌性 非致突变物 有可检测的阈剂量
化学致癌过程
引发作用和促长作用关系
【实例】小鼠皮肤致癌试验结果发现 （1）多次大剂量给予苯并（a）芘，引起皮肤肿瘤 （2）单给予小剂量苯并（a）芘，没有肿瘤发生 （3）先给予小剂量苯并（a）芘后，每周两次辅以巴豆油，
引发细胞
initiated cell
化学致癌过程
引发阶段特点*
历时短，需要一次或多次细胞分裂固定引发事件 引发是不可逆的、累积的 引发细胞不具有生长自主性，不是肿瘤细胞
引发剂（initiator）：具有引发作用的化学物
有致癌性 多数是致突变物 没有可检测的阈剂量
化学致癌过程
促长阶段
引发细胞以相对于周围正常细胞的选择优势进行克 隆扩增，形成良性肿瘤
化学致癌过程
进展阶段
由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具 恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程
进展阶段特点
遗传不稳定性和恶性转化 有可测定的和（或）形态学可描述的细胞基因
组改变 不可逆性
化学致癌过程
进展阶段是动态过程，表现为核型不稳定性和染 色体异常 完全致癌物（complete carcinogen）
本身不直接致癌， 在体内经代谢转化 后生成的代谢产物 具有致癌作用的母 体化学物
前致癌物经代谢 活化生成的一种 或一系列中间代
谢产物
（ultimate carcinogens）
不需代谢活化的直 接致癌物和间接致 癌物经代谢活化生 成的具有致癌作用 的代谢物的统称
化学致癌过程
终致癌物通常是亲电子物质，化学性质非常活 跃，易与DNA、RNA和蛋白质等生物大分子共 价结合，导致遗传损伤
质变
细胞不受任何约束和控制 恶性增生 呈无规律的迅速生长
破坏正常结构并影响其功能
慢性炎症和感染
化学致癌机制
免疫抑制
肿瘤细胞免疫逃 避
免疫抑制促进肿瘤发生
化学致癌机制
内分泌激素失衡
雌激素和孕酮诱 导大小鼠发生垂 体和乳腺肿瘤
长期使用激素可导致肿瘤发生 激素类药物导致内分泌系统失衡而诱发肿瘤 环境内分泌干扰物诱发人类某些肿瘤
外源化学物致癌作用 chemical carcinogenesis
教学要求
掌握内容 熟悉内容 了解内容
基本概念 化学致癌多阶段过程 IARC化学致癌物分类 化学致癌物筛查基本方法
化学致癌机制 化学物按致癌模式分类方法 化学致癌物代谢活化
有关化学致癌分子事件
教学内容
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
化学致癌过程
肿瘤转化 正常细胞
肿瘤发展 肿瘤细胞
促长 细胞增殖
引发 遗传学改变
DNA加合物 癌基因活化 抑癌基因失活
克隆表达 凋亡降低
良性肿瘤
细胞增殖
进展
细胞增殖
遗传学改变 凋亡降低
肿瘤细胞
杂合性 心血管生成
恶性肿瘤
化学致癌作用过程
化学致癌过程
致癌作用多阶段模式图
化学致癌过程
化学致癌过程
多阶段致癌的形态学和生物学特征
化学致癌作用（chemical carcinogenesis） 化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展 成为肿瘤的过程
化学致癌物（chemical carcinogen） 具有致癌作用的化学物质
上皮恶性变—癌
癌 间质恶性变—肉瘤
良性肿瘤
化学致癌过程
化学致癌作用—多因素、多基因参与的多阶段过程
引发阶段 Initiation
促长阶段 Promotion
进展阶段 Progression
化学致癌过程
引发阶段
致癌物诱导细胞基因突变或遗传变异，导致异常 增生的单个克隆细胞生成，引发致癌过程
化学致癌物不可逆地将正常细 胞转变为肿瘤细胞的起始阶段
化学致癌过程
引发阶段
致癌物 靶DNA 基因突变 细胞分裂增殖 单个或少数细胞永久性、不可逆性改变 突变细胞
化学致癌机制
DNA甲基化：在DNA甲基化转移酶作用下，在基 因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5`碳位共价键结合甲 基基团
化学致癌机制
原癌基因 低甲基化
高甲基化
活化
CpG岛
肿瘤抑制基因 DNA修复基因 失活 转移抑制基因
化学致癌机制
细胞异常增生
有明显刺激因素
良性增生
增生限于一定程度和一定时间 刺激因素消除，增生则停止
永生性 迁移性 失去接触抑制
10% 机体因素
化学因素 物理因素 生物因素
90% 环境因素
归因于环境因素的癌症死亡百分比
烟草 30% 酒精 3%
环境污染 2% 工业产品 <1%
饮食 35%
职业暴露 4%
食品添加剂 <1% 地球物理因素 3% 生殖和性行为 7% 感染 10%
药品和医学处置 1%
对化学致癌作用的认识 1775年—扫烟囱工人阴囊癌 1895年—染料工业工人膀胱癌 1915年—煤焦油诱发皮肤癌 1922年—多环芳烃诱发动物皮肤癌
DNA链断裂
化学致癌机制
DNA修复
正确修复
受损DNA恢复 原有结构和功能
错误修复
DNA结构和功能有 缺陷，但能复制并伴有
较高突变频率
突变
化学致癌机制
癌基因（oncogene） 在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因
以原癌基因形式存在于正常细胞基因组中 化学致癌物作用的主要靶分子 被激活的基因，编码产物促成细胞恶性表型形成 raf\src\myc\fos
孕妇服用乙烯雌 酚增加男性后代 睾丸癌发生率
多氯联苯、DDT、 二噁英—乳腺癌、 睾丸癌、前列腺癌
化学致癌机制
过氧化酶体增殖剂激活受体（PPAR-γ）
过氧化酶体 过氧化酶体增殖剂：与PPAR-γ结合刺激过氧化酶
体增殖
过氧化酶体增殖剂
氧化应激 损伤DNA
肿瘤
化学致癌机制
有关化学致癌的分子事件
在，且突变的基说
DNA加合物 DNA错误修复 癌基因、原癌基因激活及抑癌基因失活
化学致癌机制
致癌物
间接作用
直
代谢活化
代谢解毒
体内代谢
接
作
用
近致癌物
代谢解毒
无致癌性产物
代谢活化 终致癌物
与细胞内 DNA作用
DNA加合物
DNA加合物形成示意图
碱基突变 缺失 插入 交联
P53
化学致癌机制
P53蛋白呈四聚体， 野生型P53限制细胞生长
P53缺失使细胞生长失控
P53等位基因缺失或突变 使细胞生长不受限制
基因突变阻碍四聚体功 能，细胞生长不受控制
化学致癌机制
失活 抑癌基因
化学致癌机制
非突变致癌学说
建立的理论基础 肿瘤形成与细胞分化和增生有关 肿瘤癌性状态有时是可逆的 致癌作用可由非诱变剂引起 并非所有致癌物都是致突变物 致癌作用与DNA甲基化有关 体外细胞转化率高
化学致癌过程
化学致癌作用—肿瘤遗传易感性
化学致癌过程
化学致癌作用—肿瘤遗传易感性
肿瘤遗传 易感性
代谢酶基因多态性 与致癌物代谢活化
DNA修复酶基因多态 性与DNA修复功能