药物毒理学第十三章化学致癌作用
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非突变致癌机制
表观遗传调控失常导致肿瘤发生 细胞异常增生 免疫抑制 内分泌激素失衡 过氧化酶体增殖剂激活受体
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二、化学致癌活性试验
一）慢性动物实验 1、模型设计
1）动物 两个种类的啮齿动物，种属及 性别差异要小。
2）对照组 建立对照组。 3）动物数量 动物数量要足够体现阳性
反应。
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第十三章 化学致癌作用
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1
化学致癌的历史
癌症 是以具有细胞生长失控为共同特征的一类疾 病。
化学致癌问题时是当今关注的热点
近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化 发展。 查明了遗传因素及病毒的化学因素与肿瘤有关， 但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发 病密切相关。
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4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。 5）至少三个剂量组
a、最大耐受量组 b、50%最大耐受量组 c、25%最大耐受量组 6）给药途径 7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。 8）结果分析与评价
阳性结果判断： 给药组动物肿瘤发生率显著高于对照组； 与对照组相比，肿瘤出现时间显著提前； 肿瘤发生的类型没有在对照组中出现； 有多种不同类型的肿瘤出现。
4、前致癌剂（物） 需经代谢或生物转化 成为另一种化合物，才能诱发致癌作用 的化学物质。
5、辅致癌物（肿瘤促进剂） 本身无致癌 作用，只有与致癌剂同时存在时，能增 加后者致癌活性的化学物质。
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6
化学致癌物的分类
根据对人类和动物致癌作用分类 IARC（WHO下属国际癌症研究所）4级分类： 致癌性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足证据 提示缺乏致癌性；
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12
致癌过程
1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论） 2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂）
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化学致癌机制：
体细胞突变学说
DNA加合物形成后，可导致碱基突变、缺失、插入、交联等后果，严重的甚 至发生DNA链断裂，这些是DNA损伤的主要形式，也是体细胞突变机制的分 子基础； 点突变和染色体重排使原癌基因激活或过度表达，抑癌基因突变或失活导致 细胞增殖失控，而DNA修复功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性和患肿瘤 的易感性，这些改变在肿瘤细胞中最常出现，也是体细胞突变机制学说的理 论基础。
霉毒素B1； （活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物）
无机致癌物：亲电子或选择性导致DNA改变，镍镉砷钛铬 表观遗传毒性致癌物：不作用于遗传物质
促长剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油、卤代烃、苯巴比妥、色氨酸、糖
精、丁基羟甲苯、DDT、多氯联苯、二噁英
内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇、硫脲
免疫抑制剂：嘌呤同型物 细胞毒剂：氯仿 过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯、邻苯二甲酸乙基己酯 固态物质：塑料、石棉
未分类：二噁烷、美舍比伦
助致癌物（不具引发和促长作用，但可促进引发和增强促长作用）：乙
醇、二氧化硫等
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（二）致癌的过程
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
肿瘤的发生是指致癌剂诱导细胞的基因突变或者表观遗传变异， 导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。
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2
WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主 要为化学因素
FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。
已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为 150种以上。
对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。
8种具有致癌性的药物：环磷酰胺、氯霉素、美 法仑、奈氮芥、苯妥英、乙烯雌酚、非那西丁、 氯甲基酮。
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3
不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
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一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用 是指化学物质引起或诱导正常
细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程。 2、致癌剂 能引起人类或动物体内产生肿瘤
的化学物质。
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3、直接致癌物或初发致癌原 指未经代谢 或生物转化就足以激发致癌效应的母体 化合物。
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2、动物长期致癌试验举例 1）动物 幼年小鼠或大鼠，雌雄各半， 每组100只。 2）剂量与分组 给药组至少三个剂量组、溶 剂组、空白组。 3）实验期限 大鼠两年、小鼠一年半
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4）给药方式与期限 原则上应与临床拟 用途径一致。 5）观察与检查 注意观察记录 6）结果分析与评价
1971年起，IARC对超过900种的物质进行分类，4组： 组1：对人类是致癌物，95种； 组2A：对人类很可能是致癌物，但对实验动物致癌性证 据充分；66种 组2B：对人类可能是致癌物，对实验动物致癌性证据并不 充分；或者对人类致癌性证据不足，对实Leabharlann Baidu动物致癌性证 据充分；241种 组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类；497种 组4：人类可能非致癌物，仅1种（己内酰胺）
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GHS（全球化学品统一分类和标签制度）致癌物危害类别： 第1类：已知或假定的人类致癌物
第1A类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据人类证据 第1B类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据动物证据
第2类：可疑的人类致癌物
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根据化学致癌作用的机制分类
遗传毒性致癌物（与DNA共价结合）： 直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥 间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲
（不同染色体上的多种基因的变化，包括癌基因、抑癌基因、细 胞周期调节基因、细胞凋亡基因、维持细胞基因组稳定性基因 等。这些基因的激活或失活在时间上有先后顺序、在空间位置 上有一定配合；同时分为遗传性和散发性。）
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促长阶段：是单克隆癌细胞在一种或多种促癌物质的不断 作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以 表达的过程。
肿瘤促进剂是通过刺激细胞增生使引发的细胞发展进入促 长阶段，促进剂本身无或仅有极微弱的致癌作用，反复使 用刺激细胞分裂，形成肿瘤。
多肽、固醇类激素、生长因子等。最典型的促癌剂：佛波 酯（TPA）
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癌症的促进阶段：有良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一
步演变成为更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程。 主要表现：自主性或异质性增加、生长加速、侵袭性加强、 出现浸润和转移的恶性生物学特征。
表观遗传调控失常导致肿瘤发生 细胞异常增生 免疫抑制 内分泌激素失衡 过氧化酶体增殖剂激活受体
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二、化学致癌活性试验
一）慢性动物实验 1、模型设计
1）动物 两个种类的啮齿动物，种属及 性别差异要小。
2）对照组 建立对照组。 3）动物数量 动物数量要足够体现阳性
反应。
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第十三章 化学致癌作用
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化学致癌的历史
癌症 是以具有细胞生长失控为共同特征的一类疾 病。
化学致癌问题时是当今关注的热点
近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化 发展。 查明了遗传因素及病毒的化学因素与肿瘤有关， 但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发 病密切相关。
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4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。 5）至少三个剂量组
a、最大耐受量组 b、50%最大耐受量组 c、25%最大耐受量组 6）给药途径 7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。 8）结果分析与评价
阳性结果判断： 给药组动物肿瘤发生率显著高于对照组； 与对照组相比，肿瘤出现时间显著提前； 肿瘤发生的类型没有在对照组中出现； 有多种不同类型的肿瘤出现。
4、前致癌剂（物） 需经代谢或生物转化 成为另一种化合物，才能诱发致癌作用 的化学物质。
5、辅致癌物（肿瘤促进剂） 本身无致癌 作用，只有与致癌剂同时存在时，能增 加后者致癌活性的化学物质。
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化学致癌物的分类
根据对人类和动物致癌作用分类 IARC（WHO下属国际癌症研究所）4级分类： 致癌性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足证据 提示缺乏致癌性；
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致癌过程
1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论） 2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂）
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化学致癌机制：
体细胞突变学说
DNA加合物形成后，可导致碱基突变、缺失、插入、交联等后果，严重的甚 至发生DNA链断裂，这些是DNA损伤的主要形式，也是体细胞突变机制的分 子基础； 点突变和染色体重排使原癌基因激活或过度表达，抑癌基因突变或失活导致 细胞增殖失控，而DNA修复功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性和患肿瘤 的易感性，这些改变在肿瘤细胞中最常出现，也是体细胞突变机制学说的理 论基础。
霉毒素B1； （活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物）
无机致癌物：亲电子或选择性导致DNA改变，镍镉砷钛铬 表观遗传毒性致癌物：不作用于遗传物质
促长剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油、卤代烃、苯巴比妥、色氨酸、糖
精、丁基羟甲苯、DDT、多氯联苯、二噁英
内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇、硫脲
免疫抑制剂：嘌呤同型物 细胞毒剂：氯仿 过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯、邻苯二甲酸乙基己酯 固态物质：塑料、石棉
未分类：二噁烷、美舍比伦
助致癌物（不具引发和促长作用，但可促进引发和增强促长作用）：乙
醇、二氧化硫等
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（二）致癌的过程
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
肿瘤的发生是指致癌剂诱导细胞的基因突变或者表观遗传变异， 导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。
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WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主 要为化学因素
FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。
已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为 150种以上。
对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。
8种具有致癌性的药物：环磷酰胺、氯霉素、美 法仑、奈氮芥、苯妥英、乙烯雌酚、非那西丁、 氯甲基酮。
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不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
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一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用 是指化学物质引起或诱导正常
细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程。 2、致癌剂 能引起人类或动物体内产生肿瘤
的化学物质。
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3、直接致癌物或初发致癌原 指未经代谢 或生物转化就足以激发致癌效应的母体 化合物。
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2、动物长期致癌试验举例 1）动物 幼年小鼠或大鼠，雌雄各半， 每组100只。 2）剂量与分组 给药组至少三个剂量组、溶 剂组、空白组。 3）实验期限 大鼠两年、小鼠一年半
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4）给药方式与期限 原则上应与临床拟 用途径一致。 5）观察与检查 注意观察记录 6）结果分析与评价
1971年起，IARC对超过900种的物质进行分类，4组： 组1：对人类是致癌物，95种； 组2A：对人类很可能是致癌物，但对实验动物致癌性证 据充分；66种 组2B：对人类可能是致癌物，对实验动物致癌性证据并不 充分；或者对人类致癌性证据不足，对实Leabharlann Baidu动物致癌性证 据充分；241种 组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类；497种 组4：人类可能非致癌物，仅1种（己内酰胺）
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GHS（全球化学品统一分类和标签制度）致癌物危害类别： 第1类：已知或假定的人类致癌物
第1A类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据人类证据 第1B类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据动物证据
第2类：可疑的人类致癌物
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根据化学致癌作用的机制分类
遗传毒性致癌物（与DNA共价结合）： 直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥 间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲
（不同染色体上的多种基因的变化，包括癌基因、抑癌基因、细 胞周期调节基因、细胞凋亡基因、维持细胞基因组稳定性基因 等。这些基因的激活或失活在时间上有先后顺序、在空间位置 上有一定配合；同时分为遗传性和散发性。）
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促长阶段：是单克隆癌细胞在一种或多种促癌物质的不断 作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以 表达的过程。
肿瘤促进剂是通过刺激细胞增生使引发的细胞发展进入促 长阶段，促进剂本身无或仅有极微弱的致癌作用，反复使 用刺激细胞分裂，形成肿瘤。
多肽、固醇类激素、生长因子等。最典型的促癌剂：佛波 酯（TPA）
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癌症的促进阶段：有良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一
步演变成为更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程。 主要表现：自主性或异质性增加、生长加速、侵袭性加强、 出现浸润和转移的恶性生物学特征。