药物毒理学第十三章化学致癌作用
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药物的致癌毒性作用
苯丙氨酸氮芥
药物（15种）：
苯丁酸氮芥 硝基咪唑硫嘌呤 己烯雌酚 雌激素替代疗法 非甾族雌激素 甾族雌激素 复方口服避孕药 顺序型口服避孕药
生物毒素（1种）：
黄曲霉毒素B1
混合物（12种）：
酒精饮料 含非那西汀的止痛合剂 槟榔与烟草一起咬嚼 煤焦油沥青 煤焦油 未处理和略加处理的矿物油
第一类
肯定的人类致癌物（或混合物
和接触环境，以下同）：
有足够的流行病学证据支持
接触此种化学物质与癌症发生有 因果关系。
第二类，分为A、B两组 A组 对人很可能是致癌物：
有一定的流行病学证据表明接
触此种化学物质可以致癌，不管动 物实验资料如何。
B组 对人可能是致癌物：
流行病学资料不够充分或者缺 乏，但动物实验结果充分证明此种 化学物质具有致癌性。
❖在肿瘤的形成和发展中，既有原癌 基因的激活又有抑癌基因的灭活同 时存在。
❖例如人类结肠癌细胞中存在4个以上 基因突变：
APC/MAC
DCC
抑癌基因
P53
K-ras 原癌基因
五、化学致癌的非遗传机制
大多数化学致癌物可与DNA共 价结合，引起基因突变或染色体结 构和数目的改变，最终导致癌变。 由于其作用靶部位是机体的遗传物 质，故称为遗传毒性致癌物 ( genotoxic carcinogen )。
❖在很多情况下，某个碱基的突变并 不改变DNA密码，蛋白质的氨基酸 序列并不改变，称无声突变 ( silent mutation )。
❖有些突变可改变氨基酸的序列，但 不影响蛋白质的功能；或者可影响 蛋白质的功能，但对细胞的生长和 分化不起作用，此种突变并不致癌。
❖与细胞生长和分化有关的基因突变 在致癌过程中起关键作用。
药物（15种）：
苯丁酸氮芥 硝基咪唑硫嘌呤 己烯雌酚 雌激素替代疗法 非甾族雌激素 甾族雌激素 复方口服避孕药 顺序型口服避孕药
生物毒素（1种）：
黄曲霉毒素B1
混合物（12种）：
酒精饮料 含非那西汀的止痛合剂 槟榔与烟草一起咬嚼 煤焦油沥青 煤焦油 未处理和略加处理的矿物油
第一类
肯定的人类致癌物（或混合物
和接触环境，以下同）：
有足够的流行病学证据支持
接触此种化学物质与癌症发生有 因果关系。
第二类，分为A、B两组 A组 对人很可能是致癌物：
有一定的流行病学证据表明接
触此种化学物质可以致癌，不管动 物实验资料如何。
B组 对人可能是致癌物：
流行病学资料不够充分或者缺 乏，但动物实验结果充分证明此种 化学物质具有致癌性。
❖在肿瘤的形成和发展中，既有原癌 基因的激活又有抑癌基因的灭活同 时存在。
❖例如人类结肠癌细胞中存在4个以上 基因突变：
APC/MAC
DCC
抑癌基因
P53
K-ras 原癌基因
五、化学致癌的非遗传机制
大多数化学致癌物可与DNA共 价结合，引起基因突变或染色体结 构和数目的改变，最终导致癌变。 由于其作用靶部位是机体的遗传物 质，故称为遗传毒性致癌物 ( genotoxic carcinogen )。
❖在很多情况下，某个碱基的突变并 不改变DNA密码，蛋白质的氨基酸 序列并不改变，称无声突变 ( silent mutation )。
❖有些突变可改变氨基酸的序列，但 不影响蛋白质的功能；或者可影响 蛋白质的功能，但对细胞的生长和 分化不起作用，此种突变并不致癌。
❖与细胞生长和分化有关的基因突变 在致癌过程中起关键作用。
药物毒理学：药物致癌作用
突变
细
+
胞-
死
亡
抑癌蛋白失活
肿瘤细胞转化
+
细胞克隆增殖
肿瘤
二、 致癌作用评价方法
1、何时应考虑进行致癌性评价
人体可能长期暴露于该药物 该药物或其代谢物的结构与已知致癌物相似 反复染毒毒性试验提示该药物可能产生癌前
病变(细胞毒性作用或异常增生) 遗传毒理学短期试验得到阳性结果
2、致癌作用评价方法
1)、培养细胞恶性转化试验 2)、哺乳动物短期致癌试验 3)、哺乳动物长期致癌试验 4)、转基因小鼠致癌试验
转穿梭质粒的转基因动物小鼠：转入带有报告基因的穿梭载 体，是研究体内基因突变的转基因动物模型。
思考题
一、解释下述概念 1.直接致癌物 2.间接致癌物 3.遗传毒性致癌物 4. 非遗传毒性致癌物
二、论述题
1．致癌作用评价方法有哪些？
药物依赖性（第16章）
Drug dependence
一、概述
1、基本概念
间接致癌物(indirect carcinogen):指需经体内代 谢活化后才具致癌性的物质。Pro-, proximate, ultimate
促癌物（promoter of carcinoma ）：本身无致 癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者 致癌活性的物质
遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)： 作 用靶部位为机体的遗传物质，靶分子为DNA。 包括直接致癌物、间接致癌物
药物致癌作用（第13章） carcinogenesis
特殊毒性(三致)
❖致突变(mutagenicity)(遗传毒理学 genetic toxicology)
❖致畸(teratogenicity)(生殖与发育毒理学 reproductive & developmental toxicology)
细
+
胞-
死
亡
抑癌蛋白失活
肿瘤细胞转化
+
细胞克隆增殖
肿瘤
二、 致癌作用评价方法
1、何时应考虑进行致癌性评价
人体可能长期暴露于该药物 该药物或其代谢物的结构与已知致癌物相似 反复染毒毒性试验提示该药物可能产生癌前
病变(细胞毒性作用或异常增生) 遗传毒理学短期试验得到阳性结果
2、致癌作用评价方法
1)、培养细胞恶性转化试验 2)、哺乳动物短期致癌试验 3)、哺乳动物长期致癌试验 4)、转基因小鼠致癌试验
转穿梭质粒的转基因动物小鼠：转入带有报告基因的穿梭载 体，是研究体内基因突变的转基因动物模型。
思考题
一、解释下述概念 1.直接致癌物 2.间接致癌物 3.遗传毒性致癌物 4. 非遗传毒性致癌物
二、论述题
1．致癌作用评价方法有哪些？
药物依赖性（第16章）
Drug dependence
一、概述
1、基本概念
间接致癌物(indirect carcinogen):指需经体内代 谢活化后才具致癌性的物质。Pro-, proximate, ultimate
促癌物（promoter of carcinoma ）：本身无致 癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者 致癌活性的物质
遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)： 作 用靶部位为机体的遗传物质，靶分子为DNA。 包括直接致癌物、间接致癌物
药物致癌作用（第13章） carcinogenesis
特殊毒性(三致)
❖致突变(mutagenicity)(遗传毒理学 genetic toxicology)
❖致畸(teratogenicity)(生殖与发育毒理学 reproductive & developmental toxicology)
药物毒理学-药物的安全性评价试验方法1
1、生殖细胞的遗传损伤危害
• 对后代产生致死性或非致死性的影响。 非致死性效应表现为后代出现显性或隐 形遗传性疾病。
2、体细胞遗传损伤的危害
• 只影响接触到该诱变剂的个体。体 细胞突变可能与肿瘤、衰老有关。
•
二、遗传损伤的类型
• 基因突变：基因中DNA 序列的改变 • 染色体畸变：染色体结构的改变
第十五章
药物遗传毒性作用
遗传毒理学：研究理化因素引起遗传物质（DNA）
改变，预测并防止潜在的有害效应。
一、遗传改变产生和潜在结果
突变：指有机体遗传物质发生变化引起遗传信息 的变化，并发生新的表型效应。
自发突变：在自然条件下发生的突变。
诱发突变：由人工利用物理因素或化学药剂诱发 的突变称为诱发突变。
（三）围产期试验：检测药物对胚胎发育 后期、母代分娩过程、哺乳和新生幼仔 是否有影响。
实验方法： 1、动物：小鼠或大鼠 2、剂量与给药途径：高中低剂量组 临床给药途径 3、给药时间：大鼠、小鼠于妊娠第15天开始给 药，至分娩后21天（小鼠）和28天（大鼠） 4、对照组：阴性对照、阳性对照 5、观察与报告：观察动物一般状态、记录胎仔 数、一般发育状况、外观畸形等
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用， 发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。
生殖毒性的评价
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以 表现为不发情，发情周期紊乱或各种形式的性
原理：利用一组鼠伤寒沙门氏菌突变型菌株，
即一系列组氨酸缺陷型菌株，在加入哺乳动物 肝微粒体酶活化的条件下，测定化学物质诱导 回复突变成野生型菌株的能力。当营养缺陷型 细菌回复突变为野生型时，细菌不能合成组氨 酸到能合成组氨酸，从而能在不加组氨酸的培 养基上生长。
化学致癌作用毒理学基础
优点
缺点
动 物 致 癌 试 验
受试物优先选择短期致癌试验阳性的化学物质 动物种属的选择，应考虑受试物可能作用的靶器官 大鼠 肝癌 小鼠 呼吸道和肺肿瘤 金黄仓鼠(或称金黄地鼠)、狗或猴 膀胱癌 靶器官无法估计 大鼠和小鼠 染毒剂量 应为最大耐受剂量(MTD)或1／2MTD 试验组 包括空白和溶剂对照 染毒途径 选用与人类接触相同的方式 动物应选择自发肿瘤率低并且对致癌作用不应过分敏感 每剂量组每性别动物不得少于50只
致突变试验
细胞形态、生长能力、生化等表型改变 移植于动物体内形成肿瘤的能力 常用叙利亚仓鼠胚胎细胞 小鼠成纤维细胞 皮肤、器官、肝等器官组织上皮细胞体外培养
细胞恶性转化试验
短 期 试 验
转染细胞和转基因动物试验
转染细胞和转基因动物试验 转染细胞 将原癌基因或活化癌基因导入细胞，观察致癌物对细胞生长的影响 将人类的P450基因导入动物来源的缺乏此酶系的细胞中，形成具有与人相同的对潜在化学致癌物代谢能力的细胞 转基因动物 通过增强或抑制某个基因的表达，了解这个基因的功能 人为地把某个基因及其相关基因组插入或者把某个基因从基因群中去除，这样得来的新品种称为转基因动物 通过比较转基因动物和正常动物的生理、生化和病理指标，来确定这个基因的功能
前致癌物
近致癌物
终致癌物
代谢酶
代谢酶
前致癌物（precarcinogen）未经代谢活化的间接致癌物； 近致癌物（proximate carcinogen ）在体内经过初步代谢转变为化学性质活泼但寿命短暂的间接致癌物； 终致癌物（ultimate carcinogen） 近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的亲电子物质，能与DNA发生反应。
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药物毒理-致癌作用[专家指导]
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5. 剂量-反应关系显示 有可测阈值和最大作 用；
6. 以能否有效地扩大 引发细胞群来确定促 长剂的相对强度。
7. 引发剂的强度以经一 定的促长阶段后发生的 癌前病变来定量。
2. 核型不稳定性导 致细胞基因组结构 的形态学改变；
3. 在进展阶段早期， 已改变的细胞对环 境因子敏感；
4. 在进展阶段可以 观察到良性或恶性 肿瘤；
结肠癌的多阶段模型（Vogelstein，et al. 1988）
染色体： 5q
12p
18q
17p
改变： 突变/丢失 基因： APC/MCC
DNA 突变 突变/丢失
低甲基化 K-ras
DCC
突变 p53 其它改变
↓
↓↓
↓
↓↓
正常上皮→上皮过度增殖→早期腺瘤→中期腺瘤→晚期腺瘤→癌症→转移
引发
促长
进展
专业资料
9
促长阶段是单克隆的癌细胞在一种或多种促癌物质的不 断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达的过程
促进剂通过刺激细胞增生使引发的细胞发展进入促长阶段， 促进剂本身无或仅有极微弱的致癌作用，但反复使用能刺激 细胞分裂，形成肿瘤，它们的作用相对短暂，且是可逆的
专业资料
10
进展阶段是指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一 步演变成更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过 程，主要表现是自主性和异质性增加、生长加速、 侵袭性加强、出现浸润和转移的恶性生物学特征
专业资料
6
一、细胞癌变的多阶段学说
致癌的过程: 引发(initiation) 促长(promotion) 进展(progression)
组织细胞的病理改变: 增生、异型变、良性肿瘤、原
《药物毒理学》药物致癌作用
14
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致癌试验
《药品注册管理办法》中要求需做致癌性试验的情况：
1 新药结构与已知致癌物质有关，代谢产物与已知致癌 物质相似
2 在长期毒性试验中，发现有细胞毒性作用或能使某些 脏器、组织细胞异常显著活跃的新药
3 致突变试验结果为阳性的新药
4 临床用药6个月以上，或局部用药。
15
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致癌作用的评价方法
药物构效关系分析
致突变筛查试验
培养细胞恶性转化试验
短期和长期整体动物试验
流行病学调查以及转基因模型等
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哺乳动物短期致癌试验
定义： 又称有限体内试验，是指时间有限，即在有
限的短时间内完成而不需终生，又指靶器官有限， 即观察的靶器官限定为一个而不是机体全部器官 和组织。需启动剂和促进剂。
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哺乳动物短期致癌试验
小鼠肺肿瘤诱发试验 大鼠肝转变灶诱发试验 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 雌性大鼠乳腺癌诱发试验
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哺乳动物长期致癌试验
又称哺乳动物终生试验，是目前公认的确证动物 致癌物的经典方法，较为可靠。
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哺乳动物长期致癌试验
动物种类 1 实验动物的价格较低，因为实验所长 3 抗病力强，易于饲养 4 最重要的是实验动物对诱发肿瘤的易感性 5 实验动物的自发肿瘤发生率较低
第十三章 药物致癌作用
1
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癌是机体在各种因素长期作用下，引起正
常细胞过度增生或异常分化而形成的恶性肿瘤。
2
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第一节 化学致癌物的分类
化学致癌物（chemical carcinogen）:是指环 境中具有诱发机体形成肿瘤的化学物质。
化学物致癌作用机制课件
化学物致癌作用
1
目 录
CONTENT
01 什么是化学致癌物 02 化学致癌物案例——氮芥类
药物
03 氮芥的毒理学机制 04 小结
什么是化学致癌物
概念：能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。
氮芥类药物
因为前辈 你太毒……
ห้องสมุดไป่ตู้氮芥
这……
同为氮芥类为 什么我是毒气 你就能救命？
你以为 你自己 就不毒？
G1/S/G2期 细胞间期
细胞周期
M期
分裂期
小结
化学 致癌物
氮芥
小结
大家还知道哪些药物能 导致癌症吗？
氮芥气
氮芥类药物
有一定的治疗效果
氮芥气
毒性太大
淋巴癌
改造
氮芥类药物 无差别攻击
细胞
氮芥的毒理学机制
碱性或中性环境
乙撑亚胺离子
[乙撑亚胺离子] [正碳离子]
鸟嘌呤N7部位烷化
正碳离子
与另一鸟嘌呤N7 部位烷化
细胞周期对氮芥的敏感期
特点： 氮芥是细胞周期非特异性药物，因此整个细胞周期对氮芥都 较为敏感。
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目 录
CONTENT
01 什么是化学致癌物 02 化学致癌物案例——氮芥类
药物
03 氮芥的毒理学机制 04 小结
什么是化学致癌物
概念：能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。
氮芥类药物
因为前辈 你太毒……
ห้องสมุดไป่ตู้氮芥
这……
同为氮芥类为 什么我是毒气 你就能救命？
你以为 你自己 就不毒？
G1/S/G2期 细胞间期
细胞周期
M期
分裂期
小结
化学 致癌物
氮芥
小结
大家还知道哪些药物能 导致癌症吗？
氮芥气
氮芥类药物
有一定的治疗效果
氮芥气
毒性太大
淋巴癌
改造
氮芥类药物 无差别攻击
细胞
氮芥的毒理学机制
碱性或中性环境
乙撑亚胺离子
[乙撑亚胺离子] [正碳离子]
鸟嘌呤N7部位烷化
正碳离子
与另一鸟嘌呤N7 部位烷化
细胞周期对氮芥的敏感期
特点： 氮芥是细胞周期非特异性药物，因此整个细胞周期对氮芥都 较为敏感。
药物毒理期末考知识点重点整理
一、名词解释1、毒理学（toxicology）一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有害作用（毒性）的科学。
2、药物毒理学（drug toxicology）一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
主要研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免的导致机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用，同时也研究药物对机体有害作用的发生和发展规律与转归，毒理机制及其危险因素，因此也包括对新药上市前的安全性评价和危险性评估。
3、毒性（toxicity）指物质对机体产生的任何有毒有害作用。
4、毒物（toxicant）通常指人工制造的毒性物质。
5、毒素（toxin）一般指天然存在的毒性物质。
6、量反应（Granded response）药物的毒性效应的强弱与剂量在一定范围内呈连续增减的量变。
7、质反应（quantal response）药物的毒性效应只能用全或无，阴性或阳性等表示。
8、半数致死量（median lethal dose LD50）能引起50%的动物或实验标本死亡的浓度或剂量。
9、安全范围（margin safety）指药物的最小有效量与最小中毒量之间的范围，表示药物的安全性。
用ED95~LD5或ED99~LD1的距离来表示，该值越大越安全。
10、药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）在符合适应症且在常用剂量下，出现不符合药用目的的并未病人带来痛苦或不适的有害反应。
包括副反应，毒性反应（含特殊毒性），后遗效应，停药反应，变态反应，特异质反应等。
11、毒物代谢动力学（toxicokinetices,TK）指运用药物代谢动力学的原理和方法，定量的研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收，分布，代谢，排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。
12、零级动力学（zero order kinetics）指血中药物按恒定速率（单位时间消除药量）进行消除，消除速率和血药浓度高低无关。
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4、前致癌剂（物） 需经代谢或生物转化 成为另一种化合物，才能诱发致癌作用 的化学物质。
5、辅致癌物（肿瘤促进剂） 本身无致癌 作用，只有与致癌剂同时存在时，能增 加后者致癌活性的化学物质。
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化学致癌物的分类
根据对人类和动物致癌作用分类 IARC（WHO下属国际癌症研究所）4级分类： 致癌性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足证据 提示缺乏致癌性；
霉毒素B1； （活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物）
无机致癌物：亲电子或选择性导致DNA改变，镍镉砷钛铬 表观遗传毒性致癌物：不作用于遗传物质
促长剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油、卤代烃、苯巴比妥、色氨酸、糖
精、丁基羟甲苯、DDT、多氯联苯、二噁英
内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇、硫脲
免疫抑制剂：嘌呤同型物 细胞毒剂：氯仿 过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯、邻苯二甲酸乙基己酯 固态物质：塑料、石棉
非突变致癌机制
表观遗传调控失常导致肿瘤发生 细胞异常增生 免疫抑制 内分泌激素失衡 过氧化酶体增殖剂激活受体
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二、化学致癌活性试验
一）慢性动物实验 1、模型设计
1）动物 两个种类的啮齿动物，种属及 性别差异要小。
2）对照组 建立对照组。 3）动物数量 动物数量要足够体现阳性
反应。
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未分类：二噁烷、美舍比伦
助致癌物（不具引发和促长作用，但可促进引发和增强促长作用）：乙
醇、二氧化硫等
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（二）致癌的过程
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
肿瘤的发生是指致癌剂诱导细胞的基因突变或者表观遗传变异， 导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。
1971年起，IARC对超过900种的物质进行分类，4组： 组1：对人类是致癌物，95种； 组2A：对人类很可能是致癌物，但对实验动物致癌性证 据充分；66种 组2B：对人类可能是致癌物，对实验动物致癌性证据并不 充分；或者对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证 据充分；241种 组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类；497种 组4：人类可能非致癌物，仅1种（己内酰胺）
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致癌过程
1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论） 2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂）
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化学致癌机制：
体细胞突变学说
DNA加合物形成后，可导致碱基突变、缺失、插入、交联等后果，严重的甚 至发生DNA链断裂，这些是DNA损伤的主要形式，也是体细胞突变机制的分 子基础； 点突变和染色体重排使原癌基因激活或过度表达，抑癌基因突变或失活导致 细胞增殖失控，而DNA修复功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性和患肿瘤 的易感性，这些改变在肿瘤细胞中最常出现，也是体细胞突变机制学说的理 论基础。
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3
不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
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一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用 是指化学物质引起或诱导正常
细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程。 2、致癌剂 能引起人类或动物体内产生肿瘤
的化学物质。
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5
3、直接致癌物或初发致癌原 指未经代谢 或生物转化就足以激发致癌效应的母体 化合物。
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2、动物长期致癌试验举例 1）动物 幼年小鼠或大鼠，雌雄各半， 每组100只。 2）剂量与分组 给药组至少三个剂量组、溶 剂组、空白组。 3）实验期限 大鼠两年、小鼠一年半
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4）给药方式与期限 原则上应与临床拟 用途径一致。 5）观察与检查 注意观察记录 6）结果分析与评价
第十三章 化学致癌作用
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1
化学致癌的历史
癌症 是以具有细胞生长失控为共同特征的一类疾 病。
化学致癌问题时是当今关注的热点
近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化 发展。 查明了遗传因素及病毒的化学因素与肿瘤有关， 但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发 病密切相关。
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4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。 5）至少三个剂量组
a、最大耐受量组 b、50%最大耐受量组 c、25%最大耐受量组 6）给药途径 7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。 8）结果分析与评价
阳性结果判断： 给药组动物肿瘤发生率显著高于对照组； 与对照组相比，肿瘤出现时间显著提前； 肿瘤发生的类型没有在对照组中出现； 有多种不同类型的肿瘤出现。
（不同染色体上的多种基因的变化，包括癌基因、抑癌基因、细 胞周期调节基因、细胞凋亡基因、维持细胞基因组稳定性基因 等。这些基因的激活或失活在时间上有先后顺序、在空间位置 上有一定配合；同时分为遗传性和散发性。）
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促长阶段：是单克隆癌细胞在一种或多种促癌物质的不断 作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以 表达的过程。
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WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主 要为化学因素
FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。
已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为 150种以上。
对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。
8种具有致癌性的药物：环磷酰胺、氯霉素、美 法仑、奈氮芥、苯妥英、乙烯雌酚、非那西丁、 氯甲基酮。
肿瘤促进剂是通过刺激细胞增生使引发的细胞发展进入促 长阶段，促进剂本身无或仅有极微弱的致癌作用，反复使 用刺激细胞分裂，形成肿瘤。
多肽、固醇类激素、生长因子等。最典型的促癌剂：佛波 酯（TPA）
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癌症的促进阶段：有良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一
步演变成为更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程。 主要表现：自主性或异质性增加、生长加速、侵袭性加强、 出现浸润和转移的恶性生物学特征。
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GHS（全球化学品统一分类和标签制度）致癌物危害类别： 第1类：已知或假定的人类致癌物
第1A类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据人类证据 第1B类：已知对人类有致癌可能；对化ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ品的分类主要根据动物证据
第2类：可疑的人类致癌物
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根据化学致癌作用的机制分类
遗传毒性致癌物（与DNA共价结合）： 直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥 间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲
5、辅致癌物（肿瘤促进剂） 本身无致癌 作用，只有与致癌剂同时存在时，能增 加后者致癌活性的化学物质。
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化学致癌物的分类
根据对人类和动物致癌作用分类 IARC（WHO下属国际癌症研究所）4级分类： 致癌性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足证据 提示缺乏致癌性；
霉毒素B1； （活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物）
无机致癌物：亲电子或选择性导致DNA改变，镍镉砷钛铬 表观遗传毒性致癌物：不作用于遗传物质
促长剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油、卤代烃、苯巴比妥、色氨酸、糖
精、丁基羟甲苯、DDT、多氯联苯、二噁英
内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇、硫脲
免疫抑制剂：嘌呤同型物 细胞毒剂：氯仿 过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯、邻苯二甲酸乙基己酯 固态物质：塑料、石棉
非突变致癌机制
表观遗传调控失常导致肿瘤发生 细胞异常增生 免疫抑制 内分泌激素失衡 过氧化酶体增殖剂激活受体
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二、化学致癌活性试验
一）慢性动物实验 1、模型设计
1）动物 两个种类的啮齿动物，种属及 性别差异要小。
2）对照组 建立对照组。 3）动物数量 动物数量要足够体现阳性
反应。
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未分类：二噁烷、美舍比伦
助致癌物（不具引发和促长作用，但可促进引发和增强促长作用）：乙
醇、二氧化硫等
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（二）致癌的过程
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
肿瘤的发生是指致癌剂诱导细胞的基因突变或者表观遗传变异， 导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。
1971年起，IARC对超过900种的物质进行分类，4组： 组1：对人类是致癌物，95种； 组2A：对人类很可能是致癌物，但对实验动物致癌性证 据充分；66种 组2B：对人类可能是致癌物，对实验动物致癌性证据并不 充分；或者对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证 据充分；241种 组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类；497种 组4：人类可能非致癌物，仅1种（己内酰胺）
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致癌过程
1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论） 2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂）
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化学致癌机制：
体细胞突变学说
DNA加合物形成后，可导致碱基突变、缺失、插入、交联等后果，严重的甚 至发生DNA链断裂，这些是DNA损伤的主要形式，也是体细胞突变机制的分 子基础； 点突变和染色体重排使原癌基因激活或过度表达，抑癌基因突变或失活导致 细胞增殖失控，而DNA修复功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性和患肿瘤 的易感性，这些改变在肿瘤细胞中最常出现，也是体细胞突变机制学说的理 论基础。
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不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
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一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用 是指化学物质引起或诱导正常
细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程。 2、致癌剂 能引起人类或动物体内产生肿瘤
的化学物质。
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3、直接致癌物或初发致癌原 指未经代谢 或生物转化就足以激发致癌效应的母体 化合物。
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2、动物长期致癌试验举例 1）动物 幼年小鼠或大鼠，雌雄各半， 每组100只。 2）剂量与分组 给药组至少三个剂量组、溶 剂组、空白组。 3）实验期限 大鼠两年、小鼠一年半
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4）给药方式与期限 原则上应与临床拟 用途径一致。 5）观察与检查 注意观察记录 6）结果分析与评价
第十三章 化学致癌作用
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化学致癌的历史
癌症 是以具有细胞生长失控为共同特征的一类疾 病。
化学致癌问题时是当今关注的热点
近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化 发展。 查明了遗传因素及病毒的化学因素与肿瘤有关， 但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发 病密切相关。
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4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。 5）至少三个剂量组
a、最大耐受量组 b、50%最大耐受量组 c、25%最大耐受量组 6）给药途径 7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。 8）结果分析与评价
阳性结果判断： 给药组动物肿瘤发生率显著高于对照组； 与对照组相比，肿瘤出现时间显著提前； 肿瘤发生的类型没有在对照组中出现； 有多种不同类型的肿瘤出现。
（不同染色体上的多种基因的变化，包括癌基因、抑癌基因、细 胞周期调节基因、细胞凋亡基因、维持细胞基因组稳定性基因 等。这些基因的激活或失活在时间上有先后顺序、在空间位置 上有一定配合；同时分为遗传性和散发性。）
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促长阶段：是单克隆癌细胞在一种或多种促癌物质的不断 作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以 表达的过程。
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WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主 要为化学因素
FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。
已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为 150种以上。
对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。
8种具有致癌性的药物：环磷酰胺、氯霉素、美 法仑、奈氮芥、苯妥英、乙烯雌酚、非那西丁、 氯甲基酮。
肿瘤促进剂是通过刺激细胞增生使引发的细胞发展进入促 长阶段，促进剂本身无或仅有极微弱的致癌作用，反复使 用刺激细胞分裂，形成肿瘤。
多肽、固醇类激素、生长因子等。最典型的促癌剂：佛波 酯（TPA）
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癌症的促进阶段：有良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一
步演变成为更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程。 主要表现：自主性或异质性增加、生长加速、侵袭性加强、 出现浸润和转移的恶性生物学特征。
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GHS（全球化学品统一分类和标签制度）致癌物危害类别： 第1类：已知或假定的人类致癌物
第1A类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据人类证据 第1B类：已知对人类有致癌可能；对化ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ品的分类主要根据动物证据
第2类：可疑的人类致癌物
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根据化学致癌作用的机制分类
遗传毒性致癌物（与DNA共价结合）： 直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥 间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲