化学致癌作用(本科)
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• 与肿瘤类型有关 肺癌 K-Ras基因常见G T颠换 结肠癌K-Ras基因常见G A置换 原发肝癌P53基因常见 249G T颠换 结肠癌P53基因常见 G A置换
不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以 至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不 同的。
多种环境致癌物，致癌因子或条件可协同作 用：体内：活性氧或感染等 + 体外：致癌物
癌变的二阶段学说：
细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿 瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代 ，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。
遗传性视网膜母细胞瘤
双侧 早发 家族性
散发性视网膜母细胞瘤
单侧 晚发 散发性
化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关
• 与化学致癌物类型有关 烷化剂引起G A置换 苯并芘引起G T颠换
癌基因激活与肿瘤发生
正常功能：
wenku.baidu.com
1．与细胞生长有关 可促进生长
2．潜在致癌性
特定条件下：
原癌基因Proto-Oncogene 化学致癌物、病毒、放射线等
突变Mutation
“激活”Activation
重排Rearrangement
过量表Over-expression
癌基因Oncogene
扩增Amplification
组织细胞的病理改变从增生、 异型变、良性肿瘤、原位癌发展到 浸润癌和转移癌；
而在体外细胞水平上则要经过 永生化、分化逆转、转化等多个阶 段。
致癌过程有多种基因参与：
1. 原癌基因：Ras, Myc 2. 肿瘤抑制基因：P53, pRB 3. 凋亡相关基因：Bcl-2 4. DNA修复基因：BRCA1, MSH1, ATM
癌基因的分类与功能
按功能分： 1、生长因子家族 v-Sis 2、跨膜酪氨酸激酶 v-Ros 3、膜相关酪氨酸激酶 v-Src 4、丝氨酸-苏氨酸激酶 v-Raf 5、RAS家族 v-H-Ras, v-K-Ras 6、核蛋白-v-Myc, v-Fos
按细胞内定位和生物学功能分类：
1. 生长因子, Int-2 2. 生长因子受体, EGFR 3. 信号传导分子, Fas 4. 转录因子, Myc 5. 细胞凋亡基因, Bcl-2 6. 细胞周期蛋白, CDK4
人类结肠癌多阶段模型
Vogelstein, B., et al. Genetic alterations during colorectal-tumor developm N. Engl. J. Med. 319:525, 1988.
化学致癌作用的机制
DNA损伤
表观遗传 变异
增殖异常 凋亡抑制
化学致癌学说：
一、亲电子剂学说 二、体细胞突变学说 三、癌基因学说 四、癌变的阶段学说
体细胞突变学说
理论依据：
致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变； 大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性； DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生，如着色性干皮病、
毛细血管扩张性共济失调等； 在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定
3．个体生长、发育所必需
“看家基因”House Keeper Genes
进化上高度保守性
4．仅在特定组织中具有潜在的致癌性
促进生长的功能
抑癌基因
(Tumor Suppressor Gene）
又称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），指对细胞生长、 增殖和分化起负性调节的基因;
参与DNA修复和细胞凋亡等过程。
抑癌基因：P53基因生物学特性
P53 是细胞生长周期中的负 调节因子，与细胞周期的调控、 DNA修复、细胞分化、细胞 凋亡等重要的生物学功能有关。
DNA损伤 （如辐射）
低氧 P53 P21
癌基因的 激活
细胞凋亡
抑制周期蛋白依赖性 激酶（CDK)
阻断细胞周期运行
2. 物理因素：电离辐射、阳光与紫外线、热辐 射、机械剌激
3. 生物因素：病毒（宫颈癌、鼻咽癌）、霉菌 毒素（肝癌）、寄生虫（大肠癌、肝癌）
4. 遗传因素
化学致癌过程
一个多因素、多基因参与的多阶段过程
致癌的过程大致分为三个阶段： 启动(initiation) 促进(promotion) 进展(progression)
性； 肿瘤细胞来源于单细胞克隆； 癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞
中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分裂 传递给子代细胞。
肿瘤发生的单克隆学说
肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆
最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞 向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最 后形成肿瘤。
Knudson： two hit hypothesis
化学致癌作用
Chemical Carcinogenesis
2010年10月
讲授内容
肿瘤流行病学和病因学 化学致癌多阶段学说 化学致癌机制 与化学致癌相关的分子事件 致癌物分类 化学毒物致癌性的判别 毒理学试验的策略转变
癌症发病
近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的 速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国 家及发展中国家；
年份 1994 2000 2025
死亡数 130万 140万 270万
现今活着的12亿人口中预计2亿将死于癌症
正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？
化学因素 物理因素 致瘤病毒 霉菌毒素
外源性因素
基因 异常
正常细胞
内源性因素
遗传因素
肿肿瘤瘤细细胞胞
病因学
1. 化学因素：多环芳烃、芳香胺及偶氮染料类、 亚硝胺类、植物毒素和金属类
癌症已成为人类第一或第二位死因，超过艾 滋病、结核、疟疾致死病例的总和。
5000 4000
全球 中国
4000
3000
2000
1000 0
807 200
年新发病数
620 150
年死亡数
450 年病例数
➢ 发病率最高：肺癌、乳腺癌 和大肠癌
➢ 死亡率最高：肺癌、胃癌和 肝癌
➢ 患病率最高：乳腺癌
我国癌症死亡
累积作用或协同效应
个体的不同遗传背景对肿 瘤的发生发展有 重要影响：DNA修复能力缺陷→肿瘤易感
癌基因突变学说
什么是癌基因（oncogene）?
细胞中与v-src基因近缘的基因； 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传
信息，即癌基因的原型； 在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对
细胞无害且具有重要生物学功能，如调节 细胞生长、分化、增殖等功能。
不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以 至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不 同的。
多种环境致癌物，致癌因子或条件可协同作 用：体内：活性氧或感染等 + 体外：致癌物
癌变的二阶段学说：
细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿 瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代 ，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。
遗传性视网膜母细胞瘤
双侧 早发 家族性
散发性视网膜母细胞瘤
单侧 晚发 散发性
化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关
• 与化学致癌物类型有关 烷化剂引起G A置换 苯并芘引起G T颠换
癌基因激活与肿瘤发生
正常功能：
wenku.baidu.com
1．与细胞生长有关 可促进生长
2．潜在致癌性
特定条件下：
原癌基因Proto-Oncogene 化学致癌物、病毒、放射线等
突变Mutation
“激活”Activation
重排Rearrangement
过量表Over-expression
癌基因Oncogene
扩增Amplification
组织细胞的病理改变从增生、 异型变、良性肿瘤、原位癌发展到 浸润癌和转移癌；
而在体外细胞水平上则要经过 永生化、分化逆转、转化等多个阶 段。
致癌过程有多种基因参与：
1. 原癌基因：Ras, Myc 2. 肿瘤抑制基因：P53, pRB 3. 凋亡相关基因：Bcl-2 4. DNA修复基因：BRCA1, MSH1, ATM
癌基因的分类与功能
按功能分： 1、生长因子家族 v-Sis 2、跨膜酪氨酸激酶 v-Ros 3、膜相关酪氨酸激酶 v-Src 4、丝氨酸-苏氨酸激酶 v-Raf 5、RAS家族 v-H-Ras, v-K-Ras 6、核蛋白-v-Myc, v-Fos
按细胞内定位和生物学功能分类：
1. 生长因子, Int-2 2. 生长因子受体, EGFR 3. 信号传导分子, Fas 4. 转录因子, Myc 5. 细胞凋亡基因, Bcl-2 6. 细胞周期蛋白, CDK4
人类结肠癌多阶段模型
Vogelstein, B., et al. Genetic alterations during colorectal-tumor developm N. Engl. J. Med. 319:525, 1988.
化学致癌作用的机制
DNA损伤
表观遗传 变异
增殖异常 凋亡抑制
化学致癌学说：
一、亲电子剂学说 二、体细胞突变学说 三、癌基因学说 四、癌变的阶段学说
体细胞突变学说
理论依据：
致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变； 大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性； DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生，如着色性干皮病、
毛细血管扩张性共济失调等； 在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定
3．个体生长、发育所必需
“看家基因”House Keeper Genes
进化上高度保守性
4．仅在特定组织中具有潜在的致癌性
促进生长的功能
抑癌基因
(Tumor Suppressor Gene）
又称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），指对细胞生长、 增殖和分化起负性调节的基因;
参与DNA修复和细胞凋亡等过程。
抑癌基因：P53基因生物学特性
P53 是细胞生长周期中的负 调节因子，与细胞周期的调控、 DNA修复、细胞分化、细胞 凋亡等重要的生物学功能有关。
DNA损伤 （如辐射）
低氧 P53 P21
癌基因的 激活
细胞凋亡
抑制周期蛋白依赖性 激酶（CDK)
阻断细胞周期运行
2. 物理因素：电离辐射、阳光与紫外线、热辐 射、机械剌激
3. 生物因素：病毒（宫颈癌、鼻咽癌）、霉菌 毒素（肝癌）、寄生虫（大肠癌、肝癌）
4. 遗传因素
化学致癌过程
一个多因素、多基因参与的多阶段过程
致癌的过程大致分为三个阶段： 启动(initiation) 促进(promotion) 进展(progression)
性； 肿瘤细胞来源于单细胞克隆； 癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞
中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分裂 传递给子代细胞。
肿瘤发生的单克隆学说
肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆
最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞 向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最 后形成肿瘤。
Knudson： two hit hypothesis
化学致癌作用
Chemical Carcinogenesis
2010年10月
讲授内容
肿瘤流行病学和病因学 化学致癌多阶段学说 化学致癌机制 与化学致癌相关的分子事件 致癌物分类 化学毒物致癌性的判别 毒理学试验的策略转变
癌症发病
近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的 速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国 家及发展中国家；
年份 1994 2000 2025
死亡数 130万 140万 270万
现今活着的12亿人口中预计2亿将死于癌症
正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？
化学因素 物理因素 致瘤病毒 霉菌毒素
外源性因素
基因 异常
正常细胞
内源性因素
遗传因素
肿肿瘤瘤细细胞胞
病因学
1. 化学因素：多环芳烃、芳香胺及偶氮染料类、 亚硝胺类、植物毒素和金属类
癌症已成为人类第一或第二位死因，超过艾 滋病、结核、疟疾致死病例的总和。
5000 4000
全球 中国
4000
3000
2000
1000 0
807 200
年新发病数
620 150
年死亡数
450 年病例数
➢ 发病率最高：肺癌、乳腺癌 和大肠癌
➢ 死亡率最高：肺癌、胃癌和 肝癌
➢ 患病率最高：乳腺癌
我国癌症死亡
累积作用或协同效应
个体的不同遗传背景对肿 瘤的发生发展有 重要影响：DNA修复能力缺陷→肿瘤易感
癌基因突变学说
什么是癌基因（oncogene）?
细胞中与v-src基因近缘的基因； 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传
信息，即癌基因的原型； 在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对
细胞无害且具有重要生物学功能，如调节 细胞生长、分化、增殖等功能。