化学致癌作用
《化学致癌作用》课件
Part
03
化学致癌作用的证据和影响因 素
流行病学证据
病例对照研究
通过比较患有癌症的个体与未患 癌症的个体在过去接触特定化学 物质的频率和程度，来评估化学 物质与癌症之间的关联。
细胞增生
总结词
化学物质可以刺激细胞增生，增加细胞分裂的速度，进一步促进肿瘤的形成。
详细描述
一些化学物质可以刺激细胞增生，使细胞分裂速度加快。这种过度的细胞增生 会导致组织增生和肿瘤形成。细胞增生的机制包括刺激细胞生长因子、抑制细 胞凋亡等。
细胞凋亡
总结词
化学物质可以抑制细胞凋亡，使受损或异常的细胞存活并发 展成为肿瘤。
化学致癌作用的预防和控制的策略研究
总结词
制定有效的预防和控制化学致癌的策略是未来的重要 研究方向。未来ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ要加强化学致癌作用的预防和控制 的策略研究，为保护人类健康提供科学依据。
详细描述
预防和控制化学致癌的策略是未来的重要研究方向。 目前许多预防和控制策略的效果有限，需要加强研究 和改进。未来需要加强化学致癌作用的预防和控制的 策略研究，探索更加有效的预防和控制方法，为保护 人类健康提供科学依据。同时，还需要加强政策研究 ，制定更加严格的化学品管理和环境治理政策，减少 化学致癌物的排放和暴露。
化学致癌作用
• 化学致癌作用的定义和原理 • 化学致癌作用的机制 • 化学致癌作用的证据和影响因素 • 化学致癌作用的预防和控制 • 化学致癌作用的未来研究方向
目录
Part
01
化学致癌作用的定义和原理
第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis
7、One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer.
Bay region
K- region
化学致癌物的代谢活化
N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA）
代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化
物
直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens）
化学致癌物按作用机制分类
遗传毒性致癌物
直接致癌物（direct carcinogen） 这类化合物进 入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物 大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌 变。
4 消化系统 7.31 呼吸系统 8.79 呼吸系统 15.28 呼吸系统 12.77
5 心脏病 6.61 消化系统 4.32 意外伤害 6.52 损伤中毒 6.56
第一节 化学致癌物及其分类
一、Definitions:
chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals.
化学致癌作用名词解释
化学致癌作用名词解释
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
具有这类作用的化学物质称为化学致癌物(chemical carcinogen)。
一般认为，化学致癌物使正常体细胞遗传物质DNA的结构和功能发生改变，引起基因突变，或者不改变DNA结构，但使基因调控失常，体细胞失去分化能力。
致癌过程一般可以分为两个阶段：启动阶段和促长阶段。
在启动阶段，致癌物与生物大分子（特别是DNA）结合，导致遗传密码改变。
如果细胞中原有的修复机制对DNA损伤不能修复或修而不复，正常细胞就可能转化为突变细胞。
在促长阶段，主要是突变细胞改变了遗传信息的表达，致使突变细胞和癌变细胞增殖成为肿瘤。
测定体内一些主要毒物代谢酶的活性以及近致癌物、终致癌物、DNA修复功能和染色体变异等，对预测致癌作用有一定的意义。
以上内容仅供参考，建议查阅化学致癌作用相关的书籍或者咨询专业人士以获取更全面和准确的信息。
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第九章化学致癌作用A1型题1、到90年代中期为止，国际癌症研究机构根据强度将化学致癌物分为：A、1组B、2组C、3组D、4组E、5组2、B(a)P经物转化后的产物与DNA结合活性最高，既其终致癌物：A、7，8-二氢二醇B、9，10-环氧化物C、4，5-二醇-9，10-环氧化物D、7，8-9，10-环氧化物E、4，5-二醇-7，8-环氧化物3、参与N-取代芳香族化合物(N-SAC)的代谢活化酶为：A、 P-450B、芳烃羟化酶(AHH)C、酰胺酶D、 EHE、异喹羟化酶(CYP2D6)4、目前公认的，正常体细胞转化为癌细胞的机制为：A、癌基因和肿瘤抑制基因的活化B、癌基因和肿瘤抑制基因的灭活C、癌基因的活化和肿瘤抑制基因的灭活D、癌基因的灭活和肿瘤抑制基因的活化E 、与癌基因和肿瘤抑制基因无关5、化学致癌的阶段学说，认为化学致癌是多阶段过程，至少分为三个阶段，这三个阶段的先后次序为：A、启动、进展、促癌B、启动、促癌、进展C、促癌、进展、启动D、促癌、启动、进展E、进展、启动、促癌6、关于癌症基因的下列叙述中，正确的是：A、癌症是由单种病因诱发的B、癌症是由生物因素诱发的C、癌症是由物理因素、化学因素和环境因素诱发的D、人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是辐射致癌和病毒致癌E、人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是化学因素7、关于前（间接）致癌物的叙述，正确的是：A、必须经代谢活化才具有致癌活性的化学物质称为前致癌物B、细胞色素P-450依耐性加氧酶是最重要的代谢解毒酶C、催化二相结合反应的代谢酶没有代谢活化作用D、前致癌物是亲电子剂，与DNA能直接反应E、致癌物经代谢活化产生的活性代谢产物为终致癌物8、关于终致癌物的叙述，正确的是：A、前致癌物经代谢转化，最后生成的代谢产物为终致癌物B、终致癌物大多是亲核剂C、终致癌物不具有直接与DNA反应的活性D、终致癌物大多是亲电子剂E、致癌物经代谢转化，最后生成的代谢产物为终致癌物9、关于癌基因致癌的叙述，正确的是：A、已鉴定了多种病毒癌基因，每一种都在细胞中有相应的原癌基因，因此病毒是癌症发生最重要的原因B、细胞内存在原癌基因，在正常细胞中原癌基因的表达可引起恶性变C、正常细胞中的原癌基因必须经过活化，才能导致细胞的恶性转变D、原癌基因的活化机理主要为点突变、染色体畸变和基因突变E、正常细胞至少需要原癌基因三次突变才能转变为肿瘤细胞10、关于肿瘤抑制基因的叙述，正确的是：A、ras和myc基因属于肿瘤抑制基因B、肿瘤细胞的遗传学改变包括原癌基因和肿瘤抑制基因C、正常细胞转化为肿瘤细胞至少有癌基因和肿瘤抑制基因的改变D、肿瘤抑制基因只能在表达成其基因产物去活化时，才允许肿瘤性状的表达E、肿瘤抑制基因不可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状表达11、关于启动剂的特点，正确的是：A、启动剂本身不具有致癌性B、大多数启动剂需代谢活化并与DNA共价结合C、有可检测的阈剂量D、少数是致突变物E、启动作用是可逆的12、关于促癌剂的特点，正确的是：A、促癌剂的单独染毒无致癌性，必须在启动后才发挥作用B、大多数促癌剂需代谢活化，不与DNA共价结合C、没有可检测的阈剂量D、通常是致突变物E、促癌作用在早期时可逆的，无需重复染毒13、可引起皮肤癌的是：A、己烯雌酚B、2-萘胺C、黄曲霉素B1D、砷及其化合物E、双氯甲醚14、用于筛选致癌物的试验是：A、构效关系分析、恶性转化试验B、致突变试验、恶性转化试验C、恶性转化试验、哺乳动物短期致癌试验D、哺乳动物短期致癌试验E、哺乳动物长期致癌试验A2型题：1、关于直接致癌物的叙述，不正确的是：A、直接致癌物的化学结构无亲电子活性B、直接致癌物需要经过代谢活化致癌C、直接致癌物不能与DNA的亲核基团形成加合物D、直接致癌物均有致突变性E、直接致癌物的作用机理是因其细胞毒性引起代偿增生而致癌2、关于非遗传毒性致癌物的叙述，不正确的是：A、不具有DNA的活性B、在大多数遗传毒理学试验中为非致突变物C、经代谢活化可形成亲电子剂D、一般具有可检测的阈剂量E、作用一般是可逆的，需长期染毒3、致癌启动剂的定量评价，错误的是：A、在哺乳动物长期致癌试验得到阳性结果时，剂量反应关系曲线为S型，低剂量组结果与对照组比较可能差别无显著性B、如果A成立，可利用低剂量组结果来制定最高允许浓度C、致癌物，特别是遗传毒性致癌物是否有阈值，目前未统一认识D、由于致癌物无可确定的阈值，因此提出引起肿瘤发生率为1/106的剂量为实际安全剂量（VDS）E、多利用数学模型来推测VDS4、关于遗传毒性致癌物的叙述，不正确的是：A、其原型或经代谢活化后具有DNA的反应活性B、绝大部分的遗传毒性致癌物的原型或经反应代谢活化后为亲电子剂C、其原型或经代谢活化后具有致突变性D、有可检测的阈剂量E、作用一般是不可逆的判断：1、化学致癌作用是一个多因素、多基因参与的多阶段过程。
致癌作用课件
•致癌作用
•5
1.2 化学致癌物的活化与灭活
❖ 许多外源化学物需在体内经Ⅰ相反应活化后 才具有致癌作用。常见物质有：
❖ 多环芳烃（PAH ） ❖ N-取代芳香族化合物（N-SAC） ❖ 黄曲霉素（AFB1） ❖ N-亚硝胺类（NOC）
•致癌作用
•6
多环芳烃
❖ 多环芳烃有十余种，其中以3,4-苯并(a)芘[B (a) P]。 ❖ B (a) P经芳烃羟化酶生成环氧化物。 ❖ B (a) P环氧化物经谷胱甘肽转移酶（GST）作用生
1 化学致癌物质
❖ 1.1 人类化学致癌物 ❖ 1.2 化学致癌物的活化与灭活 ❖ 1.3 化学致癌物的作用靶
•致癌作用
•1
1.1 人类化学致癌物
❖ 1.1.1 概念与危险性分级 ❖ 1.1.2 确定对人类有致癌作用的物质（P170-
171表8-2） ❖ 1.1.3 致癌物的致癌机制分类 ： ❖ 遗传毒性致癌物 ❖ 非遗传毒性致癌物
•致癌作用
•4
非遗传毒性致癌物
❖ 非遗传毒性致癌物是作用于遗传物质以外的大分子 而引发肿瘤的物质。包括：
❖ 促长剂：可增强遗传毒性致癌物的致癌作用。 ❖ 内分泌调节剂：改变内分泌平衡及细胞正常分化。 ❖ 免疫抑制剂：主要增强病毒诱导的恶化。 ❖ 细胞毒剂：引起细胞死亡、增殖活跃及癌发展。 ❖ 过氧化物酶体增殖剂：促进自由基生成。 ❖ 固形物：细胞毒？免疫？
因素 ❖ 2.1.3 致癌因子与条件协同作用 ❖ 2.1.4 遗传因素
•致癌作用
•13
2.1.1 多基因参与致癌过程
❖ 前癌基因：生长与增殖基因、转录与信号传 递功能基因。其突变后过度表达。
❖ 抑癌基因：灭活后失去控制癌基因的表达。 ❖ 细胞程序性死亡基因：其损伤而失去清除突
化学致癌物
化学致癌物：指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。
例如：黄曲霉毒素、苯并芘及苯等。
（百度）
化学致癌物是指具如下作用的物质(1) 能诱发肿瘤( 2 ) 能使自发性肿瘤的发生串增加,( 3 ) 能缩短肿瘤的潜隐期。
（文献）
环境化学因素致肿瘤的特点
1.环境化学污染物的种类和数量在迅速增加。
新出的化学物质可能是所谓“低毒”物质, 但这类物质的远期效应, 即致突、致崎和致癌作用, 一时很难判明。
2.化学污染物的协同作用, 以及物理因素与化学因素的互为因果作用。
3.环境化学污染除可造成对邻近污染源地区的人们的危害外, 还可因化学污染物在动植物体内富集,成为所谓食物链方式的污染, 或者在外环境中迁移, 造成对远隔地区人们的危害。
4. 环境的化学性污染除人工合成的化学物外, 还有天然存在的污染物, 包括动植物体内存在的有害物质, 其中某些亦具致瘤作用。
参考文献：…1‟杜应秀．化学致癌作用［J］．广州医院学报，1987，4(15)。
常见的化学性和物理性致癌因素
常见的化学性和物理性致癌因素
致癌因素分为化学性致癌因素和物理性致癌因素两类。
下面是常见的化学性和物理性致癌因素：
一、化学性致癌因素：
1.烟草烟雾：吸烟者比非吸烟者患肺癌的风险高出20倍以上，其中饮酒者吸烟所致肺癌的风险更高。
2.有机溶剂：例如苯、甲苯、乙苯、二甲苯、丙烯腈等多种有机溶剂，具有强的致癌作用，能导致多种肿瘤的发生。
3.工业原料和化学品：例如碘、镉、铬等，这些物质存在于制动器、电池、涂料等工业产品中，长期的接触会增加致癌风险。
4.药物：某些抗生素、镇痛剂、解热镇痛药，如吲哚美辛、布洛芬等，也是潜在的化学性致癌因素。
二、物理性致癌因素：
1.紫外线：阳光中的紫外线可以损伤DNA，长期暴露会导致皮肤癌、黑色素瘤等恶性肿瘤的发生。
2.辐射：例如X射线、γ射线和等离子体等高能辐射，也会增加癌症的发生风险。
3.电离辐射：例如核爆炸、核电站事故等大量的电离辐射会对人体造成重大影响，增加癌症的患病率。
4.电磁波：例如手机辐射、微波炉等，高频辐射对人体的影响还有待深入研究。
总的来说，减少化学性致癌因素和物理性致癌因素的接触是我们进行癌症预防的重要措施之一。
尤其是对于有这些致癌因素接触史的人，定期进行健康检查和防癌筛查，能够及早发现病变，从而进行治疗和预防。
第8章 外源化学物致癌作用
7,8-二醇-9,10环氧化物等
AHH:芳烃氢化酶
EH:环氧化物水化酶
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二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
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• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
•
引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。 引发细胞不具有生长自主性，因此不是 肿瘤细胞。 只有引发无促长时不导致肿瘤。 引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤 抑制基因。 对外源化学物及其他化学因子敏感。
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2、促长阶段
为化学致癌作用第二阶段。引发细胞 增殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发 细胞群）的过程。 促进作用选择性地使启动细胞增殖加 快或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增， 导致局部增殖并引起良性局灶性病理 损害如乳头瘤、结节或息肉。 • 促长剂（promotor）或促癌物：具有 促长作用的化学物质，称为促长剂。
1、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因
42
(一) DNA加合物
致癌物 DNA 突变
生物转化 酶系统 修复失败
代谢活化 DNA加合物
终致癌物 (亲电基团) DNA分子
部分恶性转化
肿瘤
43
• DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原 始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢 和修复等互相作用的综合效应，代表致 癌物的生物有效剂量。 • DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。 • DNA加合物可作为人类肿瘤的接触（效 应）生物学标志。
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研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。
化学致癌作用
随着科学技术的不断发展，越来越多的新型化学致癌物质被发现和研究。这些物质可能 存在于我们的日常生活环境中，如食品、水源、空气等，对人类健康构成潜在威胁。
详细描述
近年来，研究者们通过各种实验手段和检测技术，发现了一些新型的化学致癌物质，如 多环芳烃、亚硝胺、甲醛等。这些物质在高温烹调、食品加工、装修材料等过程中产生， 具有强烈的致癌作用。研究这些新型致癌物质的来源、性质和作用机制，对于预防和控
03 化学致癌的影响因素
暴露量与癌症风险
暴露量
化学致癌物质暴露的量越大，癌症风 险越高。长期大量接触某些化学物质， 如苯、石棉、放射性物质等，会增加 患癌症的风险。
阈值
一些化学物质在一定暴露量以下不会 引发癌症，这个阈值因个体差异而异。 超过阈值，癌症风险增加。
暴露时间与癌症风险
暴露时间
接触化学致癌物质的持续时间越长， 癌症风险越高。长期接触某些致癌物 质会增加患癌症的风险。
暴露年龄
接触化学致癌物质的年龄越小，癌症 风险越高。儿童期接触某些致癌物质 可能增加未来患癌症的风险。
个体差异与癌症风险
遗传因素
个体遗传基因的差异对化学致癌 物质的敏感性和癌症风险有影响。 某些基因变异可能增加或降低个 体对致癌物质的易感性。
免疫系统
免疫系统的状态和功能对癌症风 险有影响。免疫系统较弱的人可 能更容易发生癌症。
险。
癌症筛查与早期诊断
定期筛查
根据个人情况，定期进行癌症筛查，如乳腺癌、宫颈癌、结直肠 癌等筛查。
早期诊断
一旦发现身体出现异常症状，应及时就医，以便早期诊断和治疗 癌症。
提高癌症意识
了解癌症的早期症状和危险因素，提高对癌症的警惕性，有助于 及时发现和治疗癌症。
《药物毒理学》药物致癌作用
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致癌试验
《药品注册管理办法》中要求需做致癌性试验的情况：
1 新药结构与已知致癌物质有关，代谢产物与已知致癌 物质相似
2 在长期毒性试验中，发现有细胞毒性作用或能使某些 脏器、组织细胞异常显著活跃的新药
3 致突变试验结果为阳性的新药
4 临床用药6个月以上，或局部用药。
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致癌作用的评价方法
药物构效关系分析
致突变筛查试验
培养细胞恶性转化试验
短期和长期整体动物试验
流行病学调查以及转基因模型等
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哺乳动物短期致癌试验
定义： 又称有限体内试验，是指时间有限，即在有
限的短时间内完成而不需终生，又指靶器官有限， 即观察的靶器官限定为一个而不是机体全部器官 和组织。需启动剂和促进剂。
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哺乳动物短期致癌试验
小鼠肺肿瘤诱发试验 大鼠肝转变灶诱发试验 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 雌性大鼠乳腺癌诱发试验
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哺乳动物长期致癌试验
又称哺乳动物终生试验，是目前公认的确证动物 致癌物的经典方法，较为可靠。
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哺乳动物长期致癌试验
动物种类 1 实验动物的价格较低，因为实验所长 3 抗病力强，易于饲养 4 最重要的是实验动物对诱发肿瘤的易感性 5 实验动物的自发肿瘤发生率较低
第十三章 药物致癌作用
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癌是机体在各种因素长期作用下，引起正
常细胞过度增生或异常分化而形成的恶性肿瘤。
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第一节 化学致癌物的分类
化学致癌物（chemical carcinogen）:是指环 境中具有诱发机体形成肿瘤的化学物质。
简述化学致癌的作用机制。
简述化学致癌的作用机制。
化学致癌的作用机制是通过化学物质进入机体后，与DNA结合，导致DNA损伤或改变，从而引发基因突变或基因分裂不平衡，导致细胞生长失控、分化异常，最终发展成肿瘤。
化学致癌物质可以通过不同的机制导致DNA损伤，如直接机理、间接机理、代谢活性机理等。
其中，直接机理是指化学物质直接与DNA发生反应，如亲电性化学物质和自由基等；间接机理是指化学物质通过代谢作用产生的代谢产物与DNA反应，如极性化合物和芳香族胺类化合物等；代谢活性机理是指化学物质通过代谢作用在细胞内形成具有致癌活性的代谢产物，如多环芳香烃类化合物等。
化学物质致癌还可能与遗传、环境、饮食、生活方式等因素相互作用影响，导致肿瘤的发生。
化学物质的致癌和免疫毒性机制及其评估方法
化学物质的致癌和免疫毒性机制及其评估方法化学物质是人类工业、农业、医疗和科学研究中广泛使用的一类物质。
虽然化学物质在许多应用中发挥了积极的作用，但是它们也可能对人体健康产生负面影响。
化学物质的致癌和免疫毒性是目前研究的热点问题之一。
本文将介绍化学物质的致癌和免疫毒性机制及其评估方法。
一、化学物质的致癌机制癌症是一种由异常细胞增殖引起的疾病，在全球范围内造成了很大的健康问题。
化学物质是导致癌症的主要因素之一。
化学物质对人体产生致癌作用的机制包括基因突变、表观遗传学改变、细胞信号转导异常、肿瘤微环境改变等。
化学物质通过基因突变引起癌症是一个重要的机制。
基因突变是DNA序列的改变，可能会影响基因的功能。
化学物质可以通过与DNA结合形成致突变物，导致DNA单链或双链断裂、碱基损伤，进而产生DNA序列改变。
中、高度活性的致癌物质可以形成致癌基原，与DNA结合的频率和亲和力非常高，会提高突变发生的可能性，从而导致癌症的发生。
表观遗传学改变也是一种可能导致癌症的机制。
表观遗传学指的是细胞在不改变DNA序列的情况下，通过化学修饰和其他机制来改变基因表达。
该机制涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和染色体重塑等，非常复杂。
研究表明，化学物质可以通过改变表观遗传机制来影响基因表达，从而导致癌症的发生。
细胞信号转导异常是另一个可能导致癌症的机制。
细胞信号转导网络是一个复杂的细胞生物学过程，包括多个分子间的相互作用和调节。
化学物质可以通过抑制或激活这些信号途径来干扰细胞分裂、增殖或程序性死亡等信号处理过程，最终导致肿瘤细胞的增生。
肿瘤微环境改变也可能是导致癌症的机制之一。
正常细胞和癌细胞相互作用以及其他环境因素（如免疫系统、炎症反应等）可以影响肿瘤的生长和扩散。
化学物质可以干扰体内肿瘤微环境的平衡，并且导致细胞因子、生长因子、炎症介质等变化，从而产生肿瘤。
二、化学物质的免疫毒性机制除了致癌作用，化学物质也可能影响人体免疫系统的正常功能，导致免疫毒性。
化学致癌
第八章化学致癌作用第一节序言肿瘤是一类严重影响人类健康和生命的疾病外因（病原因素）肿瘤病因➢B oyland指出：“人类肿瘤由病毒等生物因素引起的不足5％，放射线和紫外线等物理因素引起的也不超过5％，约有90％是化学物引起的”。
➢H igginson提出：环境因素引起的肿瘤占人类肿瘤的70％～90％，遗传所引起的肿瘤不超过5％。
几个概念•化学致癌作用（chemical carcinogenesis）是指化学物质引起生物体产生肿瘤的过程。
•化学致癌物（chemical Carcinogen):是指能引起肿瘤的或使肿瘤发生率增加的化学物。
第二节化学致癌过程化学致癌作用——一个多基因、多因素参与的多阶段过程一、细胞癌变的多阶段学说目前比较公认的学说是化学致癌过程至少包括三个阶段：➢启动阶段（initiation）➢促进阶段(promotion)➢演变阶段(progression)（一）启动阶段在此阶段中，致癌物直接作用于DNA的序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，此种细胞称为“启动细胞”（initiated cell），诱发细胞突变的因素称为启动剂。
启动细胞的表型可能正常，但具有发展为肿瘤的潜能。
启动过程的特点之一是不可逆性，就是说它的突变已经固定下来了。
（二）促进阶段启动细胞在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势（使启动细胞比正常细胞增殖增多或细胞凋亡相对减少）进行克隆扩展，形成细胞群，即良性肿瘤，这就是致癌作用的第二阶段，称为促进阶段，起促进作用的因素称作促进剂或促癌剂。
促进剂的特点：➢器官特异性➢物种特异性➢具有阈剂量➢是一个可逆的过程➢大多数促进剂是通过受体介导起作用的启动剂和促进剂的关系特点：1.启动剂作用之后，促癌剂的慢性作用将引起肿瘤；2.启动剂单独作用一般不会引起肿瘤；3.只有促癌剂的慢性作用而没有启动剂的作用也不会引起肿瘤；4.启动剂与促癌剂的作用先后次序十分重要，启动必须发生在促进之前；5.启动产生的是不可逆的改变，促进在早期阶段的改变是可逆的。
三致作用名词解释
三致作用名词解释名词解释：三致作用1。
三致作用又称致癌作用。
指在高温、某些化学物质和放射线的作用下，能诱发动物发生恶性转化的作用。
2。
名词解释：致癌物质是指能诱导人类癌症或使已有的人类癌症转移的任何一种物质。
致癌物质不单指某一种物质，而是一类能与DNA结合并影响其复制的物质。
它们包括原癌基因及抑癌基因以外的任何一种或几种能够引起正常细胞转化为癌细胞的物质。
3。
名词解释：致癌因子是指能诱发或加强致癌过程的物质。
这些物质可能是内源性的，也可能是外源性的，外源性的如化学致癌物；内源性的如生物学致癌物。
4。
名词解释：产生原因：①细胞分裂失控；②细胞突变；③细胞增殖失控。
环境因素：①食物中含有大量的硝酸盐和亚硝酸盐，尤其是霉菌可以使食物中的硝酸盐还原为亚硝酸盐。
②霉菌产生的色素，使人吃了这些食品后经消化吸收进入血液内。
③黄曲霉素、青霉素、烟焦油、酒和槟榔等均可诱发癌症。
5。
名词解释：病因假说又称为病因链，认为癌症的发生是由于环境中存在一个或多个能促使肿瘤形成的致癌因子（化学致癌因子、物理致癌因子、病毒致癌因子）所致。
现已确定的能致癌的物理因子主要有紫外线、 X线、超声波、微波、红外线、激光等。
而人们通常谈论较多的主要是环境致癌因子，如物理因子中的电离辐射，化学因子中的致癌物质，病毒因子中的某些病毒。
其实，许多病毒本身就具有致癌性，例如我国广泛流行的乙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒等。
13。
名词解释：细胞周期：某种生物细胞从开始增殖到死亡所经历的一段时间。
7。
名词解释：细胞增殖：各种生物细胞都要经过一系列连续的细胞周期来完成一代的全过程，即从上一次细胞分裂到下一次细胞分裂完成一次分裂，形成一个细胞。
8。
名词解释： DNA：遗传信息库。
9。
名词解释：线粒体：呼吸供能的细胞器。
10。
名词解释：叶绿体：光合作用的细胞器。
11。
名词解释：线粒体氧化磷酸化：以三磷酸腺苷为底物的酶促反应。
20。
名词解释：氧化磷酸化：叶绿体通过自身能量，将光能转变成化学能，在线粒体内利用这种化学能氧化分解水，产生氧气，同时释放大量能量，使叶绿体呈现出鲜绿色。
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PPAR-γ是一类由配体激活的核转录因子,为核激素受体超家族中的成员, 通过与特异的DNA反应元件作用控制基因表达，在调节脂质代谢、糖代谢等方面起重要的作用。
? 端粒酶是一种核糖核蛋白酶，由RNA和蛋白质组成，具有逆转录酶的功能，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA，维持端粒的长度。
? 端粒是真核生物染色体末端的特殊结构，人类端粒是由10～15Kb重复序列（TTAGGG）组成。端粒长度与有丝分裂次数相关，所以又称细胞的“有丝分裂钟” 。
? 细胞每分裂一次，端粒就缩短一次，细胞就会衰老；当端粒不能再缩短时，细胞就无法继续分裂从而死亡。而端粒酶可以合成端粒，如果端粒酶活性高，就能维持端粒长度保持相对稳定，从而使细胞获得无限增殖的能力，细胞就难以衰老，甚至产生不死性，这也是引起癌症的重要机理
? 外源化学物可能通过抑制免疫功能促进肿瘤的发生，而启动的癌细胞通过免疫“逃避”躲开机体的免疫攻击
4.内分泌激素失衡
? 环境内分泌干扰物（endocrine disrupters）与人类肿瘤的发生密切关联
5.过氧化酶体增殖剂激活受体
过氧化酶体
过氧化酶体增殖剂(peroxisome proliferalor)
? 1945 Case（英）：染料工业膀胱癌流调，证实β-萘胺、联苯胺的致癌性；致癌机制未能了解；
? 20世纪50年代初，DNA双螺旋结构的发现，分子生物学由此获得突破性进展并给研究致癌作用的机制带来广阔前景。尤其在确定致癌作用与DNA损伤和基因突变有关后，提出了一次击中理论，认为只要一次突变就有可能致癌。这与Ames试验的产生有直接关系。
DNA修复与化学致癌
二、非突变致癌机制
1.表观遗传调控失常导致肿瘤发生
2.细胞异常增生
3.免疫抑制
? 肿瘤细胞可破坏宿主的免疫功能，以保护肿瘤细胞免受宿主细胞的攻击，使肿瘤细胞能继续生长、扩散，并发生转移，这就是免疫“逃避”。
? 肿瘤逃逸机体免疫攻击的原因可能与肿瘤抗原的缺陷和抗原调变、MHC抗原的表达异常、肿瘤细胞抗原的“封闭”或“覆盖”、肿瘤抗原的加工、处理和提呈障碍、肿瘤细胞协同刺激分子表达异常、肿瘤细胞的“漏逸”和“免疫刺激”、肿瘤细胞分泌免疫抑制性因子等因素有关
? 人类肿瘤中50%以上存在p53基因的异常，包括点突变、缺失突变、插入突变、移码突变、基因重排等。
? p53参与细胞周期调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等过程，在细胞内的核心作用是介导DNA损伤后的应激反应、使细胞阻滞于G1期以修复损伤、维持基因组的稳定性。
? 突变了的p53失去上述功能，使细胞失去监控进而发生恶性变。
? 1970年左右，IARC：80～90%人类癌症和环境因素有关，其中化学因素约占90%以上。
第一节 化学致癌过程
一、细胞癌变的多阶段学说
二、遗传易感性与化学致癌
一、细胞癌变的多阶段学说
致癌的过程:
引发(initiation)
促长(promotion)
进展(progression)
? 最早见于1775 Pott（英）：扫烟囱工人患阴囊癌；与职业有关，烟灰是直接致癌的因素
? 19世纪后期的工业革命，导致人工合成化学物的急剧增长。1895 Rehn（德）：染料厂工人职业性膀胱癌；怀疑是化学物引起Ca；
? 1915 山极和市川（日）：煤焦油涂抹兔耳诱发实验性皮肤癌；1922 Kennway（英）：从煤焦油中分离出多种PAH，其中有几种可诱发动物皮肤癌；证实化学物致癌性；
细胞恶性转化试验
? 指外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，包括细胞形态、细胞增殖速度、生长特性(锚着独立性生长或接触抑制消失等)、染色体畸变等变化，当细胞接种在裸鼠皮下可形成肉眼可见的肿瘤
哺乳动物致癌试验
转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用
? 通过转基因和基因敲除技术所构建的小鼠模型为研究化学致癌作用提供了新的手段，并为快速检测致癌物提供了新的重要途径
临床发现许多肿瘤如乳腺癌、结肠癌、胃癌等细胞中有PPAR- γ的高表达
第三节 化学致癌相关的分子事件
一、基因突变
二、端粒调控与细胞永生化
三、细胞周期调控紊乱
四、细胞凋亡与肿瘤发生
二、端粒调控与细胞永生化
? 抑癌基因p53和Rb的失活以及端粒酶的激活是人体细胞获得永生化的必要条件
? 分子毒理学和流行病学相结合
? 5） 过氧化物酶体增殖剂
? 6） 固态物质 如石棉、塑料
3.未分类
二恶烷
第五节 化学致癌物筛查的基本方法
一、定量构效关系分析
二、遗传毒性试验
三、细胞恶性转化试验
四、哺乳动物致癌试验
五、促癌剂的检测
六、转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用
七、人群肿瘤流行病学研究
? 应用于致癌机制研究和致癌物筛查的转基因小鼠模型主要包括抑癌基因敲除小鼠或癌基因高表达小鼠
人群肿瘤流行病学研究
? 肿瘤流行病学调查是确定人类致癌物的唯一手段
? 要从肿瘤流行病学调查中得到正确的结论，关键在于严谨的研究设计和研究条件的具备，基本的条件包括有足够量的接触人群、一定的接触史(20年左右)、能推算出接触剂量、对照组选择合理(干扰因素的控制)等等
? 大多数肿瘤组织中可检测到端粒酶的活性及端粒酶激活可能发生在肿瘤的早期的实验证据有力地证明端粒酶的激活与恶性肿瘤的发生密切相关
三、细胞周期调控紊乱
四、细胞凋亡与肿瘤发生
? 细胞凋亡调控异常与肿瘤发生密切相关
一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
二、根据化学致癌物作用模式的分类
? 化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物(chemical carcinogen)。
A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals
? 遗传毒性致癌物
（genotoxic carcinogens）
指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。
直接致癌物(direct carcinogens)：
烷化剂
间接致癌物(indirect carcinogens)：
PHA、芳香胺类化合物
进展阶段是指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程，主要表现是自主性和异质性增加、生长加速、侵袭性加强、出现浸润和转移的恶性生物学特征
二、遗传易感性与化学致癌
SNP-trait associations detected in GWA studies
第二节 化学致癌机制
一、体细胞突变学说
二、非突变致癌机制
肿瘤抑癌基因或抗癌基因(anti-oncogen)，是细胞内一类能对抗肿瘤作用的基因。
抑癌基因往往在细胞癌变或恶性变的过程发生失活或纯合缺失。
通常情况下，抑癌基因在控制细胞生长、增殖等过程起负调控的作用，而在诱导细胞分化及诱导细胞凋亡的过程则发挥正向调节的功能。
无机致癌物： 金属NiFra bibliotekCr 2.表观遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogens）
指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。
? 1） 促长剂 TPA
? 2） 内分泌调节剂 如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲
? 3） 免疫抑制剂 如嘌呤类似物
? 4） 细胞毒剂