镉诱导细胞自噬的分子机制研究进度

镉诱导细胞自噬的分子机制研究进度

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镉是一种能够致癌的有毒重金属。镉主要通过食物链、吸烟、以及其工业应用进入人体。根据镉暴露剂量和时间的不同，镉可以诱导细胞凋亡或者癌症的发生。最近有研究报道镉能诱导细胞自噬的发生。这些发现表明镉不仅诱导细胞凋亡，而且诱导自噬性细胞死亡。然而镉诱导细胞自噬的分子机制仍然需要进一步的研究。

1 镉污染

镉是一种有毒重金属，被美国毒物管理委员会( ATSDR) 列为第六位危及人体健康的有毒物质。国第一类致癌物。随着工业的发展，重金属镉污染越来越严重，镉污染的来源主要有矿物开采冶炼、镉工业应用和镉电池的使用等。镉通过皮肤、呼吸道、食物链等进入人体，它在人体的半衰期长达10 到30 年，对人体健康产生各种不良影响，如引起肾损伤、肝损伤、睾丸损伤、骨质疏松、心血管疾病、神经性疾病和免疫力下降等。日本的“痛痛病”就是因为镉污染引起的，发病地区的锌矿中含有大量的镉。镉污染的灌溉水进

入农田被农作物吸收，通过谷物、小麦、烟草使镉在人体内积累。镉通过许多机制产生生物毒性，如镉能导致钙离子代谢紊乱，造成钙流失。

2 自噬的形成及分子机理

自噬是真核生物中用于降解或回收利用错误折叠的蛋白质和受损细胞器的过程。自噬从酵母到高等真核生物是高度保守的，它可以降解错误折叠的蛋白质，为合成其他的蛋白质提供必需氨基酸。自噬大致被分为以下 3 种: 宏自噬( macroautophagy) 、微自噬( microautophagy)和分子伴侣介导的自噬( chaperone-mediatedautophagy) 。宏自噬最先被发现，其机制也被研究的最为清楚，狭义上等同于细胞自噬。而通常所说的自噬就是指宏自噬。自噬发生需要经过以下几个阶段: 1) 自噬前体形成。自噬前体的形成需要磷脂酰肌醇三磷酸( phosphatidylinositol 3 - phosphate，PtdIns3) ，它与Beclin-1( mammalian Atg6) 、Atg14 和Vps15( p150)形成复合物时起始自噬的发生。这一复合物的活性依赖于ULK1、ULK2( unc-51 - like kinase1 /2，mammalianorthologue for Atg1) 、Atg13 和FIP200[FAK( focal adhesionkinase) -family interacting protein of 200 kDa]这些上游自噬调节蛋白。2) 自噬前体延长包裹自噬的底物。3) 自噬

泡形成: 自噬泡组装位点( phagophore assemblysite，also referred to as the pre-autophagosomalstructure，PAS) 是一个假设的自噬泡形成位点，许多自噬相关复合物位于这一位点，自噬相关蛋白包括Atg12- Atg5 - Atg16 复合物和Atg8 - PE 连接，这些自噬相关蛋白共同构成了前自噬泡这一结构，自噬泡组装位点逐渐发展，成为由双层膜结构形成的空泡，其中包裹着变性坏死的细胞器和部分细胞浆，这种双层膜结构被称为自噬泡( Autophagosome) 。

自噬泡形成是一个核化过程，而不是像胞吐作用的出芽过程，通常形成自噬泡的膜来自于内质网，膜的核化过程依赖于磷脂酰肌醇-3 激酶( PtdIns3 - kinase，PI3K) 复合物和Atg9。4) 自噬泡与溶酶体融合完成底物降解: 完整的自噬泡形成后运输到溶酶体周围，自噬泡的外膜与溶酶体膜融合，这一融合依赖于液泡融合蛋白Ccz1 和Mon1，融合后自噬体内的包裹底物的单层膜泡释放到溶酶体内，在溶酶体内酸性环境下降解，自噬体的降解依赖于溶酶体内蛋白酶Pep4、Prb1 和溶酶体内液体的酸性环境，同时Atg15 对溶酶体内自噬体的降解也是必须条件。自噬发生示意。图1 自噬过程示意图Fig 1 Schematic model of autophagy在正常状态下，自噬主要通过清除、降解胞

内长寿命蛋白和受损细胞器来维持细胞自身代谢需要和某些细胞器的更新，对维持细胞稳态具有重要作用。饥饿、低氧等应激胁迫条件下，细胞可以发生比基础自噬明显强烈的诱导自噬，它作为一种细胞应对外界刺激的保护反应，而过量的自噬则会引起自噬性细胞死亡，也称之为Ⅱ型程序性细胞死亡。细胞自噬与某些疾病的发生有关，例如肿瘤、心血管疾病、肝脏疾病、肌肉疾病和神经退行性病变等。许多研究表明镉诱导细胞自噬伴随着凋亡型细胞死亡的发生，Luevano 等发现自噬抑制剂3 - MA 减少镉诱导的细胞死亡，表明镉诱导自噬引起细胞死亡。Wang 等发现在肾小球系膜细胞中镉诱导的自噬伴随着凋亡信号通路，进而镉诱导自噬与细胞死亡有关。也有一些研究表明自噬可以作为一种保护机制抑制细胞死亡。Chargui 等人发现短时间低浓度的镉暴露不影响肾小管功能，不会导致细胞凋亡，镉积累在肾近曲小管溶酶体中，引起细胞增殖和细胞自噬，溶酶体中镉的积累和溶酶体数目的增多被认为是镉的吸收和镉的去毒性，他们认为自噬增加细胞的耐受性，提供了一个避免凋亡的早期适应性选择。

Chiarelli等人发现海胆处于镉暴露环境时，自噬可以作为一种应对压力的防御策略而保护细胞不死

亡。Kato 等发现在大鼠肾NRK-52E 细胞中自噬诱导剂雷帕霉素抑制10 μM 镉处理细胞导致的细胞死亡。一个可能解释是，当细胞损伤不太严重时，细胞自噬作为细胞存活的选择，当细胞损伤不可逆转时，细胞自噬过度导致细胞死亡，而这可能是另一种完全独立的细胞死亡途径。

3 镉引起自噬的分子机制

3. 1 镉通过ROS 诱导自噬的产生

1) 镉作为一种稳定的二价金属离子，虽然不能引起芬顿反应，但是许多研究表明镉暴露能通过线粒体导致ROS 的产生。Wei 等人发现镉腹腔注射小鼠后，小鼠肾中的ROS 增加。SIRT3( sirtuin 3) 是主要的控制线粒体功能和ROS 产生的乙酰化酶，Pi 等人发现HepG2 细胞镉暴露后SIRT3 的表达和活性降低，SIRT3 调控SOD2 的活性，导致线粒体超氧化物歧化酶2 ( superoxide dismutase 2，mitochondrial，SOD2) 的活性降低，导致线粒体ROS 产生增加。Son 等人发现镉处理上皮细胞后，细胞内ROS 增加，ROS 的增加可以激活PARP( poly ADP-ribose polymerase) ，导致细胞内能量的损耗，镉呈现剂量依赖性诱导LKB1 的磷酸化，磷酸化的LKB1 激活AMPK，AMPK 是一个细胞内调节新陈代谢和细胞增殖的能量感受器，