抗真菌药物的作用靶位的改变
抗真菌药-----网上摘录
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抗真菌药（antifungal drugs）：真菌感染可分为表浅真菌感染和深部真菌感染两类，表浅感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小。
深部真菌感染是由念珠菌和隐球菌侵犯内脏器官及深部组织造成的，发病率低，危害性大。
在所有的抗深部真菌感染药物中，只有氟康唑和氟胞嘧啶能透过血脑屏障，治疗中枢真菌感染。
常用抗真菌药按照作用部位分为治疗浅表真菌感染药物有十一烯酸、醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑等。
抗深部真菌感染药物有氟胞嘧啶、两性霉素B、制霉菌素、球红霉素、甲帕霉素、氟康唑、伊曲康唑等。
按结构分为有机酸类、多烯类、氮唑类、烯丙胺类（如特比萘芬）等。
•中文名•抗真菌药•外文名•antifungal drugs•类别•药品•作用•治疗真菌感染一、抗真菌药物作用机制目前应用于临床的抗真菌药物，就其作用机制分类，大致可以分为3种：（1）作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括：酮康唑等咪唑类药物、多烯类抗生素、两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等；（2）作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如：棘白菌素类药物卡泊芬净，其抑制真菌细胞壁主要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；（3）作用于核酸合成的抗真菌药物，如：5-氟胞嘧啶等 [1]。
二、抗真菌药物按化学结构分类1、三唑类吡咯类抗真菌药，包括：咪唑类和三唑类。
咪唑类包括：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑和舍他康唑等。
目前，多为浅表真菌感染或皮肤黏膜念珠菌感染的局部用药。
三唑类包括：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和处于研究阶段的沙康唑、帕索康唑、雷夫康唑、SCH39304（SM8668）和SDZ89-485，均可用于治疗深部真菌感染。
吡咯类药物作用的主要靶酶是14-去甲基酶（14-DM），利用咪唑环和三唑环上的第3位或第4位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素P450蛋白的铁原子上，抑制14-DM的催化活性，使羊毛甾醇不能转化成14-去甲基羊毛甾醇，进而阻止麦角甾醇合成，使真菌的细胞膜合成受阻，导致真菌细胞破裂死亡。
药理学抗真菌药物研究进展
• 2．作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些 酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷 酰神经酰胺（IPC）合成酶，造成神经酰胺 积累，导致质膜和微管结构破坏。
• （三）抑制真菌蛋白质合成 • 1．粪壳菌素类 稳定真菌的非核糖体蛋白
延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制 蛋白质合成。
• 2．Cispentacin类 通过主动转运，在真菌 细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同 时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰 蛋白质合成。
药理学抗真菌药物研究进展 最常见发热、输液反应、头痛、恶心、静脉炎、肝脏转氨酶升高和组胺类反应。 （二）作用于真菌细胞膜
病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺 渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。
（2）三唑类：如氟康唑和伊曲康唑，可作全身用药。 细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭真菌的目的。 该类药物通过非竞争性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成，损坏真菌细胞壁，对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效，临床上显示了广谱、低毒、 高效的特性，主要缺点是分子质量大，口服生物利用度低，对新型隐球菌活性低。
药理学抗真菌药物研究进展
（优选）药理学抗真菌药物研 究进展
2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球 菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组 织，可危及生命，治疗药物主要为两性 霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药；
3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯 口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性 肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑 类药物。
类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： • ① 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变； • ② 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与
抗真菌药物知识点总结
抗真菌药物知识点总结真菌是一类微生物，在自然界与人类生活中广泛存在。
在某些情况下，真菌可以引起感染和疾病，需要使用抗真菌药物进行治疗。
抗真菌药物是一类针对真菌感染的药物，可以有效抑制真菌的生长和繁殖。
本文将对抗真菌药物的知识点进行总结，包括抗真菌药物的分类、药理学、治疗原则以及常见的抗真菌药物等内容。
一、抗真菌药物的分类抗真菌药物可以按照其作用机制、化学结构和临床应用等方面进行分类。
按照作用机制的不同，抗真菌药物可以分为以下几类：1. 抑制真菌壁合成的药物：这类药物可以抑制真菌细胞壁的合成，从而导致真菌细胞的死亡。
常见的抑制真菌壁合成的药物有伊曲康唑、咪康唑等。
2. 抑制真菌细胞膜合成的药物：这类药物可以抑制真菌细胞膜的合成，影响真菌的细胞结构和功能，导致真菌细胞的死亡。
常见的抑制真菌细胞膜合成的药物有酮康唑、酮康唑等。
3. 抑制真菌核酸和蛋白质合成的药物：这类药物可以抑制真菌的核酸和蛋白质合成，从而影响真菌的生物活性，导致真菌细胞的死亡。
常见的抑制真菌核酸和蛋白质合成的药物有氟胞嘧啶、利巴韦林等。
4. 其他抗真菌药物：除了上述几类抗真菌药物外，还有一些其他种类的抗真菌药物，包括拟对生物药物、抗真菌多肽药物等。
二、抗真菌药物的药理学抗真菌药物的药理学是研究抗真菌药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及抗真菌药物的药效学和毒性学等方面的知识。
抗真菌药物的药理学知识对于临床应用和用药安全至关重要。
1. 药物的吸收：抗真菌药物可以经口、静脉、肌肉等途径给药，吸收机制多种多样。
一般来说，抗真菌药物在胃肠道内有一定的吸收，但不同药物的吸收率和速度有所不同。
2. 药物的分布：抗真菌药物在机体内的分布受多种因素的影响，包括蛋白结合率、组织分布率、脂溶率等。
抗真菌药物的分布特点直接影响其在机体内的药效及安全性。
3. 药物的代谢：抗真菌药物在机体内可以发生代谢作用，其代谢产物可能会影响药物的药效和毒性。
抗真菌药物的代谢途径和代谢产物对于药物的研究和临床应用有重要意义。
抗真菌药的药物相互作用
J Clin Pharmacol. 2005;45:185–192
伏立康唑
30
伏立康唑的主要不良反应
31
毒副反应
一般不良反应 视觉障碍 肝脏毒性
临床表现及建议
头痛、头晕、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。 约30％的患者曾出现过视觉改变、视觉增强、视力模糊、色觉改变和/ 或畏光。 转氨酶异常的总发生率为13.4％(200／1493)。
泊沙康唑的分子结构
长侧链结构的作用 延长的侧链可以稳定靶位内的药物；
泊沙康唑通过它的长测链产生亲脂性作用；
可以帮助泊沙康唑耐受靶位酶血红素结合位点的突变。
泊沙康唑是唯一上市的对接合菌有体外活性的三唑类药物
泊沙康唑的吸收
口服吸收缓慢，服药后3h达到峰浓度； 高脂饮食可提高吸收率，禁食和服用制酸剂则会降低吸收率。
热带念珠菌
近平滑念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 葡萄牙念珠菌
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常用抗真菌药物的体外抗菌活性
真菌
烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 镰刀霉 尖端赛多孢 多育赛多孢 犁头霉/毛霉/ 根霉
伊曲康唑与糖皮质激素的药物相互作用
21
甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（增
加4 倍）
地塞米松的药物暴露（增加3-4）
布地奈德的峰浓度、药物暴露和半衰期（增加1.5-4倍）
抗真菌药物作用靶点机理及新药研发进展_刘晓环
图 1 作用于真菌细胞壁的抗真菌药物 Fig． 1 Antifungal drugs acting on fungal cell wall a． 棘白菌素 B（ echinocandin B） b． 阜孢霉素（ papulacandin）
c． 尼可霉素（ echinocandin）
d． 多氧霉素 B（ polyoxin B）
除此之外，还有一种常用的 β － （ 1，3） 葡聚糖合 成酶抑制剂： 阜孢霉素 （ papulacandin） （ 图 1 － b） 。 阜孢霉素是 β － （ 1，4） 半乳糖葡萄糖的脂肪酸衍生 物，但其体内活性较低。美卡芬净（ micafungin） 是阜 孢霉素的衍生物，为注射用抗真菌药物。它的体外 抗菌谱广，对临床上重要的致病菌—念珠菌、曲霉菌 均有活性，在很多国家已用于临床医疗［10］，2002 年 12 月在日本上市［11］。 1. 1. 2 抑制细胞壁合成过程中几丁质合成酶活性 的抗真菌药物 目前主要的几丁质合酶抑制剂有： 尼可 霉 素 （ nikkomycins） 、多 氧 霉 素 （ polyoxins） 和 LL15G256 等。前两者结构上属于核苷肽类，与几丁 质的前体尿苷二磷酸 － N － 乙酰氨基葡萄糖（ UDP － N － GlcNAc） 的结构类似，是几丁质合成酶的竞争性 抑制剂。该类药物中，尤以尼可霉素 Z 和 X 研究的 较为深入。尼可霉素（ 图 1 － c） 是链霉菌产生的核苷 三肽化合物，它的结构与尿苷二磷酸乙酰葡糖胺相 似，是几丁质合成酶（ Chs） 的竞争性抑制剂。尼可霉 素 Z、X 对富含几丁质合成酶的真菌活性高，对酵母 和丝状真菌的活性不佳，体内抗真菌活性不太理想 可能是由于 Chs 位于原生质体膜上，抑制剂必须要 被转运进入细胞才能发挥作用。将该类药物与其他 抗真菌药物联用能扩展其抗菌谱，提高疗效。目前， 筛 出 了 一 个 新 型 的 几 丁 质 合 成 酶 抑 制 剂 Arthrichitin，克服了尼可霉素抗菌谱窄的缺点，对念珠菌、 隐球菌等具有广谱活性，但其活性还有待于进一步 提高［12］。
抗真菌类药物tdm及临床应用
03
临床试验与疗效评 估
新型抗真菌药物在临床试验中显 示出较好的疗效，但仍需进一步 评估。
未来抗真菌药物的发展趋势
联合治疗
未来抗真菌药物的发展可 能会采用联合治疗策略， 以提高治疗效果并降低耐 药性的产生。
靶向治疗
针对真菌特定的生物学特 性或致病机制，开发靶向 药物是未来的一个重要方 向。
免疫治疗
两性霉素B和制霉菌素主要通过抑制 真菌核酸合成，干扰真菌的繁殖和生 长。
干扰真菌细胞膜功能
丙烯胺类抗真菌药物主要通过干扰细 胞膜的通透性，影响营养物质的吸收 和代谢产物的排出，导致真菌死亡。
抗真菌药物的研发历程
20世纪50年代
20世纪70年代
制霉菌素和两性霉素B的发现和应用，开启 了抗真菌药物研发的历程。
开展多中心、大样本的临床研究
通过多中心、大样本的临床研究，可以进一步评估抗真菌药物TDM的临床效果和经济效益，为TDM的推 广应用提供更为充分的证据支持。
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深部真菌感染
对于一些严重的深部真菌感染，如败血症、脑膜 炎等，需要使用强效的抗真菌药物进行治疗。
免疫缺陷患者的真菌感染
对于免疫缺陷或免疫抑制的患者，如艾滋病、器 官移植受者等，需要特别关注并采取积极的治疗 措施。
长期使用抗生素导致的真菌感染
长期使用抗生素的患者容易发生真菌感染，需要 密切监测并及时治疗。
唑类抗真菌药物的研发和应用，如氟康唑 、伊曲康唑等，为临床治疗深部和浅部真 菌感染提供了有效手段。
20世纪90年代
21世纪初
丙烯胺类抗真菌药物的研发和应用，如特 比萘芬，为治疗皮肤癣菌等浅部真菌感染 提供了新的选择。
嘧啶类抗真菌药物的研发和应用，如氟胞 嘧啶，进一步丰富了抗真菌药物的治疗手 段。
抗菌药物主要作用靶点的研究进展
抗感染药学Anti Infect Pharm2020February;17(2)苏倩.抗菌药物主要作用靶点的研究进展··153在细胞内作用于靶点发挥作用。
但是需要强调的是，虽然氨基糖苷类抗生素主要作用于抗需氧革兰阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属和葡萄球菌属，作用范围广、抗菌作用强力持久，并且该药有抗生素后效应、首次接触效应，杀菌作用与浓度依赖性有关。
但是，在其发挥抗菌作用时必须有氧参与，所以对厌氧菌无效。
四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，该类药物对30s 亚基16SrRNA 上与A 位点结合的tRNA 反密码子的茎环结构产生作用，干扰氨酰-tRNA 结合核糖体A 位点，抑制肽链延伸，阻碍细菌生长。
据张鹤营等报道[7]，在抗菌药物主要作用靶点的研究进展中指出，替加环素作为耐药性较强的一种新型四环素类药物，利用Mg 2+和16SrRNA 上H34螺旋区的C1195、U1196、G1197、G1198碱基、H31螺旋区的G966碱基间的相互作用，对核糖体活性产生抑制作用。
并且C9位甘氨酰氮原子和16SrRNA 上π轨道的C1054碱基产生碱基堆积力，强化亲和核糖体的能力，增强药物活性，替加环素新作用方式和靶点是新型四环素衍生物研发的新方向。
氨酰-tRNA 合成酶抑制剂是一种新型的靶点药物，张硕等报道[8]在作用于细菌氨酰-tRNA 合成酶的抗感染药物研究中指出，氨酰-tRNA 合成酶能对特定氨基酸结合tRNA 的关键酶产生催化作用，在蛋白质合成中发挥着重要的作用。
因为真核和原核细胞在酶的精细结构上有所不同，针对细菌氨酰-tRNA 合成酶的抑制剂的设计有着较好的结构基础。
2细胞壁合成抑制剂头孢吡普以及头孢洛林是第5代头孢美素类药物，其对厌氧菌、革兰阳性菌、革兰阴性菌以及耐药菌株都具有较好的抗菌活性。
头孢吡普中的吡咯酮甲叉基侧链可快速紧密与PBP2a 结合，降低PBP2a 活性。
2024版抗真菌药物ppt课件
抗真菌药物ppt课件目录•引言•真菌的生物学特性•抗真菌药物的作用机制•常用抗真菌药物介绍•抗真菌药物的合理应用•抗真菌药物的耐药性及防治策略01引言真菌感染的概述与现状真菌感染的定义和分类由真菌引起的疾病，包括浅表性、皮下组织和系统性感染等。
真菌感染的流行病学全球范围内真菌感染发病率上升，尤其是免疫受损人群。
真菌感染的危害可导致严重并发症，甚至危及生命。
03抗真菌药物的临床应用广泛用于治疗各种真菌感染，如念珠菌病、隐球菌病、曲霉病等。
01抗真菌药物的作用机制通过干扰真菌细胞壁合成、抑制真菌细胞膜功能或影响真菌代谢等途径发挥抗真菌作用。
02抗真菌药物的分类根据作用机制和化学结构可分为多烯类、唑类、棘白菌素类、氟胞嘧啶类等。
抗真菌药物的重要性及应用课件目的与结构课件目的介绍真菌感染的现状和抗真菌药物的应用，提高医务人员对真菌感染的认识和诊治水平。
课件结构包括引言、真菌感染概述、抗真菌药物概述、各类抗真菌药物介绍、临床应用及注意事项等部分。
02真菌的生物学特性真菌营养体基本单位是菌丝，多数真菌由菌丝分枝交织形成菌丝群，称菌丝体。
菌丝和菌丝体无性孢子有性孢子真菌通过无性繁殖产生的孢子称为无性孢子，如分生孢子、孢囊孢子、游动孢子等。
真菌通过有性生殖产生的孢子称为有性孢子，如接合孢子、卵孢子、子囊孢子和担孢子等。
030201真菌的形态与结构营养类型对温度的要求对酸碱度的要求对渗透压的要求真菌的生理与代谢01020304真菌的营养方式有腐生、寄生和共生等。
真菌喜温暖潮湿的环境，最适生长温度为22～36℃。
大多数真菌喜中性或微酸性环境，最适pH 为5.0～6.0。
真菌对渗透压有一定的适应能力，但过高或过低的渗透压都会影响其生长。
真菌的遗传物质是DNA ，主要存在于细胞核内。
遗传物质真菌的基因表达受到多种因素的调控，包括环境因素、转录因子和表观遗传修饰等。
基因表达调控真菌的变异类型包括基因突变、基因重组和染色体变异等。
抗真菌药物的作用机制及耐药性
请多提宝贵意见
烯丙胺
咪唑类
多烯类
其他类
了解麦角甾醇
麦角甾醇是构成真菌细胞膜的重要成分 作用: 对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及 立体结构均起着重要的作用，而构成真菌细 胞膜的甾醇应该是C－4位去甲基化的。
作用于真菌细胞膜的抗真菌药物
两性霉素B及其酯类制剂
吡咯类抗真菌药 烯丙胺类药物
咪唑类 三唑类
三唑类: 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 处于研究阶段 沙康唑 SDZ89-485 SCH39304(SM8668)
新的三唑类特点
优点：
实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效
广谱抗真菌药：条件致病真菌，包括非白念、
耐Flu白念、曲霉菌、皮肤真菌
生物利用度好
缺点：
作用靶位对真菌的生存并非必需
抗真菌药物的作用机制
影响真菌细胞膜合成
影响真菌细胞壁合成 影响真菌核酸合成
各种抗真菌药物的作用位点示意图
乙酰辅酶A 核酸合成 核苷类
eg 5-flucytosine
烯丙胺
eg terbinafine
鲨烯 三唑类
eg fluconazole
葡聚糖合成 pneumoc萘替芬（Naftifine） 特比萘芬(Terbinafine) (SDZ-87-469) 托萘酯(Tolnaftate) KP363 浅表真菌感染的外用药物
烯丙胺类药物的作用机制
作用靶位为鲨烯环氧化酶，该酶催化鲨烯的 环氧化反应。真菌细胞的死亡主要是由于细 胞膜中鲨烯的累积，而不改变细胞内麦角甾 醇的含量 (因为高浓度的鲨烯有可能增加细胞 膜的渗透性，从而导致正常细胞膜结构的破 坏) 也可能由于细胞膜类甾醇含量的改变而中断 了几丁质的合成
抗真菌药的临床应用及耐药机制研究
·药物与临床·抗真菌药的临床应用及耐药机制研究谢忱（内蒙古自治区医院药学处，呼和浩特010017）随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、糖皮质激素的广泛使用及器官移植等手术的开展，条件性致病真菌的深部感染发生率也日渐增多，因此抗真菌药物在临床的应用也日益增多。
为了合理选用抗真菌药，达到有效消灭真菌感染，并避免药物给患者造成肝肾损害的目的，本文就抗真菌药物的分类、作用机制、治疗方案、耐药机制及对策进行论述。
1抗真菌药的分类及作用机制抗真菌药物根据其结构不同可分为多烯大环内酯类、唑类（包括咪唑和三唑）、烯丙胺类、嘧啶类、棘白菌素类等。
其抗真菌的药理机制主要是干扰真菌的细胞质膜，影响真菌细胞DNA或RNA及真菌细胞壁合成以及抑制真菌蛋白质合成［1］。
1．1多烯大环内酯类抗真菌药：多烯大环内酯类抗真菌抗生素可以分为三烯类（变曲霉素）、四烯类（制霉菌素、匹马霉素）、五烯类（制霉色菌素、戊霉素）、六烯类（恩多霉素）、七烯类（两性霉素B、两性霉素B脂质体、曲古霉素等）。
目前又开发有三种不同的含脂类的两性霉素B，既保持了两性霉素B原来的高度抗菌活性，又降低了其毒性，减少了药物对肝脏、肾脏的损害。
①两性霉素B脂质体。
它是在双层脂质体内含有两性霉素B，能有效增强两性霉素B与麦角胆固醇的有效结合，充分发挥其强大的杀菌能力。
两性霉素B与伏立康唑或卡泊芬净联合用药适用于心脏移植术后曲霉菌感染的治疗。
②两性霉素B脂质复合物。
它是脂质体与两性霉素B交织而成，主要是通过改变其在人体内的毒理学特性，从而最大限度达到降低两性霉素B的毒性。
③两性霉素B胶质分散体。
它是由胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成，对深部真菌作用明显，可用于治疗侵入性曲霉菌病，尤其是对伴有寒颤、发热患者的治疗效果要优于两性霉素B［2］。
1．2唑类抗真菌药：唑类抗真菌药有咪唑类（酮康唑、克霉唑、咪康唑等）、三唑类（氟康唑、伊曲康唑、特康唑等）。
【doc】抗真菌药物作用靶位的研究进展
抗真菌药物作用靶位的研究进展中国皮肤性病学杂志2001年3月第15卷第2期ChinJDemlVenereo1.March2001.v.【15,No2综述?抗真菌药物作用靶位的研究进展郝飞综述叶庆佾审校[摘要]发展新型抗真菌药物的关娃是发现和鉴定致病性真菌生物合成或分子作用靶位,目前主要通过分析真菌结构成分度代谢产物,研究真菌成分生物合成途径度其相关醇分子以度了解控制真茵生长物和分裂的基因序列采发现作用于真茵的靶拉随着对抗真菌作用靶拉的深入研究,在不欠将来会产生更加安全,有效的抗真茵新药,时改善各种真菌感染预后带来希望.奉文就抗真茵药物作用靶拉的研究现状综述如下:[关键词]真菌;抗真茵药物;作用靶位[中国分类号】R978.5[文献标识码]A[文章编号]1001—7089(2001)020123—02有效抗真菌药物的应用是改善各种真菌感染病人预后的重要手段近20年来相继发展以唑类为主的药物.其疗效和毒副作用已明显取代二性霉素B.但仍有许多真菌感染难以控制,更有效的抗真菌药物急待发展.发展新趔抗真菌药物的关键是发现和鉴定致病性真菌生物合成或分子作用靶位.目前发现作用于真菌的靶位有三种途径【】:(1)真菌结构成分及代谢产物分析;(2)真菌成分生物台成途径及其相关酶分子的研究;(3)控制真菌生长物和分裂的基因序列分析.现就抗真菌药物作用靶位研究现状综述如下.l作用于真菌细胞壁的靶位细胞壁代谢与真菌的生长和分裂密切相关,其作用是控制细胞内膨胀压力保持苗体的完整性,其细胞壁的破坏必然导致菌体溶解.太多数真菌细胞壁成分包括几丁质,B或n葡聚糖和各种甘露蛋白,其中几丁质和绳样葡聚糖纤维(ropelikeglucan|ibils)在维持细胞形态和张力起重要作用0.目前有关作用干甘露蛋白和几丁质生物台成途径新靶位的研究进展缓慢. 而对多糖的甘露蛋白问相互连接的研究进展很快:研究发现1]1,辟(16)葡聚糖在连接露蛋白,葡聚糖和几丁质中起重要作用.细胞外露蛋白通过GP1(甘油磷酰异掏体锚式)结构与p(1—6) 葡聚糖连接,后者其非还原端借辟(14) 或(1—2)键连接到几丁质还原端残摹. GPI锚式合成及甘露蛋白从膜连接[作者单位]第二=军医^学西南联院皮肤科.重庆400038GP1转运到辟(1-6)葡聚糖等均作为抗真菌药物作用的靶位.目前在研制中主要针对细胞壁代谢的抗真菌药物包括核苷肽类抗生素如尼可霉索(主要为几丁质合成酶竞争抑制剂),棘白菌素(eehitxxmndin)类抗生素(干扰葡聚糖连接)如泊拉第霉素(pradimicirm)(作用于甘露蛋白连接)l1J 2作用于真菌细胞膜的靶位真菌细胞膜是一种渗透屏障,井可以作为小分子和信号传导的通路细胞膜主要由磷脂类,鞘脂类和固醇组成,为各种功能蛋白提供基质结构.2.1麦角固醇(ergc~tere1)由千真菌固醇在结构上不同干其它哺乳动物细胞.且生物台成过程也十分清楚,故其生物代谢途径已经成为发展新抗真菌药物重要的靶位.常用的一些抗真菌药物如吡咯粪,唑类,丙烯胺类,硫脲类,吗啉类等均通过麦角固醇代谢而起到抗真菌作用.但作用环节不同.有关麦角固醇角鲨烯后台成途径中有希望的作用靶位包括2,3-氧化鲨烯一羊毛固醇环化酶和8-24一甾醇甲基转移酶,而在角鲨烯合成前的重要靶位有羟甲基戊二酰辅酶A (HMG.CoA)和甲羟戊酸台成酶.调血脂药氟伐他汀(fluve~,tatin.一种合成HMGCoA还原酶抑制剂)在体外可与氟康唑和伊曲康唑有协同抗真菌作用. 角鲨烯合成抑索(squaljns)(一种新型的真菌代谢物,对角鲨烯台成酶有抑制作用)对真菌角鲨烯台成有强大的抑制作用.并在体外显示有广谱杀真菌作用.22鞘磷脂类鞘磷脂是真菌和哺乳动物细胞膜必要的组成成分,生物合成途径也比较清楚(见图1),借其细胞信号传导来控制细胞的分裂,增殖和捅软脂酰辅A+丝氪酸丝氨酸软脂酰转移酶i鞘脂菌素3一酮神经鞘复酵'卜副神经鞘氨醇还原酶神经鞘氨醇.\I神经鞘氯醇N己酰转移酶..{旦澳苍螺苗素神鲣酰胺肌醇磷脂,一IPc合成酶口堕短柄霉素A肌酵磷脂神经酰胺(IPc)I,t甘露糖肌醇磷酯神经酰胺(MIPC)肌醇磷脂,,』?鞘磷脂图l鞘磷酰生物台成途往皿抗真卣药作IL}{靶位巾国皮肤性墒学杂志2001年3月【卷第2期Ci~inJDemlVener~d+March200t,V ol15,Nf-2亡…i一鞘磷脂台成始于脂肪酰辅酶A.通常是软脂酰辅酶A与丝氨酸结合.这过程受丝氨酸戟脂酰转移酶酯化针对这一过程的抑制剂日前有多球壳菌索【ntyrlocin)脂黄菌素([i[Y oxamycin),鞘脂菌素(sphingofungirus)和绿啶菌素tvirtdofu~girLs),后两者对丝彝酸软脂酰转移酶有强大的抑制作用.体外试验已显示肯较广谱抗真菌活性.另一种真菌的发酵产物澳苍螺菌素(australifungin)口芷上抑制神经鞘氨醇N乙酰转移酶(此酶使神经鞘氨醇酯化成神经酰胺),并在体外显示类似广谱抗真菌药活性¨J.短柄霉素(aureobasidirLs)是～类产于短柄霉菌的抗生素,亲脂性强短柄霉素A(R.106;LY295337)是一种铅复合物,在体外对白念珠菌,新型隐球菌皮炎芽,荫,组织胞浆菌和曲霉菌均有较强的抗菌作用.应用于治疗鼠自念球菌败血症,也比二霉素B和氟康唑更有效且耐受-好研究发现.了一,鞘磷脂生物合成中需肌醇磷酯神经酰胺合成酶(]PC合成酶),此酶仅存在于真菌中短柄霉索A可以抑制fPc合成酶.引起乍长肛盛的真菌胞内神经酰瞎积聚,细胞膜和瀚管结构破坏,从而致真菌死亡2.3质子泵真菌质子泵有胞浆膜型(P型)和空泡型(v型)两型,■者均显示不同于宿主细胞的酶系统,其主要功能是阚节细胞内pH.已经受到设计抗真菌靶位的重视.质子泵的过度表达和功能失调某些咪唑类抗真菌药物的耐药忡形成有关.但这种耐药性形成电使真菌失去毒力有研究发现l_J.短柄霉素A埘离子泵有选择性抑制作用.24细胞膜结构近年来研究发现0,1】i生物学来源的抗微生物多肽厦其衙牛物可直接作用j生物膜的脂质双层.形成4"fL后系死真菌.这些可开发的多肽包括防御素(def),蚩白档台多腻(I)rolegrirLs),鸡精蛋白茼肽(lllinadn 【),杀菌肽(f]1nA),死亡素(thar~tin)和真皮毒素(derma~,p~ins)等ll"用脂质体包裹的吲哚杀菌素(inddlddl【1) 有救地治疗实验系统性曲病,膻}tt杀菌穿透蚩白(P,IJ)人ll台成的衔E物口J效地提高鼠系统陛真苗病存话宰,lL剁依赖_兕系,i二性霉索B合用町提高二性霉素I{抗鼠播散性曲菌病的作3作用于DNA和蛋白台成I)A拓扑芹构酶I和Ⅱ是原核和真核细胞内爵遍存在的酶.酶活性的抑制可使酶DNA拓扑复合物稳定而阻碍DNA合成和细胞分裂.造成细胞死亡致病真菌有较高水平的DNA异构酶I和Ⅱ,故其成为研翩抗真菌药物新的作用靶位受到关往一许多璃症化疗用药或抗细胞感染系列药物如嵌疽环素(an lhracycline.~),喹诺酮等均足】)NA拓扑异构酶抻制剂..此外二芳基呋喃(diary[ furans)【【L町以通过与DNA结合和抑制内外棱酸酶恬眭而显不其抗酵母荫作用…利福霉素类抗生索町通过抑制DNA依赖的RNA多聚酶斯影响蛋白质合成的启动.但利福平在体外并束显示抗真菌活性一种利福霉素s的半合成衍牛物利福布丁(rafabutin)体外试验显示与二性霉素1有协同抗真菌作用,且组织穿透性强在真菌和哺乳动物细胞中,延伸罔于(elongatkln{actor)在raRNA核糖体解玛和多肤合成中起重要作尉,故其怍为抗真菌药物研制的靶位受到重视.尤其是EF2和EF3新合成的化合物如BE31405,SCH57404以及GM237354均可以通过抑制EF一2而显示杀真菌作硐4其他抗真菌作用靶位其他一些机真菌药物作用靶位主要有:(1)钊对细胞内代I射的中问产物如枝酸,氨基酸和多胺代谢;(2)针对微管功能如影响微管聚集或干扰微管结构完整性;(3)针对细胞信号传导如影响蛋白激晦和磷酸酶系统;(4)针对真菌繁硝周期如影响细胞分裂等;(5t计真菌毒力如政变毒基稠节等总之,随着对抗真甫药物作州靶位的深人研究,在不久将来会产生更加安,有教的抗真茼新药,对改善各种真菌感染预后带米希单[参考文献][【]1?mll1,l【.LuccaA/D,WalshIlEmeaglrN larg~lsforthedvd(…L()fru~vdlj.lungMtherapeutics[』]l'rendMicrobml 1998.6(3j:1I7～I242】),.IaercensJA.P*aNa~rtsMAFungalcell waUinhibitorsempho.~isrJrlclinical1)e CurrPhamls,20(10.6(2):225～239[3]KollarR,ReinholdBB,PetrakovaE.etal Atchitectureoltheyeas1cellwdlBe诅fl6)-glucaninterconn~'tsr∞㈣Hem.be【f13)andchitin:』:J.I(!hem.【997.272f28):I7762～17775[4]GrailAH.Piscltellis【'.WatshCtinic8I pharmacologyofsy~enficantifungalagent~-ac~aprehere,dewofagentsinclinicalcu~nt…__0mm】amIxxm~.andputativetargetsforantifungal drugdevdopment:J]AdvPhammto].I998,44(2):343～50tl[5jHa~:laK,N/shljirrmM,FujitaT,eta【Specificityofinhibitomof~rinepa】rmtoytr.aglsfet'&~;~(SPT).akeyetu~ymeinsphin golipidhicmynthesivininfectcellsAnovel evaluationsystemLlsl哩anSPTdefective nmnmMianceilnlu[an[[J]BkvbemPharmaco1.20130.59[10jl21I～l2【6【6JMandalalSM.H~risGHlatImand eharacterizationofnovelinhibitnofsphin golipidsvnth~isaustrali[ungln,viridh9扎n gin.rusnnicin.andKhafrefungnn~1]MeritodsEr~ymo[.20110,3l1(3):335～348 [7]InY.Ishidar1Take.-~koKUniquer∞lec ular~nfommtionof㈣1hnA.ahhamideNn~-,thylatedcyclicdelasipeptide withpotentantifungalactivity:Xray crystaruc【urandn~-decularnr,delmg studtes[J]JPeptRes.1999.531(3):492～5tl0[8】1)~rlinDS.se|.一Y ongD.Monkl'he plasmanle[flh~an.~H-A1noffungiA candidatedrugtargets[JJA¨】1NY Aead Sci1997.834f3)609～617[9]A}m1adI,PerkWRLu阳DM,et【』一【entrapmentnfthet/eut[Qphllde rivedpelltideindolicidinendowsitwithin antifut~alactivity[J]BiochimBiophys Aeta.I995.1237(2):109～ll4【l0]Per~adisAAntibacteriaIandantifutk~a] drugdi~very[J]Natgiotechnol,I999,I7(_1):【I4l～l】42[收稿日期]2000—07J7[修回日期]2000—10.08。
治疗真菌感染的外用药原则
治疗真菌感染的外用药原则一、咪唑类抗真菌药1、氟康唑氟康唑是较早的三唑类抗真菌药，可口服也可静脉滴注，每日用1次，儿童剂量可用6～12mg/kg/d，成人可用400～1200mg/kg/d，有时儿童可用到19mg/kg/d，成人用到1600mg/kg/d时仍可耐受。
此药可渗入组织，由肾排出，对除克柔念珠菌和光滑念珠菌外的其他念珠菌、隐球菌及毛孢子菌等均比较敏感，但对一些丝状真菌如曲霉则不敏感。
临床曾有报告可引起肝脏的不良反应，但在治疗结束后即可恢复。
在非中性粒细胞减少的免疫缺陷病人中用持续性插管常是诱发念珠菌菌血症的诱因，故从预防着手，应及早移除插管。
近来发现念珠菌的耐药性日益多见，所谓耐药性是指抗真菌药的最低抑菌浓度MIC超过正常体内所需的抗菌浓度。
临床研究包括：1原来敏感的菌株变成不敏感;2所感染菌株原本耐药;3新出现的耐药菌株。
一般仅从临床治疗失败还不能说明问题，近有报告用氟康唑治疗免疫缺陷的念珠菌菌血症病人时，所用导管插管可影响其药效而与原来的MIC关系不大，但实际是近10年来临床应用得最多的咪唑类抗真菌药中，氟康唑的耐药性已不断出现，而且在短程用氟康唑时较少发生耐药，如在艾滋病病人多次应用小剂量氟康唑治疗口咽念珠菌时则很容易引起耐药。
另一类则是对氟康唑有天然耐药性的真菌，如光滑念珠菌及克柔念珠菌，对这类菌常需要用较大剂量进行治疗才可收效。
有人用NCCLS美国国家实验法检测氟康唑的MIC达64ug/ml时，如只用氟康唑400～600mg/d，则其疗效即差，此时如与两性霉素B合并治疗则可产生协同作用。
2、伊曲康唑目前已有口服胶囊、口服溶液和静脉注射3种剂型。
儿童可用5～7mg/kg/d，成人可用400mg/kg/d。
当应用更大剂量也可耐受，也可作为经验治疗两性霉素B治疗AFI一个疗程后的替代药，近来在我国上市的环糊精口服液可增加其生物利用度，对可口服者如艾滋病病人并发的口咽念珠菌病等非常适用。
抗真菌药物作用机制
棘白菌素类药物的作用机制 如卡泊芬净： 抑制b-(1,3)-葡聚糖的合成
b-(1,6)-葡聚糖
唑类药物的作用机制 如伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑:
改变细胞膜的固醇组成成分 (羊毛固醇合成减 少、中间合成产物堆积）
抗真菌药物抗菌谱
两性霉素B：曲霉、念珠菌、隐 近平滑念 克柔念 光滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子菌 曲霉 毛霉 根霉 镰刀霉
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* 复方新诺明（TMPco）目前是最佳方案
Modified after O’Brien et al, ASH Edu, 2003
抗真菌药物
• 抗真菌药物：种类、作用机制 • 抗真菌治疗的临床策略：药物选择、时机
治疗指南：抗生素分册，化学工业出版社：2006,242
伏立康唑
• 增加苯二氮卓类药物的血药浓度，镇静时间延 长，建议减少苯二氮卓类药物的给药剂量 • 合用HMG-CoA还原酶抑制剂应谨慎 • 卡马西平、利福平明显降低伏立康唑的血药浓 度 • 升高环孢素、他克莫司的血药浓度，应减少免 疫抑制剂的剂量并监测 • 与麦角衍生物合用增加麦角中毒的危险 • 增强华法林的抗凝效果
• 抗真菌治疗的注意事项：代谢机制与药物 相互作用、基因多态性
肝细胞色素P450酶系 对三唑类药物代谢的影响
CYP3A4
抑制剂 底物
CYP2C8/9
抑制剂 √ 底物
CYP2C19
抑制剂 底物
氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑
√ √ √ √ √
√ √ √
1.Cupp MJ et al. Am Fam Phys. 1998;57:107-116.; 2.Drug interactions. Med Letter. 2003;45(W1158B):46-48.;3.Sporanox IV [summary of product characteristics]. Bucks, UK; Janssen-Cilag Ltd; 2005.;4.Hyland R et al. Drug Metab Dispos. 2003;31:540-547.;5.VFEND [summary of product characteristics]. Kent, UK; Pfizer Ltd; 2005.
抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展
抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展
徐波;蒋琰;张万年;盛春泉
【期刊名称】《药学实践杂志》
【年(卷),期】2013(031)005
【摘要】目的综述抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展.方法本文结合自身研究工作,分析近5年文献,总结抗真菌药物靶标及其抑制剂的最新进展.结果β-1,3-葡聚糖合成酶、羊毛甾醇14α-去甲基化酶、N-肉豆蔻酰基转移酶和分泌型天冬氨酸蛋白酶是目前研究最为集中的抗真菌药靶,其抑制剂显示了良好的新药开发前景.结论优化现有药物化学结构和发现全新作用机制的先导化合物,对研发新一代抗真菌药物具有重要意义.
【总页数】6页(P321-325,379)
【作者】徐波;蒋琰;张万年;盛春泉
【作者单位】第二军医大学药学院,上海200433;海市食品药品监督管理局崇明分局,上海202150;第二军医大学药学院,上海200433;第二军医大学药学院,上海200433;第二军医大学药学院,上海200433
【正文语种】中文
【中图分类】R914
【相关文献】
1.抗真菌转基因水稻对稻田靶标病害和非靶标病虫害的影响 [J], 李伟;郭建夫;袁红旭;李玥仁;刘月廉;黄永相;蒋世河
2.抗菌药物新靶标FabH及其抑制剂研究进展 [J], 张学辉;于红;王莉莉;李松
3.海藻糖生物合成途径作为新型抗真菌药物靶标的机遇与挑战 [J], 王丽
4.真菌β-1,3-葡聚糖合酶——一种抗真菌药物的靶标 [J], 陈婕;崔志峰
5.几丁质合酶抑制剂作为抗真菌药物的研究进展 [J], 代猛;裘娟萍;汪琨
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一、作用于真菌细胞膜的 抗真菌抗生素和合成药物
耐药机制的不同点 到目前为止，细菌通过改变抗菌药物的分子结构， 以使药物难以到达作用靶位并与之结合而发挥抗 菌作用的耐药性机制（这是细菌对ß-内酰胺类抗 生素、氨基糖苷类抗生素和糖肽类抗生素等药物 产生耐药性的主要作用机制），以及改变抗菌药 物作用靶位的作用机制等，对于真菌耐药性来说， 还没有被确证。 尽管有一篇报道皮肤寄生的真菌能够降解制霉菌 素，但没有足够的理由证明这是造成真菌耐药性 的主要原因。 而已有的研究表明：抗真菌药物的作用靶位的改 变，降低药物与作用靶位的接触是真菌产生耐药 性的主要机制。
不同抗菌药物的协同作用
单独使用抗细菌药物RNA聚合酶抑制剂利 福平时无抗真菌活性，但当与两性霉素B 合并用药时，对多种真菌具有活性。
产生这一协同作用的原因是由于两性霉素 B对真菌细胞膜的作用而增加了细胞对利 福霉素的吸收。
不同抗菌药物的协同作用
合并使用两性霉素B和核苷类抗真菌药物 5-氟胞嘧啶（5FC）于念珠菌感染的老鼠 模型，同样能够产生协同效应。
1981年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同 年第一个烯丙胺类药物萘替芬（naftifine）进入 临床试验； 1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂； 1988年开始试验第一个棘白菌素类 （echinocandins）药物； 1990~1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用； 1993~1995年报道了第二代三唑类抗真菌药物； 1995~1996年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬 （terbinafine），以及通过了两性霉素B脂质体 制剂；1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂； 2001年上市了第一个棘白菌素类药物caspofungin； 2002年上市了第二个棘白菌素类药物magfungin。
产生这一协同效应的原因推测为由于两性 霉素B与细胞膜上麦角甾醇的交互作用导 致细胞膜结构的改变，从而促进了5FC的 吸收。
不同抗菌药物的协同作用
合并使用细菌细胞壁抑制剂ß-内酰胺类抗生素和 蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素，对肠球菌也能 够产生作用机制相似的协同作用如，体外合并使 用青霉素和链霉素于粪肠球菌时，在胞内测得的 链霉素的浓度比单独使用链霉素时的要高。 但是，两性霉素B与5FC的协同作用与上面的机制 有所不同，细菌细胞壁抑制剂ß-内酰胺类抗生素 和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是 相继发挥的而不是同时发挥的。
1、唑类抗真菌药物 目前应用于临床的这类药物包括有：咪康唑、依 康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、奥昔康唑 （oxiconazole）、酮康唑（terconazole）、噻 康唑（tioconazole）等，特别是氟康唑，由于其 具有良好的临床效果和安全性，因而被广泛地使 用。 但是，随着这类药物的广泛使用，耐药性真菌出 现的频率愈来愈高，从而鞭策人们不断地去开发 征服抗耐药性真菌的新一代药物。
目前在临床上广泛使用的这类抗真菌药物 有三种结构类型： 唑类； 多烯类； 烯丙胺硫代氨基甲酸酯类 （allylaminethiocarbamates）。
这类药物的作用靶位为真菌细胞膜的主要 组成——麦角甾醇。
不同抗真菌药物的作用靶位
（一）、作用于真菌细胞膜甾醇合成 的抗真菌合成药物
抗真菌药物的作用机制及耐药性
第一节 抗真菌药物发展简介
第一个发现并被用于临床的为上世纪30年代末，从微生 物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素； 1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用； 1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素；1956 年报道了两性霉素B的抗真菌活性； 1958年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了第一个唑类 抗真菌药物；1960年两性霉素B被用于临床； 1962年报道了氟胞嘧啶（flucytosine）的抗真菌活性； 1969年咪康唑和克霉唑（clotrimazole，局部）被用于 临床；1974年依康唑被用于临床； 1978年描述了阿莫罗芬（amorolfine）；1979年咪康唑 parenreral制剂在英国上市；
第二节 真菌耐药性与细菌耐药性的异同点
主要不同点
一是真菌的细胞结构和生活史与细菌的具 有较大的差别，如大多数真菌具有二倍体 性质和其生活周期较长；
二是药物的作用靶位不同，如大多数抗细 菌药物的作用靶位是抑制细菌细胞壁重要 组分肽聚糖的合成，而大多数抗真菌药物 的作用靶位是抑制真菌细胞膜重要组分麦 角甾醇的合成或抑制其功能的发挥。
在20世纪80年代中叶前的近三十年来，尽管两性 霉素B的神经毒性比较大，但由于没有更好的治疗 药物而一直作为控制临床真菌感染的主要药物。 直到20世纪80年代后期和90年代研究开发了咪唑 类和三唑系（triazoles）抗真菌药物，使在临床 上能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。 特别是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒， 在问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗 了1600多万真菌感染病人，包括30多万AIDS病人。 但随着这类药物的使用，不断有出现耐药性真菌 的报道。 与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究 还是非常有限的。
耐药机制的不同点
再则，从基因水平的研究来看，细菌产生 高度耐药的一个主要原因是由于带有耐药 性基因的载体的相互传递所致，如质粒、 转座子和噬菌体等； 而对真菌耐药性的研究，目前只发现是由 于广泛与药物接触而产生的选择压力所致。
第三节 抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性机制
抗真菌药物的作用机制