原发性免疫缺陷病

未知
B细胞，Th2调控 T辅助细胞 转换T细胞？B细胞？
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原发性免疫缺陷病分类
疾 病 功能缺陷 T细胞；抗体 T细胞；抗体 抗体和T细胞 抗体、T细胞 可能病损环节 第3 4咽囊发育不良 未知，胸腺？ 未知，代谢缺陷 未知 二、细胞免疫缺陷病（10%） DiGeorge综合征 Nezelof 综合征 严重联合免疫缺陷病 （SCID） 湿疹，血小板减少伴免疫 缺陷综合征(WAS)
儿科学 PEDIATRICS
原发性免疫缺陷病
Primary Immunodeficiency Diseases,PID
免疫缺陷病(ID)
定义: 由于免疫细胞(淋巴细胞、吞噬细胞、中性粒细胞)
或免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体、免疫球蛋白和 细胞膜表面分子）缺陷而致免疫功能缺陷的一组临床综合征。 基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID) 环境因素相关（感染、营养、某些疾病）: 继发性免疫缺陷 病（Secondary immunodeficiency ，SID) 或免疫功能低下 （immunocompromise ） 获得性免疫缺陷综合征 （Acquiredimmunodeficiency syndrome，AIDS)
原发性免疫缺陷病的诊断
• 实验室检查：
• 确诊需要相应的实验室检查依据，明 确免疫缺陷病的性质。可分为初筛试 验、进一步检查、特殊或研究性实验 3个层次进行，初筛试验在疾病的初 期筛查过程中尤为重要
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原发性免疫缺陷病的诊断
• 实验室检查* • B细胞检测
• 血清Ig量测定：最常用的试验，正常：年长儿、成 人总Ig大于6g/L，如＜4g/L,或IgG ＜2g/L，提示抗 体缺陷，总Ig为4-6g/L，或IgG2-4g/L,为可疑抗体 缺陷。IgG亚类测定。 • 抗体检测:天然抗体、预防接种后抗体测定。 • B细胞检测：B细胞计数，CD19、CD20阳性细胞是B细 胞。其他特殊检查：直肠粘膜活检、淋巴结活检、 骨髓涂片等检测B细胞。
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几种常见的免疫缺陷病 —抗体缺陷病
选择性IgA缺乏症（抗体缺陷） 发病率：我国0.24‰、常显/常隐遗传、男女都可发
生，B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA 临床表现：可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收 障碍，输全血、血液制品、IVIG出现过敏，50%伴自 身免疫疾病和过敏性疾病 预后大多较好
几种常见的免疫缺陷病
白细胞黏附分子缺陷
• leukocyte adhesion defects，LAD: • 常染色体隐性遗传，患儿矮身材和智力 发育迟缓，易发生皮肤感染，牙周炎， 小肠或肛周瘘、新生儿脐炎、脐带延迟 脱落、脓毒血症、外周血白细胞增高可 达30×109/L。
几种常见的免疫缺陷病
慢性肉芽肿病
实验室检查：IgA ↓ （<0.05g/L)和/或SIgA ↓
几种常见的免疫缺陷病 —抗体缺陷病
• 选择性IgG亚类缺陷：血清1-2种IgG亚类 浓度低于同龄儿童2SD时可考虑IgG亚类 缺陷。我国IgG亚类缺陷以IgG3为主，可 无症状或反复荚膜细菌感染。多数IgG亚 类缺陷患儿随年龄增长可自行消失。
几种常见的免疫缺陷病
T淋巴细胞缺陷为主的免疫缺陷病
• 新近发现，分子遗传学、病因尚不清楚， 包括CD4、CD7、IL-5、IL-2及T细胞信息传 递障碍和钙内流机制失调。
几种常见的免疫缺陷病
伴有其他特征的免疫缺陷病
• 除免疫缺陷外，尚有其他突出的临床表现
• 湿疹伴血小板减少免疫缺陷病、共济失调毛 细血管扩张症、胸腺发育不全。
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原发性免疫缺陷病-诊断
病史
感染史 发病年龄 过去史：疫苗病,严重的 麻疹、水痘病程提示细 胞免疫缺陷。 脐带脱落延迟-LAD1(白细 胞粘附分子缺陷CD18) GVHR 其他临床特征 家族史：家谱调查
体检和X线
发育、营养状况 皮肤：色泽、疤痕、湿疹、 毛细血管扩张 淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张 先天畸形 X线：胸腺、咽部腺样体
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原发性免疫缺陷病病因
• PID病因不明，可能是多因素所致：
–遗传因素 –宫内因素 • 风疹病毒——低Ig血症伴高IgM • CMV——严重联合免疫缺陷(SCID)
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原发性免疫缺陷病分类
• 按免疫功能缺陷分类 – 特异性免疫功能缺陷 • 抗体缺陷病： • 细胞免疫缺陷 • 抗体和细胞免疫联合缺陷 • 伴有其他特征的免疫缺陷病 – 非特异性免疫功能缺陷 • 吞噬细胞缺陷 • 补体缺陷
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几种常见的免疫缺陷病
• 胸腺发育不全(DiGeorge综合征)
–多为散发，持续基因缺失引起心脏畸形、面部发 育异常、腭裂和低钙血症。 –临床表现
• • • • • • 低毒力、机会性病原体感染 低钙血症：顽固性低钙抽搐 易发生GVHR（移植物抗宿主反应） 多发畸形 胸腺发育不全 T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常
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原发性免疫缺陷病的诊断
T细胞检测
外周血淋巴细胞计数：80%为T细胞，低于<1.5X109/L提 示T细胞缺陷。 皮肤迟发超敏反应：代表TH1细胞功能、应同时进行5种 以上抗原皮试 • T细胞及其亚群数量检测：CD3、CD4、CD8阳性细胞是T 细胞。CD4+/CD8+=1.7+-0.4。 • T细胞功能检测1.淋巴细胞转化试验2.细胞因子水平测 定3.Th/Ts功能，是免疫调节的枢纽：用协同培养的方 法测定。Th功能增强，可以引起自身免疫性疾病，如 SLE；TS功能增强可以导致抗体少，免疫抑制
抗体缺陷病
• X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，X-linked agammaglobulinaemia Bruton 病） –最早发现的PID –见于男孩 ，B细胞浆内的酪氨酸激酶基因） 以抗体缺陷为主的免疫缺陷 前B细胞不能发育为成熟B细胞，IgM、 IgG和IgA均明显下降或缺如，外周血B细胞 极少或缺如，感染症状轻重不一，易发生化 脓性感染和肠道病毒感染。
• chronic granulomatous，CGD • 为X连锁遗传或常染色体隐性遗传，导致 吞噬细胞NADPH氧化酶成分基因突变，不 能产生超氧根，单态氧和H2O2,其杀伤功 能减弱，导致慢性化脓性感染，形成肉 芽肿，见于淋巴结、肝、肺和肠道。
几种常见的免疫缺陷病
补体缺陷
• 除C1抑制物为常染色体显性遗传和备解素 为X连锁遗传外，其他补体成分缺陷为常染 色体隐性遗传。 • 临床表现： • 反复感染 • 奈瑟菌感染、SLE、其他化脓性感染； • C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎 • C1抑制物缺乏者伴有遗传性血管性水肿。
原发性免疫缺陷病—概述
• PID发病率
已发现有100种 总发病率估计为1:10000 我国累计病例：3～6万例
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原发性免疫缺陷病—概述
• 定义
–由于先天因素(多为遗传因素)引起免 疫器官、免疫活性细胞和免疫活性分 子等构成成分发生缺陷，致使免疫反 应缺如或降低，导致机体抗感染免疫 功能低下的一组临床综合征。
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几种常见的免疫缺陷病 —抗体缺陷病
• 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症
–自限性疾病（2～4岁），男女都可发病，机制不明，因不 能产生IgG，故血清IgG水平持续低下，约3岁后才逐渐回 升。 –临床表现：易发生细菌性皮肤、呼吸道、脑膜感染 –实验室检查 • 产生Ig的功能延迟
• • • 血清Ig总量<4g/L，IgG<2.5g/L 低水平的血型物质抗体和抗毒素 可找到浆细胞
X性联无 丙种球蛋 白血症
DiGeorge 综合征
吞噬细胞
成熟B细胞
X性联高IgM 血症 选择性高 IgM血症
成熟T细胞
CD3r链缺 乏 IL-2R缺 乏
浆细胞
效应T细胞
几种常见的原发性免疫缺陷病
联合免疫缺陷病
• 源自骨髓干细胞的T、B细胞均明显缺陷， 包括常染色体隐性遗传和X连锁隐性。 • 临床表现:婴儿致死性感染，细胞免疫和 抗体反应均缺陷，外周血淋巴细胞减少， 以T细胞为著。 • 包括：严重联合免疫缺陷病、高IgM综合 征
几种常见的免疫缺陷病
• 湿疹血小板减少伴免疫缺陷（wiskotta-aldrich
syndrome WAS）
–X-连锁隐性遗传（Xq11.22) –发病率：1/10万~1/20万 –临床表现
• 出血倾向、湿疹、感染 • 常伴自身免疫性疾病和肿瘤
• 发病于婴幼儿期
–实验室检查
• IgM ↓,同族血凝素↓,IgA和IgE升高,IgG正常 • 缺乏皮肤迟发性超敏反应 • 血小板减少,体积小
抗体缺陷为主的免疫缺陷病
• 抗体缺陷可能是B细胞先天性发育不全，或由于B细 胞不能接受T细胞传递的信号，而导致抗体产生减少 的一类疾病。 • 特征：以体内Ig水平降低或缺失为特征，患者外周 血B细胞减少或缺失，T细胞数目正常。 • 主要临床表现:化脓性感染、对某些病毒，如脊髓灰 质炎病毒易感性增加。 • 包括：X连锁无丙种球蛋白血症、选择性IgG类缺陷、 IgA缺陷、婴儿暂时性低IgG血症等。
干细胞
免疫系统发育异常和免疫缺陷病------髓样细胞系和淋巴样细胞系是免疫系
网状组织发育不全
髓样祖细胞
淋巴样祖细胞 前 B细胞 前T细胞
重症联合 免疫缺陷 Wiskott-Aldrlch 综合征WAS
粒细胞前体细胞
白细胞粘附缺陷 慢性肉芽肿病 Chediak-Higashi综 合征 髓过氧化酶缺陷
几种常见的免疫缺陷病 —抗体缺陷病
• 常见变异型免疫缺陷（common variable immunodeficiency，CVID）:一组病因不明， • 遗传方式不定，表现为免疫球蛋白缺如的综合 • 征。临床表现为年长儿或青年人的反复呼吸道、 • 胃肠道感染，甚至脑膜炎。血清IgG和IgA低下， • IgM正常或降低，诊断依赖于排除其他原发性 • 免疫缺陷病。B细胞数量可能减少，T细胞功能 • 异常可能是致病的关键。
原发性免疫缺陷病的临床表 现
• 共同临床表现 – 反复感染 – 自身免疫疾病 – 易患肿瘤
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原发性免疫缺陷病的临床表现
反复感染
反复、严重、持久 部位：呼吸道最常见，其次为胃肠道、皮肤、全身。 病原体
• • • • 抗体缺陷——化脓性感染 T细胞缺陷——病毒、霉菌和原虫 补体成分缺陷——奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷——金葡球菌
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原发性免疫缺陷病分类
疾 病 功能缺陷 可能病损环节 一、抗体缺陷病（50%） X连锁无丙种球蛋白血症 （XLA，Bruton病） 常见变异型免疫缺陷病 抗体 抗体 原B细胞 B细胞,T细胞异常
婴儿暂时性低丙球血症
选择性IgA缺陷 选择性IgM缺陷 选择性IgG亚类缺陷
IgG ↓
IgA ↓ IgM ↓ IgG亚类↓
三、抗体和细胞免疫联合缺陷症（20%）
共济失调-毛细血管扩张症
抗体、T细胞
T辅助细胞、B细胞
四、非特异性免疫缺陷病（20%）
PID的构成比:
补体缺陷
吞噬细胞缺陷
2% 18%
细胞免疫缺陷
10%
50%
抗体缺陷
20% 抗体和细胞免疫联合缺陷
统两大重要的细胞系，免疫缺陷大多由它们缺陷引起。淋巴样细胞受损会导致T 细胞、B细胞或联合免疫缺陷，髓样细胞受损会致巨噬细胞功能障碍。
感染过程：反复、迁延、杀菌剂
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原发性免疫缺陷病的临床表现
自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系 统性血管炎、SLE、免疫复合物性肾 炎、I型糖尿病、关节炎等
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原发性免疫缺陷病的临床表现
肿瘤
淋巴系统肿瘤，B细胞淋巴瘤最常见。
原发性免疫缺陷病的诊断
• 诊断步骤 - 是否存在免疫缺陷 - 原发(PID)或继发(SID) - 缺陷的类型和程度 • 病史及体检 • 实验室检查
Байду номын сангаас
联合免疫缺陷病
1.严重联合免疫缺陷病（SCID）: 1）T细胞缺陷，B细胞正常：以X连锁遗传常见。 生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数于 婴儿期死亡。 2）T细胞和B细胞均缺如：均为常染色体隐性 遗传，婴儿期发病。 2.高IgM综合征：70%为X连锁遗传，病因为T细胞 CD40配体基因突变，其余为染色体隐性遗传。 外周血IgM+IgD+B细胞正常或增多，IgG+IgA+ B细胞均缺如。血液中IgM正常或增高，而IgG、 IgA和IgE均减少或缺如。
–实验室检查
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胸腺发育不全—特殊面容
面部较长 球形鼻尖 颧骨扁平 腭裂 耳廓发育不全
几种常见的免疫缺陷病
吞噬细胞数量和功能缺陷
• 易患反复迁延的化脓性疾病 • 严重先天性中性粒细胞减少症(SCN) • 严重肉芽肿病（CGD）
几种常见的免疫缺陷病
吞噬细胞数量和功能缺陷
• 周期性中性粒细胞减少：外周血中性粒 细胞呈周期性缺如或降低，一个周期大 约有3周左右。外周血中性粒细胞极度下 降时可致感染。