原发性免疫缺陷病7版

（一）病因和发病机制 （一）病因和发病机制
多因素所致 已知的有 1 遗传因素
2 宫内因素
生化酶缺陷 目前从免疫病损探讨
（二）发病率
补体缺陷 2% 吞噬细胞缺陷 18% T细胞缺陷 10%
50% 抗体缺陷
20% T细胞/B细胞联合缺陷 细胞/B细胞联合缺陷 /B
注：不包括无症状的选择性IgA缺乏病 不包括无症状的选择性IgA缺乏病 IgA
中性粒细胞
数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细 数目正常,但储存空虚, 胞减少。 胞减少。 功能暂时性低下，易发生化脓性感染。 功能暂时性低下，易发生化脓性感染。
小儿免疫系统发育及特点
补体系统
不能通过胎盘，胎儿期已合成。 不能通过胎盘，胎儿期已合成。
新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人。 新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人。
B细胞
足月新生儿B 足月新生儿B细胞数量略高于成人 TH细胞辅助不足 产生IgG 细胞辅助不足， IgG的 细胞2岁时、 TH细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生 IgA的 细胞5 IgA的 B细胞5岁时达成人水平
免疫球蛋白（Ig） 免疫球蛋白（Ig）
IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类 分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类
新生儿TH2较TH1占优 新生儿TH2较TH1占优 TH2 新生儿低， 新生儿低，随抗原刺激逐渐增高
TNF ,GM-CSF;IFN-γ, IL-4,IL-10 GM-CSF;IFNIL-4,IL-
NK和 NK和ADCC
新生儿活性和功能低 NKNK-CD56, ADCC
小儿免疫系统发育及特点
B淋巴细胞及免疫球蛋白
免
识
持 自
衰
疫ຫໍສະໝຸດ Baidu
别 、
老 、 死 亡 和
监
清
视
突
除
功
变 伤
染
定
能
胞
细 胞
免疫基础理论
免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应
免疫基础理论
免疫系统的组成
免 疫 器 官
免 疫 细 胞 子 分 疫
免
免疫器官 immune organs
周围 中枢
胸腺 骨髓
T、B淋巴细胞分化成熟的场所 成熟T 成熟T、B淋巴细胞定居、 淋巴细胞定居、 免疫应答的场所
IFN-γ,IL-2
BM
?
PT
胸腺素
T
SC
EPO
SL
ProB CFU PreB
IL-4,5,6,8,9,10,13
GM-CFU
B
PT生成素 生成素
M-CFU G-CFU
RBC Plet PMN Mφ φ
plasma IgM IgG IgG plasma B IgA IgA plasma B IgE B IgE plasma
抗感染 自身稳定 免疫监视 反复而严重感染 自身免疫性疾病 恶性肿瘤
原发性免疫缺陷病（PID） 原发性免疫缺陷病（PID）
PID是一组与遗传有关 是一组与遗传有关、 定义 PID是一组与遗传有关、即由相关基因突变 或缺失所致的疾病，常在婴幼儿或儿童期发病。 或缺失所致的疾病，常在婴幼儿或儿童期发病。 发病率约为1/10000 1/10000。 发病率约为1/10000。
脾 淋巴结 黏膜免疫系统 皮肤免疫系统
免疫细胞
immune cells
造血干细胞 hemopoietic stem cells (HSC, polyergic stem cells) 淋巴细胞系 单核细胞系 其他免疫细胞
THYMUS
CD3+
Epi
TH1 CD4+ TH2 CD8+ CTL IgM
免疫基础理论
免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应
免疫反应
免疫细胞对抗原分子的识别、 免疫反应 :免疫细胞对抗原分子的识别、活 化、发生效应的过程。 发生效应的过程。 免疫反应类型 特异性免疫反应： 特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行 细胞： T细胞：细胞免疫 细胞： B细胞：体液免疫 非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、 非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、 自然杀伤细胞等执行（补体等参与）。 自然杀伤细胞等执行（补体等参与）。
小儿免疫系统发育和特点
T细胞和细胞因子
成熟T细胞占外周血淋巴细胞的80% 80%， 数量 成熟T细胞占外周血淋巴细胞的80%，暂时性功能 低下,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关。 低下,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关。
表型和功能 脐血(初始、记忆），新生儿（配体） 初始、记忆） 配体） TH亚群 TH亚群 细胞因子
免疫细胞的种类和发育
免疫分子 immune molecules 分泌型
免疫球蛋白） Ig（免疫球蛋白） 补体 complements 细胞因子cytokines 细胞因子cytokines 趋化因子 chemokines
膜型
细胞抗原识别受体） TCR（T细胞抗原识别受体） BCR CD分子 簇分化抗原） CD分子（簇分化抗原） MHC（主要组织相容抗原复 合物） 合物）分子及其它受体
内
容
免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 原发性免疫缺陷病(PID)
免疫缺陷病 immunodeficiency
免疫器官、细胞、 免疫器官、细胞、分子等存在 缺陷；免疫应答障碍； 缺陷；免疫应答障碍；导致的一或多种 免疫功能缺损的病症。 免疫功能缺损的病症。
概念
临床特征 （共有表现） 共有表现）
Pathogen
T T T
T T T T T T T
记忆T 记忆T细胞
Mφ
T T T
T T T T T T T T T T
淋巴细胞凋亡
免疫反应
异常免疫反应 免疫功能亢进：炎症性、 免疫功能亢进：炎症性、过敏性和自身 亢进 免疫性疾病。 免疫性疾病。 免疫功能低下 免疫缺陷病和肿瘤。 低下： 免疫功能低下：免疫缺陷病和肿瘤。
（三）临床表现
（三）临床表现
几种常见的免疫缺陷病
1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷 1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷 连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病 X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病） 选择性IgA IgA缺乏症 选择性IgA缺乏症 2.联合免疫缺陷病 2.联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（SCID） 严重联合免疫缺陷病（SCID） 3.伴其他典型表现的免疫缺陷病 3.伴其他典型表现的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS) 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺发育不全(DiGeorge综合征) (DiGeorge综合征 胸腺发育不全(DiGeorge综合征) 4.吞噬功能缺陷 4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病(CGD) 慢性肉芽肿病(CGD)
免疫反应
免疫反应过程分四个阶段： (DC,MΦ 抗原呈递 APC (DC,MΦ) 淋巴细胞增殖 诱导TH0向TH1、TH2、TH3及 诱导TH0向TH1、TH2、TH3及 TH0 Tr1分化 分化。 Tr1分化。 免疫效应 细胞免疫 体液免疫 补体 PMN 淋巴细胞凋亡(apoptosis) 淋巴细胞凋亡(apoptosis)
小儿免疫系统发育及特点
IgG
唯一能通过胎盘的Ig 唯一能通过胎盘的Ig 来自母亲的IgG IgG在 个月时消失， 来自母亲的IgG在6个月时消失， 3个月后自身合 成的逐渐增多 出生后3 个月最低， 10岁接近成人水平 出生后3～4个月最低，8～10岁接近成人水平 正常IgG1 针对蛋白质抗原，包括细菌、病毒、 正常IgG1 （针对蛋白质抗原，包括细菌、病毒、 外毒素) 70%,IgG2(针对多糖抗原 针对多糖抗原) 20%。 外毒素) 占70%,IgG2(针对多糖抗原)占20%。 Rh常发生在IgG1和IgG2。 常发生在IgG1 抗Rh常发生在IgG1和IgG2。 IgG2在 岁内上升慢,易患荚膜细菌感染。 IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染。
g/L 14 12 10 8 6 4 2 1.8 0.6 4 8 12ms 2 4 8 10
IgG
IgA IgM
12 yrs
免疫球蛋白的个体发育
小儿免疫系统发育及特点
单核/ 单核/巨噬细胞 , 树突状细胞 (APC)
由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助， 由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿 APC细胞的抗原提呈功能较差 细胞的抗原提呈功能较差。 APC细胞的抗原提呈功能较差。
抗体缺陷病
THYRUM CD3+ Epi.
CD4+ CD8+ IgM
TH1 TH2 IgM IgG IgA
BM
SC SL
ProB CFU
PT
T
PreB
B B
Plasma
IgG
Plasma
RBC
IgA Plet PMN
MØ
B
Plasma
抗体缺陷病
1.X连锁无丙种球蛋白血症 1.X连锁无丙种球蛋白血症 (X-linked agammaglobulinaemia) (X（XLA，Bruton 病） XLA，
Ag
IL-1，IL-6，TNF ， ，
B
MØ
IL-1 IL-10 IL-4
Tr1 TH3
IL-2
IL-12, IL-18
ADCC
Ab 免疫复合物 TH2
TH0 TH1
IFN
CTL NK
活化补体
内皮细胞 成骨细胞 破骨细胞 成纤维细胞 肥大细胞 嗜酸细胞
Ag
PMN 炎症反应 炎症因子
宿主免疫反应
抗原提呈 淋巴细胞增殖 清除抗原 淋巴细胞凋亡 恢复正常
继发性免疫缺陷病（SID） 继发性免疫缺陷病（SID）
是出生后环境因素影响免疫系统，如感染、 是出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养 环境因素影响免疫系统 紊乱和某些疾病状态所致。因其程度较轻， 紊乱和某些疾病状态所致。因其程度较轻，又称免 疫功能低下。由人类免疫缺陷病毒（HIV） 疫功能低下。由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所 致者，称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。 致者，称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。
g/L 14 12 10 8 6 4 2 0.6 0 ms 1 2 3 Maternal IgG 4 5 6 7 8 9 Total IgG Baby IgG
生后9月内血清IgG动态变化 生后9月内血清IgG动态变化 IgG
小儿免疫系统发育及特点
IgM
个体发育最早的免疫球蛋白 不能通过胎盘, 不能通过胎盘, 生儿脐血IgM IgM过高提示宫内感染 生儿脐血IgM过高提示宫内感染 出生后3 月为成人的50% 50%， 岁时为75% 75%， 出生后3～4月为成人的50%，1岁时为75%，于 岁达成人水平。 6～8岁达成人水平。 IgM是抗 杆菌主要抗体，新生儿易患G 是抗G IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染
小儿免疫系统发育及特点
IgA
不能通过胎盘 个体发育最迟,12 ,12岁达成人水平 个体发育最迟,12岁达成人水平 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用, IgA具有粘膜局部抗感染作用 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不 能测出
IgD、 IgD、IgE
不通过胎盘,含量极低，IgE与 不通过胎盘,含量极低，IgE与Ⅰ型变态反应有关
免疫反应
免疫反应总是伴有炎症反应 治疗临床疾病的目的： 治疗临床疾病的目的： 保证适当的免疫反应，以清除抗原。 －保证适当的免疫反应，以清除抗原。 －阻止过分的炎症反应
内
容
免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 原发性免疫缺陷病(PID)
小儿免疫系统发育和特点
胚胎早期 出生时 婴幼儿 年龄增长
开始发生、 开始发生、发育 基本成熟 生理性免疫功能低下 逐渐达成人水平
原发性免疫缺陷病
primary immunodeficiency
(PID)
天津医科大学第二医院儿科 刘长山
内
容
免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 原发性免疫缺陷病(PID)
免疫基础理论
免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应
免疫基础理论
免疫的本质：识别自身，排除异己 抗 感 身 稳
损 细 清
维
除
CD4
巨噬细胞
MHCII Ag TCR
T 细胞
抗原提呈
IgM
CD40L CD40
T
TCR CD28
Ag
MHC
B7
B
Receptors
IgG IgA IgE
I L-4 I L-5 I L-6
T、B细胞的相互作用
免疫反应
IL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17 ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，
以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PID， 最早发现的PID，XL PID Xq21.3btk基因突变 Xq21.3-～22, btk基因突变 btk：Bruton酪氨酸激酶 btk：Bruton酪氨酸激酶 细胞不能发育为成熟B 前B细胞不能发育为成熟B细胞
抗体缺陷病
1.X连锁无丙种球蛋白血症 1.X连锁无丙种球蛋白血症