关于生化遗传病血红蛋白病与贫血课件

一条肽链 ＋ 一分子血红素 Hb单体
４个Hb单体
球形四聚体
3
4
5
2． Hb种类
1)多肽链种类
珠蛋白链（６种）：、、、、、
分两大类： 链（类链）： 、 ----141个氨基酸
组成
β链（类β链）：、、、 (G、A）
-----146个氨基酸组成
6
2)H b 类型（6种）：
胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22
加或减少一或多个密码子
例； Hb Gum Hiu
91
95
98
89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCAC GUG
-----丝—谷—亮—组—半胱—门冬—赖—亮—组—缬---
91-95密码子缺
89 90 96 97 98
AGUGAGCUGCAC GUG
----丝—谷—亮—组—缬----
17
精—终止 精—谷胺—丙------谷
⑵ 移码突变：增加或减少一或几个碱基对
例： Hb Wayne
137ACCUCCAAAUACCGUU1A42A 苏—丝—赖—酪—精
缺失C
147
ACCUCAAAUACCGUUAAG-----CGGUAG
苏—丝—冬胺—苏—缬—赖-------精
16
⑶ 密码子缺失或插入（整码突变）：增
16 pter- 2 P13.2
1 2 1 θ
基因有两个: 1、2 每个正常个体： 12 /12
2
2
1 8 1
2)类珠蛋白基因簇:
-LCR
11p15.4 pter
2
G A 1
9
3)珠蛋白基因结构
exon
基因：
1
31
32 99 100 141
基因： 1
IVS-1
IVS- 2
(Interveing sequence)
正常人： 2 １／2 １
2 1
2 1
⑴ 地贫的类型：
纯合子 杂合子
地１
(o地贫)
– –／– – – –／
地２
(＋地贫)
– ／–
– ／
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⑵ 地贫的临床类型：
① Hb Bart’胎儿水肿综合症 （hydrops fetalis syndrome) ４个基因受累，为地１纯合子（- -/- -）
谷氨酸 缬氨酸
② 无义突变：原密码子→终止密码 例： Hb Mckees-Rock 144AAGUAUCACUAA→AAGUAACACUAA
赖—酪—组—终止 赖—终止
15
③ 终止密码突变：终止密码→编码氨基酸密码
例： Hb Constant Spring
173
--141CGUUAA→--CGUCAAGCU---- UAA
30 31 104
105 146
10
4．Hb的发育演变与遗传控制
基因
2
1 2 1
G A 1
转录 翻译
珠蛋白链
Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠ GowerⅡ Portland HbＦ HbＡ２HbＡ
Hb类型
胚胎Hb
胎儿Hb 成人H11 b
Hb发育演变与遗传控制的特点
遗传方式：AD
Ｈeinz小体
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（二）珠蛋白生成障碍性贫血 或 地中海贫血（地贫）（Thalasemias，
Thal)
概念：因基因突变致珠蛋白或链量不 足或缺引起的疾病。
分类 地中海贫血：链合成不足或缺陷 地中海贫血：链合成不足或缺陷
特点： 或链不平衡，ＨbＡ↓ 都表现为低色素性贫血
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１． 珠蛋白生成障碍性贫血（ 地贫）
Hb病的分类
异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构改变
地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链
合成缺乏或合成量异常
（一）异常Hb病
HbA
１．Hb变异体（异常Hb的分子基础）
２． 附：Hb描述符号和电泳诊断（参P126）
HbS
⑴ 单个碱基的替代（90%）
1 23
HbC/A2
4
14
① 错义突变：原密码子→另一密码 例： HbS（镰形细胞贫血症） 6 GAA → GUA
⑴ 胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ 同时或稍后合成和→GowerⅡ、Portland
⑵ 12周时和逐渐消失， 链迅速增加， 开始合成，HbF为主。
⑶ 妊娠末期和出生不久， 链迅速降低， 链迅速增加，HbA为主。
12
Biblioteka Baidu 图：正常人体发育过程中珠蛋白肽链合成的演变
13
二．Hb病的分类和分子基础（ Hb变异体）
临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡
Hb特点： 无HbF、HbA、HbA2 80%为Hb Bart’ s ( 4 )对氧亲和力高
(妊娠12周内) Hb Gower Ⅱ 22
Hb Portland
22
胎儿Hb： Hb F
22
成人Hb ： Hb A Hb A2 Hb F
22 22
97～98%
2～3% ＜1%
7
3. 人类珠蛋白基因结构和表达
两类
类珠蛋白基因簇 类珠蛋白基因簇
1)类珠蛋白基因簇:
-LCR (locus control region)
⑷ 融合基因（fusion gene)：由两种非同源基因
的部分片断因不等交换联接而成的基因。 参下图
18
G
A
链
G
Hb anti-Lepore
A
G
A
G
A
Hb Lepore N端
图 4—14
G
A
C端
血红蛋白融合基因形成机理 19
2．异常Ｈb 病的类型
⑴镰形细胞贫血症（sickle cell disease)（ＨbＳ）
临床症状：Hb溶解度低，红细胞镰变，血 管阻塞，腹部疼痛，脾肿大，严重的慢性溶 血性贫血患者多在成年期死亡。 遗传特点： s s AR 6 GAA（谷氨酸） → GUA（缬氨酸） 诊断：1)用RFLP诊断（后详述） 2）血涂片“镰变试验”阳性
20
21
22
23
(2) HbC病 症状：轻度溶血性贫血，肝脾肿大，
关于生化遗传病血红蛋白病与 贫血
1
第一节 血红蛋白病（ Hemoglobinpathy ) 与珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血 thalassemia)
血红蛋白（ Hemoglobin —Hb ）结构和 量异常引起的疾病
一．正常Hb的组成、结构及遗传控制
2
１．Hb的分子结构
结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白 （Heme) (globin)
遗传特点： c c AR HbC(6谷→赖 )
（3）HbM遗传性高铁Hb血症
症状：HbMboston (58组→酪）
酪氨酸占据血红素Fe配基位置，高铁状态， 失去结合氧的能力，组织缺氧，紫绀。
遗传特点：AD
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(4)Ｈb Bristol不稳定血红蛋白病
症状： 链上的67位缬氨酸被天冬氨酸替代后，使Ｈ b分子构型改变，导致Ｈb变性沉淀，形成亨氏小体 （Ｈeinz）。致溶血性贫血，黄疸，脾肿大。