第4章 细胞因子

（四）集落刺激因子（colony stimulaling factor, CSF）
是一组促进造血细胞，尤其是造血干细胞增殖、分化和成熟 的因子。
是由活化的 T 细胞、单核吞噬细胞、血管内皮细胞和成纤 维细胞等产生的，因可刺激造血干细胞和不同发育阶段的造血细 胞增殖分化,在半固体培养基中形成细胞集落而得名。 常见的集落刺激因子有: 单核巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）;粒细胞集落刺激因子
第四章 细胞因子
第四章 细胞因子
概述 第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
细胞因子的种类和来源 细胞因子的共同特性 细胞因子的生物学活性 细胞因子受体 细胞因子的应用
概述
细胞因子 (cytokine, CK) 指由是由细胞（免疫细胞、非 免疫细胞）合成与分泌的，具有多种生物功能的小分子蛋白 质的统称。 淋巴细胞产生的称淋巴因子;
四、炎症反应的促进剂
炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程，症状 表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现有大量炎症细胞， 如粒细胞，巨噬细胞的局部浸润和组织坏死。在这一过程 中，一些细胞因子起到重要的促进作用。 如IL-1，IL-6，IL-8，TNFα等可促进炎症细胞的聚 集，活化和炎症介质的释放，可直接刺激发热中枢引起全
(1)组成及分子量:同源三聚体,51 kDa。
(2)细胞来源:单核巨噬细胞（主要）、T细胞、NK细胞和肥大细胞。 (3)主要功能 1) 低浓度 a) 诱导炎症反应:① 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集 于炎症局部；② 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，导致炎性细胞浸润和增强吞噬 细胞的杀伤。 b) 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞(如病毒感染细胞)的 杀伤。 c) 杀伤肿瘤细胞:直接杀伤，引起组织出血坏死
（3）作用的两面性：通常在生理条件下，可发挥免疫调节，促 进造血功能、抗感染、抗肿瘤等作用；在一定条件下，又具 有介导炎症反应，诱导自身免疫反应。 （4）作用的协同性:细胞因子之间可发挥协同作用，表现为两 种细胞因子对细胞活性的联合作用要大于单个细胞因子效应 的累加。 （5）作用的拮抗性：一种细胞因子的效应可抑制或抵消其他细 胞因子的效应。
（G—CSF）;粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM—CSF） ;多能集
落刺激因子（multi-CSF，IL-3）;红细胞生成素（EPO）;血小板 生成素 (TPO);干细胞生成因子（SCF）
（五）生长因子（growth factor）
具有刺激细胞生长作用的细胞因子。 如转化生长因子（TGF-β）、 表皮生长因子（EGF）， 血管内皮细胞生长因子（VEGF）， 成纤维细胞生长因子(FGF) ， 神经生长因子(NGF)，
（一）白细胞介素（interleukin, IL）
是一组由淋巴细胞、单核吞噬细胞
和其它非免疫细胞产生的、介导白细胞 和其他细胞间相互作用的细胞因子。 根据发现的先后顺序命名为IL-1、 IL-2、IL-3等，至今已报道的有29种。
许多IL不仅介导白细胞相互作用，
还参与其它细胞的相互作用，如：造血 干细胞，血管内皮细胞，神经细胞， 成骨和破骨细胞等的相互作用。
受体
CD118 CD118
产生细胞
白细胞 成纤维细胞
功能
抗病毒，促进MHC I类分子 的表达 抗病毒，促进MHCI类分子的 表达 激活巨噬细胞，促进MHC分 子表达和抗原提呈，抑制 Th2细胞
IFN-
143
CD119
T细胞、NK细胞
（三）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） Garwell等在1975年发现于免疫动物血清中，因能引起肿瘤 坏死而得名。根据来源和结构不同，可分为TNF-α、TNF-β. 1.TNF-α
血小板衍生生长因子(PDGF)
肝细胞生长因子(HGF)等。
（六）趋化性细胞因子（chemokine）
是一个蛋白质家族，由十余种结构有较大同源性、 分子量为8—10kDa的蛋白组成。主要由白细胞与造血微环 境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对 中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱 性粒细胞的趋化和激活活性。
b)增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； c)促进MHC-Ⅰ类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 2）免疫调节： 与Ⅱ型干扰素类似。
2. Ⅱ型干扰素：IFN- (1)主要细胞来源：活化的CD4+Th1细胞、CD8+ CTL和NK细胞； (2)主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。 (3)主要生物学活性 1）主要起免疫调节作用
3.多细胞来源
细胞因子产生具有 （1）多源性：一种细胞因子可由多种细胞产生。 （2）多向性：一种细胞可分泌多种细胞因子。
4.短暂的自限性分泌
细胞因子并非储存在细胞内，而是接受刺激后即刻转 录、翻译、合成分泌到细胞外发挥生物学作用，刺激消 失后合成亦较快的停止并被迅速降解，半衰期十分短暂。
二、细胞因子的作用特点
2) 高浓度--- 内分泌效应
a）引起发热； b）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白； c）抑制骨髓造血干细胞的分裂； d）引起代谢紊乱，导致恶液质； e）介导内毒素致感染性休克。 2.TNF-β 又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-α的氨基酸序 列为28%同源性，二者结合同一受体。 (1)细胞来源:激活的T细胞。 (2)生物学功能:与TNF-α相似，在局部发挥效应
根据其氨基端含1个或2个半胱氨酸（CYS）以及排列 方式，可分为CXC、CC、C、和CX3C 4个亚家族。 1.α亚家族（C-X-C） 主要对中性粒细胞有趋化和激活作用,如IL-8;
2.β亚家族（C-C） 主要对中性粒细胞以外的白细胞，尤其是单核-吞噬 细胞有趋化和激活作用,如MCP-1;
3.γ亚家族（C） 对淋巴细胞有趋化作用，如淋巴细胞趋化蛋白; 4.C-X3-C亚家族 对T细胞、单核细胞等有趋化作用。
细胞毒性;TNF-α具有细胞毒作用，促进中性粒细胞活化。
1.在免疫应答过程中,免疫细胞之间存在错综复杂的调节关系，
细胞因子是传递这种调节信号必不可少的信息分子。
2、许多免疫细胞可通过分泌细胞因子产生自身调节功能。
三、抗感染和抗肿瘤作用
某些细胞因子作为免疫效应分子可通过直接对组织细 胞或瘤细胞作用，产生抗感染和抗肿瘤效应。 如IFN可作用于正常组织细胞，使之产生抗病毒蛋白，从而 抑制病毒在细胞内的复制，起到防止病毒感染和扩散的作 用;TNF也可发挥干扰素样的抗病毒作用，同时具有直接抑 瘤和杀瘤作用。 有些细胞因子则可通激活效应细胞而发挥作用。 如IL-2、IL-12、TNF和IFN等细胞因子单独或联合使用可增 强NK细胞、TC细胞和巨噬细胞的杀瘤活性或对胞内寄生微 生物的杀伤清除作用。
一、刺激造血细胞增生分化
二、参与免疫应答和免疫调节
• 致敏阶段：
如IFN诱导APC表达MHCⅡ类分子，促进抗原呈递；IL-10 降低APC表达MHCⅡ类分子和B7等协同刺激分子，抑制抗原 呈递； • 反应阶段
如IL-2、4、5、6等促进T、B细胞的活化、增殖与分化; IL-3刺激肥大细胞增殖；TGF-β则起负性调节作用。 • 效应阶段 如IFN激活巨噬细胞，增强其吞噬杀伤活性，增强NK细胞
洗净膜片上未吸附的病毒后在37℃培养过夜→从培养液中取 出膜片，并加新膜片，37℃培养过夜→用活病毒攻击膜片时， 病毒繁殖被抑制。
根据其来源、结构及生物学性质可分为 IFN I型：IFN-α、IFN-β、 IFN-ω，IFN-τ; IFN II型：IFN-
1.I型干扰素：IFN-α、IFN-β、 IFN-ω，IFN-τ。 (1)细胞来源 IFN-α：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生； IFN-β：成纤维细胞产生； IFN-ω：胚胎滋养层产生； IFN-τ：反刍动物滋养层。 (2)主要诱生剂：病毒，人工合成双股RNA (3)主要生物学活性 1）抗病毒和抗肿瘤 a)诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；
a）活化巨噬细胞；
b）促进APC表达MHC类分子，提高抗原递呈能力； c）增强NK细胞的杀伤活性； d）直接促进T、B细胞分化、增殖和CTL的成熟，刺激B细胞 分泌抗体；
e）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。
2）抗病毒和抗肿瘤作用(与Ⅰ型干扰素类似)。
干扰素
名称
IFN-α IFN-β
氨基酸数
166 166
二、细胞因子的来源
动物机体产生细胞因子的细胞种类很多，但可以分 为两类: (一)激活的免疫细胞， 包括T细胞、B细胞、NK细胞、单核巨噬细胞、粒细胞 和肥大细胞等。 (二)基质细胞 如骨髓和胸腺基质细胞、血管内皮细胞、 成纤维细胞、上皮细胞、小胶质细胞等。
第二节
细胞因子的共同特性
一、细胞因子的理化性和分泌特点
1.细胞因子通过细胞因子受体发挥作用; 2.高效性; 3.多样性; 4.生物学效应的复杂性 多效性 重叠性 两面性 协同性 拮抗性 网络性
1.细胞因子通过细胞因子受体发挥作用：细胞因子必须与 相应受体结合才能发挥作用。细胞因子作用于靶细胞，无 抗原特异性，也不受 MHC 限制。 2.高效性：CK受体－CK的亲和力远高于抗原－抗体或MHC－ 抗原多肽的亲和力，故极微量（ pmol/L ）就能产生明显
1.均为低分子量的分泌型蛋白;
2.在细胞受抗原或丝裂原刺激后的活化过程中合成
和分泌，表现为旁分泌,自分泌或内分泌效应; 3.细胞因子产生具有多源性和多向性; 4.短暂的自限性分泌。
1.均为低分子量的分泌型蛋白，绝大多数为糖蛋白。多数
以单体形式存在，少数以二、三聚体的形式存在。
2.几乎都是在细胞受抗原或丝裂原刺激后的活化过程中合 成和分泌，通常以旁分泌或自分泌形式作用于邻近细胞 或产生细胞因子的自身细胞,只在产生的局部发挥作用， 也有少数细胞因子也可以内分泌的方式作用于远处的靶 细胞，表现为内分泌效应。
单核巨噬细胞产生的称单核因子;
细胞因子多属小分子肽或糖蛋白，作为细胞间信号传递分 子，在细胞免疫和体液免疫的传入和传出支中都起作用. (1)在传入支中活化淋巴细胞，调整淋巴细胞和其他细胞的生 长和分化，籍以增强或抑制免疫应答； (2)在传出支中能增强炎症细胞和非炎症细胞的代谢和排除异 物的活性。
细胞因子的研究过程
的生物学效应。 3.多样性：CK可介导和调节免疫应答，炎症反应，或作为 生长因子，促进靶细胞增生、分化，并刺激造血、促进组 织修复等。 4.生物学效应的复杂性 （1）作用的多效性：一种细胞因子可对多种靶细胞作用， 产生多种生物学效应; （2）作用的重叠性：几种不同的细胞因子可对同一种靶细 胞作用，产生相同或相似的生物学效应;
身发烧，加重炎症。
五、参与神经-内分泌-免疫网络间的调节
神经-内分泌-免疫网络是体内重要的调节机制， 在该网络中，细胞因子作为免疫细胞的递质，与激素、 神经肽、神经递质共同构成细胞间信号分子系统。细胞 因子对神经-内分泌可产生影响，神经-内分泌对细胞因 子的产生亦可有影响。
（6）作用的网络性：细胞因子的作用不是独立存在的，细胞因
子间可通过合成分泌的相互调节，受体表达的相互制约，生 物学效应的相互影响而构成网络性。
第三节
细胞因子的生物学活性
一、刺激造血细胞增生分化
二、参与免疫应答和免疫调节
三、抗感染和抗肿瘤作用
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四、炎症反应的促进剂
五、参与神经—内分泌—免疫网络间的调节
主要作用：
1、促进T和B细胞增殖和分化 2、增强NK细胞以及单核细胞的杀伤活性 3、刺激造血，参与炎症反应 4、诱导抗体的产生 5、促进血小板的生成
（二）干扰素（interferon，IFN）
1957年，Issacs等人发现病毒感染的细胞可产生一种因 子，具有抵抗病毒感染，干扰病毒复制的功效，因而命名为 干扰素，它是最早发现的细胞因子。 流感病毒→鸡胚绒毛尿囊膜碎片中→膜片吸附部分病毒，
1.细胞生物学时期：
揭开了细胞因子研究的序幕。
2.蛋白质化学时期： 阐明其理化学性状，靶细胞特异性受体分析，研究细胞因子 的免疫学特性。 3.分子生物学时期： 使用基因工程技术克隆各类细胞因子 的基因，并在表达宿主中生产大量的 重组产品。
第一节
细胞因子的种类和来源
一、细胞因子的种类
白介素（IL) 干扰素(IFN) 肿瘤坏死因子(TNF) 集落刺激因子(CSF) 生长因子(GF) 趋化因子