苯妥英锌(Phenytoin-Zn)的合成(含机理)
苯妥英锌的合成
苯妥英锌的合成Phenytoin-Zn320211131 张少波 320211132 丁朝能 320211134 谭俊杰320211135 廖衫 320211136 谢佳欣2021年12月3日苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、药物概述简介苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：HNONO2Zn苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
适应症苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
药理作用苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74 mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。
在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。
1. 动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫�G大发作有良效，而对失神性发作无效。
2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。
3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。
4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。
其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显. 该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.二、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
三、实验原理合成路线如下：CCHOOH[O]CCOOHNONaNOHNOHNONH3.H2OZnSO4OHNON2CCOO+NH2CONaOHNH2HClZn四、实验主要仪器和试剂及物理常数理化常数及性质药品分子量熔点/℃ 沸点/℃ 性质二苯乙醇酮 212.25 137 344 不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于热丙酮和热乙醇。
苯妥英锌合成路线
实验原理安息香在氯化铁的氧化作用下，生成联苯甲酰。
联苯甲酰在碱性条件下，和尿素成环生成苯妥英钠，然后用盐酸处理，得到苯妥英，然后和硫酸锌反应，生成苯妥英锌。
C H C O OH [O]C C O O NH 2CONH 2NaOH N H NO ONaHCl N H N O OH NH 3.ZnSO 4N H N O O Zn实验方法（一）联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的250 mL 圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O14 g ，冰醋酸15 mL ，水6 mL 及沸石一粒，在电热套加热沸腾5 min 。
稍冷，加入安息香2.5 g 及沸石一粒，加热回流50 min 。
稍冷，加水50 mL 及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL 烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。
（二）苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL 圆底烧瓶中，依次加入上述制得的联苯甲酰，尿素0.7 g ，20% 氢氧化钠6 mL ，50% 乙醇10 mL 及沸石一粒，电热套加热回流反应30 min ，然后加入沸水60 mL ，活性碳0.3 g ，煮沸脱色10 min ，放冷过滤。
滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品。
（三）苯妥英锌的制备：将上述制得的苯妥英置于50 mL 烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O ）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。
另取0.3 g ZnSO4.7H2O 加3 mL 水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，计算收率。
苯妥英锌的合成完整版
苯妥英锌（Phenyt oin-Zn）的合成一、【药物概述】中文名苯妥英锌英文名Phenytoin-Zn化学名5,5-二苯基乙内酰脲锌化学结构HNNO OZn 2物化性质白色粉末,mp.222~227℃(分解),微溶于水, 不溶于乙醇,氯仿,乙醚.性状本品水溶液里显碱性反应，常因部分水解而发生浑浊，此系吸收二氧化碳而析出游离基苯妥英之故。
理化性质有效血清浓度范围为10-20ug/mg,浓度在20-40ug/ml时，可产生副作用。
在剂量为100ug以上时，半衰期随投药量而定；其血浆半衰期大约在7-40h范围内，苯妥英能广泛和迅速地分布于全身，存贮于乳汁，蓄积在红细胞内。
药理作用 1.本品对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。
2.本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。
3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。
4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。
其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显.副反应该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.二、【实验目的】1、学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2、掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
三、【实验原理】合成路线如下：C CH O OH [O]C CO OC C O O +C ONH2NH2NaOHHNNONaOHClHNNOHOZnSO4HNNOOZn2NH3H2O.【2】四、【仪器和试剂】1、实验仪器:圆底烧瓶，球形冷凝管，温度计，布氏漏斗，抽滤瓶，烧杯，电子天平，循环水真空泵，玻璃棒，移液管，洗耳球，电热器2、试剂:FeCl3·6H2O，冰醋酸，安息香，尿素，20%氢氧化钠，50%乙醇，10%稀盐酸，氨水，ZnSO4·7H2O,联苯甲酰3、主要物理性质:试剂名称登录号熔点（℃）沸点（℃）相对分子质量溶解性性状苯妥英钠CAS 登录号:630-93-3EINECS登录号: 211-148-2290~299 275.26在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶白色粉末；无臭，味苦；微有引湿性<。
苯妥英锌的合成
苯妥英锌的合成LT实验时间：2012年12月4日药物化学实验——苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成组员：一、药物概述简介苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：HNNO OZn 2苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
4）二苯羟乙酸中文名: 二苯基乙醇酸;2,2-二苯基-2-羟基乙酸; 二苯羟乙酸英文名: Benzilic acid别名:Diphenylglycolic acid;2-Hydroxy-2,2-diphenylacetic acid 分子结构:分子式: C14H12O3分子量: 228.24物理化学性质熔点: 148-152ºC沸点: 180ºC(13MMHG)水溶性: 1.41G/L(25ºC)性质描述:针状结晶，苦味，高温下变深红色。
熔点151-152℃。
溶于热水、乙醇、乙醚，微溶于冷水。
5）尿素中文名:尿素;碳酰二胺脲; 涂硫尿素英文名: Urea别名:Carbamide; Carbonyl diamine分子结构:2、原料规格及配比试剂：氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安息香、尿素、FeCl3·6H2O、20%NaOH、10%HCl、ZnSO4·7H2O仪器：熔点测定仪、球形冷凝管（标准口）、沸石、100ml圆底烧瓶（标准口）、250 ml圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒) 、10ml量筒、50 ml量筒、100 ml量筒、50 ml烧杯、100ml 烧杯、200ml烧杯、石棉网、滴管、 pH试纸、天平、称量纸五．实验方法和步骤（一）联苯甲酰的制备加热（二）苯妥英的制备（三）苯妥英锌的制备装置图（四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
【2】苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。
苯妥英锌的合成
苯妥英锌的合成赵娟201040184 李舒咏201040164 封培兰201040167黄婉苏201040166 梁夏芳201040183一、药物概述1、英文名: Phenytoin-Zn别名：化学名：5,5-二苯基乙内酰脲锌2、结构式：HNOOZn23、分子式：C30H22O4N4Zn4、分子量：5675、CAS号：6、性状：白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
8、药理作用：苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
9、注意事项：10、不良反应：11,、禁忌症：二、实验目的1、学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2、掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
三、实验原理C CH O OH [O]C COC C O +C ONH2NH2NaOHHNNONaOHClHNOHOZnSO4HNOOZn2NH3H2O.四、实验主要仪器和试剂及其物理常数1、仪器2、试剂主要实验试剂及规格：原料名称规格用量摩尔数摩尔比FeCl3.6H2O CP 7g冰醋酸CP 7.5mL安息香CP 1.5 g联苯甲酰CP 1 g尿素CP 0.35 g20% 氢氧化钠CP 3mL50% 乙醇CP 5mL活性碳0.3 g10 % 盐酸CP氨水15 mL NH3.H2O + 10mL H2OZnSO4.7H2O CP 0.3 g试剂物理性质名称分子式分子量熔点℃相对密度沸点℃安息香C14H12O2 212联苯甲酰C14H10O2 210苯妥英C15H11O2N2Na 274苯妥英锌C30H22O4N4Zn 567五、本次实验方法和步骤1、流程图2、实验方法和步骤（一）联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5 min。
稍冷，加入安息香1.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。
苯妥英锌的合成
苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、药物概述简介苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：HNNO OZn 2苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
适应症苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
药理作用苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74 mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。
在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。
1. 动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。
2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。
3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。
4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。
其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显. 该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.二、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
三、实验原理合成路线如下：C CH O OH [O]C COC C O O +C ONH2NH2NaOHHNNONaOHClHNNOHOZnSO4HNNOOZn2NH3H2O.四、实验主要仪器和试剂及物理常数理化常数及性质药品分子量熔点/℃沸点/℃性质二苯乙醇酮 212.25 137 344 不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于热丙酮和热乙醇。
六水合氯化铁 270.5 37 易潮解，溶于水时会释放大量热，并产生一个啡色的酸性溶液。
苯妥英锌的合成
苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、药物概述【化学名】5,5-二苯基乙内酰脲锌【学结构式为】HNO OZn 2【理化性质】有效血清浓度范围为10-20ug/mg,浓度在20-40ug/ml时，可产生副作用。
在剂量为100ug以上时，半衰期随投药量而定；其血浆半衰期大约在7-40h范围内，苯妥英能广泛和迅速地分布于全身，存贮于乳汁，蓄积在红细胞内。
苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
【性状】本品水溶液里显碱性反应，常因部分水解而发生浑浊，此系吸收二氧化碳而析出游离基苯妥英之故。
【药理作用】苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74 mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。
在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。
1. 动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。
2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。
3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。
4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。
其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显. 该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.二、目的要求：1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
三、实验原理：C CH O [O]C COC C O O +C ONH2NH2NaOHHNNONaOHClHNOHOZnSO4HNOOZn2NH3H2O.四、主要仪器和试剂：【仪器】球形冷凝管、圆底烧瓶、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、分析天平，电炉、电热套、量筒、石棉网【试剂用量及相关物理常数】【实际简介】五、实验步骤：（一）联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在电热套加热沸腾5 min。
苯妥英锌的合成
07 思考题
1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。
2. 为何不利用第二步反应中已 生成的苯妥英钠，直接同硫酸 锌反应制备苯妥英锌，而是把 已生成的苯妥英钠制成苯妥英 后，再与氨水和硫酸锌作用制 备苯妥英锌？
3.制备联苯甲酰时为何要先加入 FeCl3.6H2O 14g，冰醋酸15mL，水6mL 及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸 腾5min后才加入安息香，而不是一开 始一起加入？
选择理由：
使用FeCl3.6H2O做 氧化剂，可避免用硝
酸作氧化剂时产生大 量腐蚀性的棕黄NO2气 体，污染空气。氧化 步骤中用FeCl3.6H2O 代 替硝酸，可以使反应
在较温和的条件下进
行，具有操作简单、
收率高、产品质量好、
污染低、能耗低等优 点, 适合于工业化生产。
实验步骤---联苯甲酰的制备
二苯基甘脲
04 仪器和试剂
实验仪器: 三颈烧瓶，球形 冷凝管，温度计， 布氏漏斗，抽滤 瓶，烧杯，电子 天平，循环水真 空泵，玻璃棒， 移液管，洗耳球， 电热套 ，沸石
试剂及其物理常数: FeCl3·6H2O， 冰醋酸，安息香， 尿素，
20%氢氧化钠， 50%乙醇， 10%稀盐酸，氨水，
ZnSO4·7H2O, 联苯甲酰，活性炭
主要物理常数
试剂名称 熔点（℃） 沸点（℃） 相对分子量
溶解性
性状
苯妥英
293.5295
FeCl3.6H2O 37
冰醋酸 安息香
16.6 133
联苯甲酰
94-97
280-285
117.9 344
346-348 （分解）
252.27 270.3
60.05 212.25 210.22
药物化学实验讲义
药物化学实验必做实验：1.苯妥英锌；2.磺胺醋酰钠；3.苯佐卡因；4. 扑热息痛的合成河北联合大学药学院药物化学学科2012年3月实验一苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
二、实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：HNO OZn 2苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
合成路线如下：C CH O OH [O]C COC C O O +C ONH2NH2NaOHHNNONaOHClHNNOHOZnSO4HNNOOZn2NH3H2O.三、实验方法（一）联苯甲酰的制备投入3.0g安息香，9ml冰醋酸，10%浓度CuSO4·5H2O水溶液20滴，1.5g硝酸铵*，沸石一粒，加入到100ml单口球形瓶中，装好回流冷凝管，回流反应60min。
将反应液倾入盛有50 mL水的烧杯中，用少量水洗涤球形瓶合并至烧杯，搅碎产物，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品2.1—2.4g，收率70—80%。
如果要制备纯品，可以将粗品可以用75%乙醇重结晶，产品mp94-96℃。
*该方法是改进的氧化安息香为二苯基乙二酮的方法，使用二价铜离子为催化剂，硝酸盐为氧化剂。
请思考原理。
（二）苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g，尿素0.7 g，20% 氢氧化钠6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。
滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。
（三）苯妥英锌的制备将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。
苯妥英锌的合成
——放冷过滤。滤液用10 % 盐酸 调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用 少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。
3.苯妥英锌的制备
所制苯妥英置于50 mL烧杯中 —氨水 （15 mL NH3.H2O + 10mL H2O)尽量 使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去— 取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶 解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出 白色沉淀
—抽滤，结晶用少量水洗，干 燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计 算收率。
三、实验细节回顾
注释：
1. 实验操作中，应特别注意加热回流这一过程。
2. 沸石用完后回收，纸张等垃圾自行处理。
3.熔点测定时，预先标定的熔点应减去15度。
｛ 实验每个操作步骤的精确把握 实验原理的大致了解 实验素质及动手能力的培养
— 加热至沸腾后，将反应液倾入 250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出 黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗， 干燥，得粗品，测熔点， mp.88~90℃，计算收率。
2.苯妥英的制备
圆底烧瓶—所制联苯甲酰，尿素 0.7g，20% 氢氧化钠6 mL，50% 乙 醇 10 mL及沸石1粒—直火加热，回 流反应30 min——沸水60 mL，活 性碳0.3 g，煮沸脱色10 min
实验：
一、目的要求
1.学习二苯羟乙酸重排反应机理 2.掌握用三氯化铁氧化的.苯妥英的制备
3.苯妥英锌的制备
1.联苯甲酰的制备
250ml圆底烧瓶— FeCl3.6H2O 14g ，冰醋酸 15ml，水6ml，沸石1 粒—直火加热沸腾5分钟—安息 香2.5 g，沸石1粒 —加热回流 30min—稍冷—水50 mL ，沸石 1粒
苯妥英锌的合成
苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、药物概述简介苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：HNNO OZn 2苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
适应症苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
药理作用苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74 mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。
在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。
1. 动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。
2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。
3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。
4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。
其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显. 该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.二、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
三、实验原理合成路线如下：C CH O OH [O]C COC C O O +C ONH2NH2NaOHHNNONaOHClHNNOHOZnSO4HNNOOZn2NH3H2O.四、实验主要仪器和试剂及物理常数理化常数及性质药品分子量熔点/℃沸点/℃性质二苯乙醇酮 212.25 137 344 不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于热丙酮和热乙醇。
六水合氯化铁 270.5 37 易潮解，溶于水时会释放大量热，并产生一个啡色的酸性溶液。
苯妥英锌的合成
苯妥英锌的合成Phenytoin-Zn320111131 张少波320111132 丁朝能320111134 谭俊杰320111135 廖衫320111136 谢佳欣2012年12月3日苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、药物概述简介苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：HNNO OZn 2苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
适应症苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
药理作用苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74 mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。
在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。
1. 动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。
2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。
3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。
4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。
其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显. 该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.二、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
三、实验原理合成路线如下：C CH O OH [O]C CO OC C O +C ONH2NH2NaOHHNONaOHClHNNOHOZnSO4HNNOOZn2NH3H2O.四、实验主要仪器和试剂及物理常数理化常数及性质药品分子量熔点/℃沸点/℃性质二苯乙醇酮212.25 137 344 不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于热丙酮和热乙醇。
[精品]苯妥英锌合成实验
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[精品]苯妥英锌合成实验(1) 苯妥英锌是一种有机锌化合物，具有抗癫痫、抗心律失常等多种药理作用。
下面是苯妥英锌的合成实验。
一、实验材料1.原料：苯妥英、氯化锌、无水碳酸钾、乙酸乙酯、石油醚、乙酸铵、甲苯、浓盐酸盐酸硝酸、氢氧化钠。
2.实验仪器：圆底烧瓶、分液漏斗、烧杯、冷凝管、回流反应器、水浴锅。
二、实验步骤1.溶解将苯妥英溶解在适量的甲苯中，加入一定量的氢氧化钠溶液，搅拌均匀。
2.胺化反应将溶解好的苯妥英溶液加入到装有搅拌器的圆底烧瓶中，加热至反应温度，缓慢滴加氯化锌和硝酸的混合溶液，控制滴加速度，使反应温度保持在一定范围内。
当反应物开始产生泡沫时，停止滴加混合溶液，冷却反应液至室温。
3.氧化将反应物水洗至中性，干燥后加入适量的浓硝酸，搅拌均匀后加热至反应温度，进行氧化反应。
当反应物颜色变为深红色时，停止加热，冷却至室温。
4.锌化反应将氧化后的产物溶解在适量的乙酸乙酯中，加入一定量的无水碳酸钾和乙酸铵溶液，搅拌均匀后加热回流。
当反应液颜色变为深黄色时，停止加热，冷却至室温。
5.萃取与结晶将反应液用分液漏斗分离出上层清液，加入适量的石油醚进行萃取。
将萃取液蒸发至近干，得到粗产品。
将粗产品溶解在适量的水中，加入一定量的氢氧化钠溶液，调节pH值至弱碱性，析出苯妥英锌晶体。
过滤后干燥得到苯妥英锌产品。
6.纯化与重结晶将粗产品溶解在适量的甲醇中，加入一定量的活性炭进行脱色处理。
过滤后蒸发至近干，得到精制产物。
将精制产物溶解在适量的水中，加入一定量的氢氧化钠溶液，调节pH值至弱碱性，析出苯妥英锌晶体。
过滤后干燥得到纯化的苯妥英锌产品。
7.结构确证采用红外光谱、紫外光谱等方法对合成的苯妥英锌进行结构确证。
三、注意事项1.实验过程中要严格控制反应温度和滴加速度，防止局部过热或反应过于剧烈。
2.在氧化反应过程中要防止硝酸过氧化反应，以免对产物造成不良影响。
3.在萃取和结晶过程中要充分分离上下层液体，避免影响产物的纯度和质量。
药物化学实验讲义
药物化学实验必做实验：1.苯妥英锌；2.磺胺醋酰钠；3.苯佐卡因；4. 扑热息痛的合成河北联合大学药学院药物化学学科2012年3月实验一苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
二、实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：HNNO OZn 2苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
合成路线如下：C CH O OH [O]C CO OC C O O +C ONH2NH2NaOHHNNONaOHClHNNOHOZnSO4HNNOOZn2NH3H2O.三、实验方法（一）联苯甲酰的制备投入3.0g安息香，9ml冰醋酸，10%浓度CuSO4·5H2O水溶液20滴，1.5g硝酸铵*，沸石一粒，加入到100ml单口球形瓶中，装好回流冷凝管，回流反应60min。
将反应液倾入盛有50 mL水的烧杯中，用少量水洗涤球形瓶合并至烧杯，搅碎产物，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品2.1—2.4g，收率70—80%。
如果要制备纯品，可以将粗品可以用75%乙醇重结晶，产品mp94-96℃。
*该方法是改进的氧化安息香为二苯基乙二酮的方法，使用二价铜离子为催化剂，硝酸盐为氧化剂。
请思考原理。
（二）苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g，尿素0.7 g，20% 氢氧化钠6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。
滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。
（三）苯妥英锌的制备将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。
苯妥英锌[PhenytoinZn]的合成[含机理]
![苯妥英锌[PhenytoinZn]的合成[含机理]](https://img.taocdn.com/s3/m/2ea3aa95b04e852458fb770bf78a6529647d35e2.png)
苯妥英锌[Phenytoin_Zn]的合成[含机理]苯妥英锌的合成包含以下步骤：1.准备所需原料：苯妥英、硝酸锌、氢氧化钠、乙醚、活性炭、氯仿和水。
2.在搅拌下，将苯妥英的乙醇溶液（50克，0.17mol溶于100ml乙醇）和氢氧化钠水溶液（100ml，0.5当量）混合在一起，形成苯妥英钠盐溶液。
3.加热该溶液到回流温度，在搅拌下，将硝酸锌水溶液（0.27mol溶于20ml水）滴加到苯妥英钠盐溶液中，然后继续加热回流1小时。
4.冷却反应混合物，过滤掉产生的氢氧化锌沉淀，将滤液转移到分液漏斗中，用氯仿萃取两次。
氯仿层用无水硫酸钠干燥后，通过铺有硅藻土的漏斗进行过滤，用少量氯仿洗涤滤饼以去除未反应的硝酸锌。
5.将滤饼在70℃下干燥，得到粗产品。
将粗产品溶解在乙醚中，过滤掉未溶解的固体杂质。
然后将乙醚溶液倒入饱和氯化钠溶液中，静置过夜，分离出沉淀，用乙醚洗涤沉淀以去除多余的乙醚。
6.将沉淀在70℃下干燥，得到苯妥英锌。
反应首先是将苯妥英上的羟基转变为酚羟基阴离子。
这个阴离子作为一个亲核试剂，进攻到锌离子上，形成一个中间产物。
然后，锌离子与水反应，产生氢氧化锌，同时自身被还原为锌离子。
氢氧化锌再进行第二次亲核进攻，产生苯妥英锌。
需要注意的是，以上步骤和反应机理仅为一种可能的情况。
实际操作中可能会有其他的合成方法和反应机理出现，这需要实验者根据实际情况进行判断和调整。
另外，尽管以上步骤提供了较为详细的信息，但在实际操作中还需要注意实验安全和操作规范。
例如，某些步骤可能需要在特定温度和压力条件下进行，或者需要特定的设备或防护措施。
因此，在执行这些步骤之前，实验者应当全面了解并遵循相应的安全规定。
苯妥英锌(Phenytoin-Zn)的合成(含机理).
实验五苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
二、实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：HNO OZn 2苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
合成路线如下：C CH O [O]C COC C O O +C ONH2NH2NaOHHNNONaOHClHNOHOZnSO4HNOOZn2NH3H2O.三、主要试剂及参数：1、实验试剂(附录1尽具体)原料名称规格用量熔点摩尔数摩尔比FeCl3.6H2O AR 7g mp.315℃冰醋酸 AR 7.5ml mp.16.6 ℃安息香 1.25 g mp.137 ℃尿素 CP 0.35 g mp.110.6℃氢氧化钠 20% 3ml mp.318.4 ℃乙醇 50% 5ml mp.-117.3℃盐酸 10% 适量 mp.-114.8℃氨水适量 mp.-77℃ZnSO4·7H2O 3ml mp.100 ℃2、实验仪器：圆底烧瓶，循环水真空泵，球形冷凝管，电子天平，温度计，布氏漏斗，电热器，烧杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH试纸等。
四、实验方法步骤（附录2步骤图）（一）联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O（附注1）14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5 min。
稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。
稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。
（二）苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g（一定是确确的量？），尿素0.7 g，20% 氢氧化钠（附注2）6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水（冷水？）60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。
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实验五苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成
一、目的要求
1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
二、实验原理
苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：
H
N
O O
Zn 2
苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
合成路线如下：
C CH O [O]C C
O
C C O O +C O
NH2
NH2
NaOH
H
N
N
ONa
O
HCl
H
N
OH
O
ZnSO4
H
N
O
O
Zn
2
NH3H2O
.
三、主要试剂及参数：
1、实验试剂(附录1尽具体)
原料名称规格用量熔点摩尔数摩尔比FeCl3.6H2O AR 7g mp.315℃
冰醋酸 AR 7.5ml mp.16.6 ℃
安息香 1.25 g mp.137 ℃
尿素 CP 0.35 g mp.110.6℃
氢氧化钠 20% 3ml mp.318.4 ℃
乙醇 50% 5ml mp.-117.3℃
盐酸 10% 适量 mp.-114.8℃
氨水适量 mp.-77℃
ZnSO4·7H2O 3ml mp.100 ℃
2、实验仪器：
圆底烧瓶，循环水真空泵，球形冷凝管，电子天平，温度计，布氏漏斗，电热器，烧杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH试纸等。
四、实验方法步骤（附录2步骤图）
（一）联苯甲酰的制备
在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O（附注1）14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾
5 min。
稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。
稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。
（二）苯妥英的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g（一定是确确的量？），尿素0.7 g，20% 氢氧化钠（附注2）6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，
然后加入沸水（冷水？）60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。
滤液用10 % （5%？）盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。
（三）苯妥英锌的制备
将苯妥英0.5 g（以上的产品确确就0.5g?）置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O），尽量使苯妥英溶解，
如有不溶物抽滤除去。
另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。
（四）原始数据记录
（五）实验计算
取二苯乙醇酮10.0g, 反应全部生成联苯甲酰10.0g
取联苯甲酰4.0g 生成苯妥英锌 2.8g
总产率＝联苯甲酰产率×苯妥英锌产率
＝212/226×(226×2)/669×2.8/4.0×100％
＝44.4％
（六）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
附注：
1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3。
6H２O作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。
若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。
硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2气体，使用FeCl3.6H2O做氧化剂，可避免上述污染。
氧化步骤中用FeCl3.6H2O代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。
2、在苯妥英的合成中，应分批加入１５％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。
本反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。
此时可用８０％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶体。
注释：
1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。
2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。
讨论：
1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。
2、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强，（pH值在12以上），肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临川应用范围。
在动物实验中，由于药物水溶液与泪液pH的差值太大，必然产生刺激性。
而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其pH 值在5~7范围内，因此它的刺激性比苯妥英钠较小。
3、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方面的毒副作用。
【文献来源石河子医学院院校报，第十二卷，第二期，苯妥英锌的药理毒理学的初步研究，作者：蒲其松，崔刚等】
4、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液pH值太高，口服和积弱注射均产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。
据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝內锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来代替钠，来补充用药的锌损失，我们制备苯妥英锌，以改善苯妥英钠的上述确点。
5、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。
作用机理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌数目的作用，降低创面感染。
【中国临床药理学与治疗2003Apr;8(2):192--194】
6、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。
思考题：
1.试述二苯羟乙酸重排的反应机理。
答：反应历程是:第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。
2.为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？
答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。
不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2 二苯乙二酮与尿素合成5，5-二苯基乙内酰脲（苯妥英）的反应机理
二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程
1、缩脲的所有氮和醇钠作用得到
2、一度氮负离子和羰基加成
3、霍夫曼消去
4、共轭体系（O—C—N）中重排
5、重新形成羰基
附录1：
附录2：
附步骤图流程图：
附录3：实验装置。