ITP治疗临床研究进展
ITP治疗临床研究进展
ITP治疗临床研究进展ITP（免疫性血小板减少性紫癜）是一种免疫介导的血小板减少疾病，其主要特征是血小板计数下降，导致出血倾向。
ITP的发病机制复杂，目前尚无完全治愈的方法。
然而，随着对ITP病理生理的深入理解和治疗手段的不断进步，临床研究取得了积极的进展。
以下是ITP治疗临床研究的一些最新进展。
1. 免疫抑制剂疗法：目前，免疫抑制剂已成为ITP的主要治疗方法之一、免疫抑制剂通过抑制机体免疫系统的功能，减少对血小板的破坏，从而提高血小板计数。
最常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、环孢素、环磷酰胺等。
近年来，临床研究已经探索了新的免疫抑制剂，如雷立替尼（Rituximab），这是一种抗CD20抗体，已在ITP治疗中取得良好的效果。
2. 血小板生成素：血小板生成素是一类刺激骨髓产生血小板的药物。
目前，临床上使用的两种血小板生成素是血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs），包括罗莫库珠单抗（Romiplostim）和艾柏仙单抗（Eltrombopag）。
这些药物可以刺激骨髓中的血小板生成，并提高血小板计数。
临床研究表明，血小板生成素在ITP治疗中具有很高的疗效和安全性。
3. 免疫调节剂：免疫调节剂是通过调节机体免疫系统的功能，增强或抑制免疫反应，以达到治疗效果的药物。
最近的临床研究表明，一些免疫调节剂在ITP治疗中具有潜力。
例如，丹华替尼（Danazol）是一种合成的雄激素类似物，已被证明在提高ITP患者血小板计数方面具有显著疗效。
此外，一些免疫调节剂还在临床试验中，如Fostamatinib，这是一种靶向骨髓激酶（SYK）的抑制剂，已在II期临床试验中显示出改善血小板计数的有效性。
4.基因治疗：基因治疗是一种新兴领域，旨在通过操纵目标基因来治疗疾病。
在ITP治疗方面，目前的研究主要集中在干扰素-γ，细胞因子和炎症因子上。
干扰素-γ是一种免疫调节剂，其作用机制是抑制免疫反应。
临床研究表明，干扰素-γ可以提高ITP患者的血小板计数，并增加血小板的生存时间。
免疫性血小板减少症发病机制研究进展
[文章编号]1006-2440(2018)04-0311-06免疫性血小板减少症（immune thrombocytopeni-a，ITP）是一类血液系统常见的获得性自身免疫性疾病，表现为细胞和抗体介导的血小板破坏增多，部分患者巨核细胞生成血小板障碍。
临床表现为血小板减少，伴或不伴皮肤黏膜出血，严重者可以有重要内脏出血，甚至威胁生命。
近年来研究发现ITP是一类异质性疾病，不同患者发病机制各有不同，个体化治疗是未来治疗的方向和目标，因此进一步探明个体化的发病机制成为ITP研究的热点。
ITP的发病机制涉及体液免疫异常、细胞免疫异常、血小板生成不足和破坏异常4个方面。
本文就近年来国内外学者在ITP发病机制方面的研究进展进行综述。
1体液免疫异常自从1951年harrington等学者首次发现血浆中的某种物质是ITP致病因素以来，自身抗体介导的血小板破坏成为ITP最为经典的发病机制。
大多数ITP患者体内存在血小板胞膜蛋白特异性IgG抗体，通常认为是由血小板的破坏产生[1]。
这些抗体与血小板和（或）巨核细胞表面的抗原表位结合，通过巨噬细胞FC受体（FC receptor，FCR）介导的调理作用或者抗原抗体复合物激活补体对血小板和（或）巨核细胞进行吞噬破坏[2-3]。
目前已知的抗原靶位主要是血小板或巨核细胞胞浆表面蛋白，包括纤维蛋白受体GPⅡb-Ⅲa（大多数抗原表位集中于GPⅡb N端）、VWF受体GPⅠb-Ⅸ（抗原表位主要在GPⅠb的TKEQTTFPP序列）以及胶原受体GPⅠa-Ⅱa。
理论上，血小板自身抗体通过以下两种机制产生：（1）由于自身反应性克隆无法清除，产生多种自身抗体，其中包括血小板特异性自身抗体；（2）感染、炎症等外源性抗原产生交叉反应性抗体[1]。
与温抗体性自身免疫性溶血性贫血不同的是，ITP患者的靶抗原结构并不相似。
机体之所以会对结构上并不相似的表面蛋白产生自身抗体，其原因可能因为抗原呈递细胞（anti-gen presenting cells，APC）提呈过程中产生了新的表位，也可能因为自身抗体变异或者发生交叉反应[1，4]。
ITP的中西医诊断与治疗
ITP的中医辨证论治
血热妄行型
主证：起病急骤，出血量大而猛，紫癜色鲜红而密集，舌 红，苔黄或黄腻，脉数有力。无气、血、阴、阳虚损见症， 常可伴见畏寒、发热、咽痛等外感症状。 证候分析：本病基本病因病机为火热毒邪内伏营血，或阳 明胃热炽盛，复感六淫外邪，以致化火动血，灼伤络脉， 血热迫血妄行，络伤血溢，故可见紫癜色鲜红而密集，出 血量大而猛，病为实热证，故脉数有力，舌红，苔黄，若 兼湿邪，则可见苔黄腻。 治法：清热解毒、凉血止血。 方药：犀角地黄汤加味。
内容提要
国内外西医对ITP的认识
ITP国际工作组报告 国内西医专家共识
中医对ITP的认识 ITP的中西医结合疗法
ITP国际工作组报告——ITP命名
建议使用“immune(免疫性)”以强调本病由免疫 介导而发病，避免使用“idiopathic(特发性)” “purpura(紫癜)”一词认为不合适，因为许多患 者仅有血小板减少，并无出血体征 “ITP”的缩写仍然保留，但它代表的是 “immune thrombocytopenia(免疫性血小板减少 症)”
ITP国际工作组报告—— ITP的分期
新诊断的ITP：指诊断后3个月以内的血小板 减少的所有患者 持续性ITP：指诊断后3-12个月血小板持续减 少的所有患者。包括没有自发缓解的患者或 停止治疗后不能维持完全缓解的患者 慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的所 有患者
ITP国际工作组报告—— ITP的分期
内容提要
国内外西医对ITP的认识
ITP国际工作组报告 ITP诊疗国内专家共识
中医对ITP的认识 ITP的中西医结合疗法
ITP诊疗国内专家共识 —ITP的定义
国际ITP工作组新近提出将ITP定义为免疫性血小 板减少（immune thrombocytopenia），以凸显 其免疫发病机制，并以原发免疫性血小板减少 （原发性ITP）取代特发性血小板减少性紫癜 （idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP）的 建议。
血小板生成素受体激动剂停药研究进展
临床医药文献电子杂志Electronic Journal of Clinical Medical Literature 2019年第6卷第38期2019Vol.6No.382血小板生成素受体激动剂停药研究进展冉思扬（中国人民大学统计学院，北京 100872）【摘要】血小板生成素受体激动剂，主要包括罗米司亭和艾曲泊帕，治疗慢性免疫性血小板减少症安全有效，需要持续用药以维持血小板计数在安全范围，若停药，血小板计数在2周内回到基线水平。
国外研究发现，20%～30%经TPO-RA治疗的ITP患者在获得稳定的血小板计数后停药可以获得持续缓解，对于ITP这种慢性病而言具有重要临床意义，因此TPO-RA减量及停药研究引起了临床医生的关注及探索。
国内TPO-RA 于2018年上市，临床应用经验有限，减量及停药研究目前仍是空白。
本文就近年来国外发表的TPO-RA停药研究作一综述。
【关键词】艾曲泊帕；罗米司亭；血小板生成素受体激动剂；免疫性血小板减少症；停药【中图分类号】R59 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.38.2.02Advances of Sustained Remission after TPO-RA Tapering andDiscontinuationRAN Si-yang(Renmin University of China,School of Statistics,Epidemiologyand health statistics,Beijing 100076,China)【Abstract】Immune thrombocytopaenia (ITP) is an antibody mediated autoimmune disease characterized by accelerated platelet destruction and suboptimal platelet production.TPO-RAs are indicated for chronic ITP in patients who have had an insufficient response to first therapy in 2008.Because of the unremitting nature of ITP in most patients with chronic disease,treatment with TPO-RA may be prolonged,extending for not just months but year.Long ternm administration and economics limited the TPO-RA in clinical practice.This article reviews the literatures on the TPO-RA Tapering and Discontinuation.【Key words】Eltrombopag;Eomiplastim;TPO-RA;ITP;Discontinuation1背景免疫性血小板减少症（ITP）是一种常见的获得性出血性疾病，进展到慢性期，病程迁延，影响患者生活质量。
血小板生成素受体激动剂研发进展及安全性特征
血小板生成素受体激动剂研发进展及安全性特征刘明霞１ꎬ韩风生２ꎬ刘延珍２ꎬ孙运贝２(１.山东大学ꎬ山东济南２５００１２ꎻ２.山东罗欣药业集团股份有限公司ꎬ山东临沂２７６０１７)摘要:原发免疫性血小板减少症(ＩＴＰ)是一种免疫介导的出血性疾病ꎬ其特征是血小板计数减少和出血风险增加ꎮ传统的ＩＴＰ治疗策略可通过减轻免疫介导的血小板破坏发挥治疗作用ꎬ如糖皮质激素㊁免疫球蛋白㊁免疫调节剂或脾切除术等ꎮ但许多患者对这些疗法响应性差ꎬ且与治疗相关的副作用和禁忌证也限制了其使用ꎮ近年来ꎬ促血小板生成素受体激动剂(ＴＰＯ－ＲＡ)成为ＩＴＰ治疗新的选择ꎮ本文着重讨论ＴＰＯ－ＲＡ的研发进展及安全性特征ꎬ旨在为ＴＰＯ－ＲＡ的研发和临床用药提供参考ꎮ关键词:免疫性血小板减少症ꎻ血小板生成素受体激动剂ꎻ安全性特征ꎻ研发进展中图分类号:Ｒ５５８＋.２㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１８４－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１４ＰｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｓａｆｅｔｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｉｎｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓａｇａｉｎｓｔｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａＬＩＵＭｉｎｇｘｉａ１ꎬＨＡＮＦｅｎｇｓｈｅｎｇ２ꎬＬＩＵＹａｎｚｈｅｎ２ꎬＳＵＮＹｕｎｂｅｉ２(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＪｉｎａｎ２５００１２ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｈａｎｄｏｎｇＬｕｏｘｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＬｉｎｙｉ２７６０１７ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ(ＩＴＰ)ｉｓａｎｉｍｍｕｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｂｌｅｅｄｉｎｇｄｉｓｏｒｄｅｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｄｅ￣ｃｒｅａｓｅｄｐｌａｔｅｌｅｔｃｏｕｎｔｓａｎｄａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇ.ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＩＴＰｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｗｏｒｋｔｈｒｏｕｇｈｍｉｔｉｇａｔｉｎｇｉｍｍｕｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎꎬｓｕｃｈａｓｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓꎬｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓꎬｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙａｇｅｎｔｓꎬｏｒｓｐｌｅｎｅｃ￣ｔｏｍｙ.Ａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｓｅｓｔｒａｔｅｇｉｅｓａｒｅｕｓｕａｌｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅꎬｍａｎｙｐａｔｉｅｎｔｓｈａｖｅｐｏｏｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｔｏｔｈｅｓｅｔｈｅｒａｐｉｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｕｓｅｉｓｌｉｍｉｔｅｄｂｙｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｌａｔｅｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｃｏｎｔｒａｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ.Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ(ＴＰＯ－ＲＡ)ꎬｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｐｌａｔｅｌｅｔｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎꎬｈａｓｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｃｈｏｉｃｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩＴＰ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｐｒｏ￣ｇｒｅｓｓａｎｄｓａｆｅｔｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＴＰＯ－ＲＡꎬａｉｍｉｎｇｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｏｆＴＰＯ－ＲＡ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＰｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａꎻＴｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓꎻＳａｆｅｔｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓꎻＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓ㊀㊀原发免疫性血小板减少症(ｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙ￣ｔｏｐｅｎｉａꎬＩＴＰ)又称特发性血小板减少性紫癜ꎬ是一种复杂的㊁多种机制共同参与的获得性自身免疫性出血性疾病ꎬ以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点ꎬ患者常伴或不伴皮肤黏膜出血症状ꎬ严重时可因并发颅内出血ꎬ严重内脏出血而危及生命ꎬ为临床最常见的血小板减少性疾病ꎮＩＴＰ主要发病机制是由于机体对自身抗原的免疫失耐受ꎬ导致免疫介导的血小板破坏增多和巨核细胞产生血小板不足ꎮ年发病率为(２~１０)/１０万ꎬ目前成人ＩＴＰ年发病率为(９~２０)/１０万ꎬ６０岁以上老年人是高发群体ꎬ育龄期女性高于同年龄男性[１]ꎮ阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是不可或缺的ＩＴＰ治疗方法ꎮ传统ＩＴＰ治疗策略包括糖皮质激素(如强的松)㊁静脉注射免疫球蛋白㊁脾切除术ꎬ以及在治疗难治性ＩＴＰ时使用免疫调节剂ꎬ如达那唑或硫唑嘌呤等ꎬ主要通过减轻免疫介导的血小板破坏而达到治疗的目的[２]ꎮ但许多患者对这些疗法反应不佳ꎮ此外ꎬ与治疗相关的副作用和禁忌证限制了上述策略的广泛使用[３]ꎮ血小板生成素受体激动剂(ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔꎬＴＰＯ－ＲＡ)是一种新型ＩＴＰ治疗药物ꎬ机理在于刺激血小㊀作者简介:刘明霞ꎬ女ꎬ副主任药师ꎬ研究方向:药品研发与安全有效评价ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｌｉｕｍｉｎｇｘｉａ１９８１＠１２６.ｃｏｍ板生成而非减少破坏ꎬ可通过选择性结合于血小板生成素受体ꎬ激活ＴＰＯ－Ｒ依赖的ＳＴＡＴ和ＭＡＰＫ信号转导通路ꎬ刺激巨核细胞增殖和分化ꎬ发挥升血小板的作用ꎮＴＰＯ－ＲＡ的应用为ＩＴＰ的治疗带来了革命性的突破ꎮ１㊀ＴＰＯ－ＲＡ类药物分类血小板生成素(ＴＰＯ)ꎬ也称为巨核细胞生长发育因子(ＭＧＤＦ)或血小板生成素受体(ｃ－ＭｐＬ)的配体ꎬ是机体内促进血小板生成最关键的细胞因子ꎮ血液循环中的ＴＰＯ主要由肝细胞合成ꎬ少部分由骨髓基质细胞和肾细胞合成ꎬＴＰＯ与巨核细胞表面的ＴＰＯ受体或ｃ－ＭｐＬ受体结合ꎬ并通过触发细胞内信号级联控制巨核细胞生成或血小板生成过程ꎬ继而达到提高循环中血小板水平的目的[４－５]ꎮ自发现以来ꎬＴＰＯ途径一直是血小板减少症相关治疗的重要研究方向ꎮ１.１㊀第１代ＴＰＯ－ＲＡ类药物㊀第一代的ＴＰＯ－ＲＡ类药物ꎬ分别为重组人血小板生成素(ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎꎬｒｈＴＰＯ)㊁聚乙二醇化重组人巨核细胞生长发育因子(ＰＥＧ－ｒｈＭＧＤＦ)ꎮｒｈＴＰＯ系利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞(ＣＨＯ)表达ꎬ经提纯制成的全长糖基化ｒｈＴＰＯꎬ与内源性ＴＰＯ具有相同的氨基酸序列ꎮｒｈＴＰＯ与ＴＰＯ受体的胞外段结合后ꎬ引起ＴＰＯ受体的构象改变ꎬ主要通过激活ＪＡＫ/ＳＴＡＴ㊁ＲＡＳ/ＭＡＰＫ㊁ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ３条下游信号通路ꎬ刺激多能造血干细胞㊁巨核祖细胞㊁多倍体巨核细胞的发育及成熟ꎬ促进血小板生成ꎮ沈阳三生制药有限公司研制生产的ｒｈＴＰＯ于２００５年在中国获批上市ꎬ商品名:特比澳ꎬ临床皮下注射用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症以及ＩＴＰ的辅助治疗ꎮＰＥＧ－ｒｈＭＧＤＦ系由大肠埃希杆菌表达的非糖基化ｒｈＴＰＯꎬ包含内源性ＴＰＯ的前１６３个氨基酸ꎬ并与聚乙二醇进行偶联ꎬ延长其半衰期[６]ꎮ由于Ⅰ/Ⅱ期临床试验发现ＰＥＧ－ｒｈＭＧＤＦ给药后可产生中和性抗体ꎬ能与内源性ＴＰＯ发生交叉反应并导致持久性血小板减少ꎬ因此中止了ＰＥＧ－ｒｈＭＧＤＦ的开发[７]ꎮ由于临床试验结果不佳或免疫原性等不良反应ꎬ研发者已基本终止对第１代ＴＰＯ－ＲＡ类药物的研发ꎮ国内外对血小板生成素的研发热潮也逐渐转向新型的ＴＰＯ－ＲＡ类药物ꎮ１.２㊀第２代ＴＰＯ－ＲＡ类药物㊀为了克服第１代ＴＰＯ－ＲＡ类药物的免疫原性ꎬ科研人员通过对肽库的回顾分析ꎬ寻找能刺激ＴＰＯ受体但不产生抗体的物质ꎮ第２代ＴＰＯ－ＲＡ类药物可与ＴＰＯ受体结合并激活信号转导ꎬ从而导致血小板的增加ꎻ且其结构与ＴＰＯ不同ꎬ不会刺激机体产生抗ＴＰＯ自身抗体ꎻ这类药物可以显著升高慢性或持续性ＩＴＰ患者血小板水平ꎬ降低出血发生率和并发症[２]ꎮ第２代ＴＰＯ－ＲＡ类药物主要分为肽类ＴＰＯ－ＲＡ和非肽类ＴＰＯ－ＲＡ两大类ꎮ１.２.１㊀肽类ＴＰＯ－ＲＡ㊀罗普司亭(Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ)是全球首个获批上市的第２代ＴＰＯ－ＲＡꎬ为人ＴＰＯ模拟肽ꎬ系采用大肠杆菌表达制备的㊁由人免疫球蛋白ＩｇＧ１Ｆｃ结构域通过Ｃ－末端与含有２个ＴＰＯ受体－结合结构域(ＴＲＢＤ)的肽链链接而成ꎬ可通过４个ＴＰＯ拟肽与体内ＴＰＯ竞争结合ＴＰＯ受体ꎬ使其活化ꎬ从而促进血小板生成ꎮ该机制类似于内源性ＴＰＯꎬ与ＴＰＯ受体的胞外结构域相结合ꎬ并诱导激活ＪＡＫ－ＳＴＡＴ㊁ＭＡＰＫ信号通路ꎬ刺激巨核细胞的增殖和成熟ꎬ实现血小板计数增加ꎮ其氨基酸序列与内源性ＴＰＯ不具有同源性ꎬ因给予罗普司亭而生成内源性ＴＰＯ抗体的可能性低ꎬ即使生成罗普司亭结合抗体ꎬ也不会与内源性ＴＰＯ结合ꎬ进而影响其功能ꎮ与Ｆｃ恒定区融合则有效延长了其体内半衰期ꎬ可每周给药１次ꎬ且无饮食禁忌ꎬ提高了患者的依从性ꎮ罗普司亭是一种长效ＴＰＯ－ＲＡꎬ其作用机制优势明显ꎬ通过与ＴＰＯ受体的胞外结构域结合ꎬ可全面激活升板信号通路ꎬ起效快㊁应答率高ꎬ还延长了半衰期ꎬ降低给药频率ꎬ提高了患者的依从性ꎬ尤其是对于血小板减少ꎬ口服的ＴＰＯ－ＲＡ在某些情况下疗效不佳的患者ꎮ此外ꎬ还具有较好的安全性ꎬ有研究证明无论是脾切除或非脾切除的ＩＴＰ患者ꎬ罗普司亭均不增加血栓事件发生率ꎬ且具有良好的肝脏安全性ꎮ１.２.２㊀非肽类ＴＰＯ－ＲＡ㊀非肽类ＴＰＯ－ＲＡ系一种可口服的小分子ＴＰＯ受体激动剂ꎬ与内源性ＴＰＯ并无序列同源性ꎬ对血小板凝集的效应与ＴＰＯ不同ꎬ可选择性结合血小板生成素受体的跨膜结构域ꎬ启动信号级联反应ꎬ快速提升血小板数量ꎮＴＰＯ－ＲＡ不与内源性ＴＰＯ分子竞争结合位点ꎬ与内源性ＴＰＯ具有累加效应ꎮ口服ＴＰＯ－ＲＡ具有种属特异性ꎬ只与人和黑猩猩的ＴＰＯ受体跨膜区结合[８]ꎮ目前上市的药物有艾曲泊帕乙醇胺片㊁马来酸阿伐曲泊帕片㊁芦曲泊帕片㊁海曲泊帕乙醇胺片ꎮ艾曲泊帕(Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ)是首个可口服的小分子非肽类ＴＰＯ－ＲＡꎬ属于联苯腙类化合物ꎬ由亲脂性末端㊁疏水性末端和金属螯合中心组成ꎮ艾曲波帕通过与金属离子(Ｚｎ２＋)和人ＴＰＯ受体的跨膜结构域相互作用ꎬ启动信号级联反应ꎬ诱导骨髓祖细胞和巨核细胞的增殖和分化[８]ꎮ艾曲泊帕乙醇胺片[Ｐｒｏｍａｃｔａ /Ｒｅｖｏｌａｄｅ (瑞弗兰 )ꎬＧＳＫ公司)先后于２００８年㊁２００９年先后在美国㊁欧盟上市ꎬ２０１７年进口中国ꎬ２０１５年ＧＳＫ公司将本品在全球范围内转让给诺华公司ꎬ获批适应证:治疗对皮质激素㊁免疫球蛋白或脾切除反应不充分的持续性或慢性ＩＴＰ成年患者和１岁及１岁以上儿童患者的血小板减少ꎻ治疗慢性丙型肝炎患者的血小板减少(ＨＣＶＴ)ꎻ与标准免疫抑制治疗联合使用ꎬ用于严重再生障碍性贫血(ＳＡＡ)的成年患者和２岁及２岁以上儿童患者的一线治疗ꎻ治疗对免疫抑制治疗缓解不充分的严重再生障碍性贫血患者ꎬ每天１次口服用药ꎮ艾曲泊帕结构中含有金属离子螯合基团ꎬ与抗酸药或含多价阳离子的其他产品合用时会显著降低药物暴露量ꎻ且艾曲泊帕的铁螯合作用可以导致组织变色ꎬ并可能导致/加剧某些患者的缺铁ꎬ尤其是ＩＴＰ患者ꎬ还可能导致其他并发症ꎬ如抑制诱导型Ｔ细胞细胞因子分泌[９]ꎬ其用药受到严格的饮食限制ꎮ说明书中要求应在以下产品使用前间隔至少２ｈ或使用后间隔至少４ｈ服用ꎬ包括抗酸药㊁富含钙(ȡ５０ｍｇ钙)的食物或含有多价阳离子的矿物质补充剂ꎻ且不得将本品碾碎后混入食物或液体使用ꎮ马来酸阿伐曲泊帕片:阿伐曲泊帕(Ａｖａｔｒｏｍ￣ｂｏｐａｇ)与人ＴＰＯ受体的跨膜结构域相互作用ꎬ可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化ꎬ从而增加血小板的生成ꎮ阿伐曲泊帕不与ＴＰＯ竞争结合ＴＰＯ受体ꎬ在血小板生成上与ＴＰＯ具有累加效应ꎮ马来酸阿伐曲泊帕片[Ｄｏｐｔｅｌｅｔ (苏可欣 )ꎬＡｋａＲｘＩｎｃ公司)于２０１８年和２０１９年先后在美国和欧盟上市ꎬ２０２０年进口中国ꎬ临床用于择期行诊断性操作或手术的成年慢性肝病患者相关的血小板减少症(ＣＬＤＴ)以及对既往治疗反应不加的ＩＴＰ患者的血小板减少症ꎮ临床口服用药ꎬ每天１次㊁连续口服５ｄꎮ阿伐曲泊帕不具有螯合阳离子或铁的潜力ꎬ其给药不受饮食限制ꎻ与食物同服可以增强阿伐曲泊帕的ＰＫ[９]ꎮ芦曲泊帕片:芦曲泊帕(Ｌｕｓｕｔｒｏｍｂｏｐａｇ)可与表达于巨核细胞上的人ＴＰＯ受体的跨膜结构域相互作用ꎬ从而诱导造血干细胞来源的巨核祖细胞增殖与分化以及巨核细胞成熟ꎮ芦曲泊帕片[Ｍｕｌｐｌｅｔａ (稳可达 )ꎬ盐野义制药株式会社]最早于２０１５年在日本上市ꎬ并于２０１８年和２０１９年先后于美国和欧盟上市ꎬ商品名:Ｍｕｌｐｌｅ￣ｔａ ꎬ２０２３年进口中国ꎬ临床用于计划接收手术的慢性肝病成年患者血小板减少症(ＣＬＤＴ)的治疗ꎬ每天１次口服用药ꎬ随餐或不随餐ꎮ芦曲泊帕末端Ｃ链结构不与金属阳离子发生螯合ꎬ血药浓度更为稳定ꎬ不受饮食状态影响ꎮ本品尚未获批用于ＩＴＰ适应证ꎮ海曲泊帕乙醇胺片:海曲泊帕(Ｈｅｔｒｏｍｂｏｐａｇ)系我国自主研发的新一代口服㊁小分子㊁非肽类ＴＰＯ－ＲＡꎬ是在艾曲泊帕的基础上改构而成ꎬ拟达到提高药效ꎬ降低肝毒性的作用ꎮ作用机制与ＴＰＯ相似ꎬ在体外试验中ꎬ海曲泊帕乙醇胺可促进ＴＰＯ受体依赖性的３２Ｄ－ＭＰＬ细胞株的增殖ꎬ促进人脐带血ＣＤ３４＋细胞的增殖和分化ꎮ海曲泊帕乙醇胺片(恒曲 ꎬ江苏恒瑞)于２０２１年在中国获批上市ꎬ临床用于既往对糖皮质激素㊁免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症(ＩＴＰ)成人患者ꎬ对免疫抑制治疗(ＩＳＴ)疗效不佳的重型再生障碍性贫血(ＳＡＡ)成人患者ꎮ临床每天１次口服用药ꎬ海曲泊帕分子结构中均含有金属离子螯合基团ꎬ与抗酸药或含多价阳离子的其他产品合用时会显著降低药物暴露量ꎬ其用药受到严格的饮食限制ꎮ口服２ｈ后方可进餐ꎬ避免与餐同服ꎮ非肽类ＴＰＯ－ＲＡ药物均作用于ＴＰＯ受体的跨膜区域ꎬ在信号通路的激活强度方面基本相当ꎮ目前国内外上市用于ＩＴＰ的非肽类ＴＰＯ－ＲＡ药物有艾曲泊帕乙醇胺片㊁马来酸阿伐曲泊帕片㊁海曲泊帕乙醇胺片ꎬ均为经口给药ꎬ相较于其他需要注射的ＩＴＰ治疗药物ꎬ提高了临床顺应性ꎮ艾曲泊帕㊁海曲泊帕均含有肝毒性基团ꎬ临床试验中发现具有肝毒性ꎻ海曲泊帕系在艾曲泊帕的基础上改构而成ꎬ肝毒性风险相对较低ꎮ另外ꎬ艾曲泊帕和海曲泊帕都含有酰肼分子结构ꎬ应避免与金属离子补充剂同服ꎬ需要空腹使用ꎮ阿伐曲泊帕引起肝毒性风险低ꎬ且可以与食物同服ꎮ第２代ＴＰＯ－ＲＡ类药物相关对比详见表１ꎮ２㊀研发趋势２.１㊀新型ＴＰＯ－ＲＡ㊀ＴＰＯ受体是治疗血小板减少症的主要靶点ꎬ除血小板生成素模拟肽Ｒｏｍｉｐｏｓｔｉｍ外ꎬ还有新的血小板生成素模拟物相继开发ꎮＪＮＪ－２６３６６８２１是一种新型聚乙二醇化ＴＰＯ模拟肽ꎬ系两个相同的含１４个氨基酸的肽链由赖氨酰残基连接组成ꎬ并在每个Ｎ－末端连接聚乙二醇(ＰＥＧ)链ꎮＪＮＪ－２６３６６８２１与内源性ＴＰＯ不同源ꎬ降低了内源性ＴＰＯ自身抗体产生以及随后血小板减少的风险ꎮ聚乙二醇化延长分子在系统中的半衰期[１１－１２]ꎮ目前已完成健康受试者单次皮下注射给药爬坡试验[１３]ꎮ表１㊀第二代ＴＰＯ－ＲＡ类药物对比[１０]罗普司亭艾曲泊帕阿伐曲泊帕芦曲泊帕海曲泊帕分子结构多肽小分子小分子小分子小分子ＴＰＯ受体的作用位点胞外域跨膜结构域跨膜结构域跨膜结构域跨膜结构域获批适应证ＩＴＰꎻＨ－ＡＲＳＩＴＰꎻＨＣＶＴꎻＳＡＡＣＬＤＴꎻＩＴＰＣＬＤＴＩＴＰꎻＳＡＡ给药途径皮下口服口服口服口服给药频率每周１次每天１次每天１次每天１次每天１次食物相互作用 有无无有肝毒性无有无无有可能的血浆㊁皮肤和巩膜变色无有无无无铁螯合剂否是否否是肝功能不全需降低剂量否是否否是㊀㊀重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－Ｆｃ－血小板生成素拟肽融合蛋白注射液(代号:ＳＣＢ－２１９Ｍ㊁ＳＣＢ－２１９)是通过ＤＮＡ重组技术由中国仓鼠卵巢(ＣＨＯ)细胞表达的融合蛋白ꎬ该融合蛋白是人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体(ＴＮＦＲＩＩ)结构域与人ＩｇＧ１Ｆｃ片段的Ｎ端融合后ꎬ再由Ｆｃ片段的Ｃ端与３个串联的与罗米司亭一样的ＴＰＯ拟肽结合形成的同源二聚体糖蛋白ꎬ其Ｃ端的模拟肽可与ＴＰ受体结合ꎬ从而激活血小板生成的信息通路ꎬ对骨髓巨核细胞生成的各阶段产生刺激作用ꎬ从而升高血小板数目ꎮ本品于２０２１年获批肿瘤患者化疗引起的血小板减少症(ＣＩＴ)适应证的临床试验ꎬ研究者称目前单次皮下注射给药的临床试验中未见严重不良事件(ＳＡＥｓ)或剂量限制性毒性(ＤＬＴ)[１４]ꎮ此外还能查到其他非肽类ＴＰＯ－ＲＡ药物(如ＮＩＰ－００４㊁Ｂｕｔｙｚａｍｉｄｅ)和ＴＰＯ受体激动性抗体(如ＭＡ０１Ｇ４Ｇ３４４)的文献报道[１５－１７]ꎬ未见相关临床研究报道ꎮ２.２㊀仿制药/生物类似药㊀为降低治疗成本ꎬ扩大市场竞争以及满足市场需求ꎬ许多药企致力于小分子ＴＰＯ－ＲＡ和罗米司亭生物类似药的研发ꎮ目前国内已有艾曲泊帕乙醇胺片仿制药已获批上市ꎬ已有阿伐曲泊帕片㊁芦曲泊帕片仿制药申报上市ꎬ正在审评中ꎮＢｉｏｌｏｔｕｓ研发的罗普司亭生物类似药于２０１５年在巴西上市ꎬ目前国内尚无罗普司亭生物类似药获批上市ꎬ齐鲁制药研发的同品种(研发代号:ＱＬ０９１１)正在上市申报中ꎬ另外２家获批临床试验ꎮ目前ꎬ该类药物的研发进展较慢ꎬ还是集中在已知作用靶点和作用机制上开发ꎬ范围较局限ꎮ进一步研究ＩＴＰ的发病机制ꎬ发现新的治疗靶点ꎬ对于开发提高ＩＴＰ患者的依从性ꎬ降低不良反应的新药至关重要ꎮ３㊀安全性特点ＴＰＯ－ＲＡ在临床治疗中的药物相关的严重不良事件(ＡＥ)有血栓事件㊁骨髓纤维化㊁肝功能异常㊁白内障等ꎮ３.１㊀血栓形成/血栓栓塞并发症㊀血小板计数高于正常范围时ꎬ理论上存在血栓形成/血栓栓塞并发症风险ꎮ研究结果表明ꎬ与未接受ＴＰＯ－ＲＡ治疗的ＩＴＰ患者相比ꎬ接受ＴＰＯ－ＲＡ治疗的ＩＴＰ患者血栓形成的可能性更高[１８]ꎮＩＴＰ患者血栓形成的风险是多因素的ꎬＩＴＰ相关因素包括未成熟过度活跃的血小板㊁循环巨核细胞(ＭＫｓ)㊁凝血酶原微粒水平的增加ꎬｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子活性改变ꎬ以及自身抗体对内皮表面的可能影响ꎮ个体风险因素(肥胖㊁糖尿病治疗㊁高胆固醇血症治疗㊁动脉高血压治疗㊁吸烟㊁房颤㊁瓣膜病㊁冠状动脉疾病)与ＩＴＰ的固有血栓形成性之间存在复杂的相互作用ꎮＴＰＯ－ＲＡ治疗可能会进一步调节这些相互作用[１９－２０]ꎮ在已上市药物ＴＰＯ－ＲＡ药物中均可见血栓形成/血栓栓塞并发症不良反应ꎬ文献报道血小板计数与血栓形成风险之间没有明确关联ꎬ在ＩＴＰ患者中开展的艾曲泊帕乙醇胺临床试验显示ꎬ血小板计数低和正常时也观察到血栓事件发生[２１]ꎮＴＰＯ－ＲＡ的使用的一个关注点是诱发血小板增多和增加血栓形成风险的潜力ꎮ因此ꎬＴＰＯ－ＲＡ治疗的目标不是使血小板计数恢复正常ꎬ而是仅达到止血水平ꎮ临床使用中定期监测血小板数值尤为重要ꎬ必要时采取抗凝或者抗血小板治疗ꎮ３.２㊀骨髓网状蛋白形成和纤维化㊀ＴＰＯ－ＲＡ所致血液系统ＡＤＲ主要临床表现为骨髓纤维化ꎮＴＰＯ途径促进骨髓中巨核细胞的增殖ꎬ骨髓中增大的巨核细胞密度可能会增加骨髓网状蛋白水平ꎬ导致骨髓纤维化ꎮ长期服用罗普司亭㊁艾曲泊帕㊁海曲泊帕可能会增加骨髓中网硬蛋白纤维形成和发展的风险ꎬ该风险与ＴＰＯ－ＲＡ的相关性尚未被确定ꎮ有研究表明ꎬ在ＴＰＯ－ＲＡ治疗长达２年的时间里ꎬ大多数患者仍然存在轻度骨髓网状蛋白纤维化ꎬ这些结果可能反映了由ＴＰＯ－ＲＡ修饰的自身免疫引起的骨髓损伤[２２]ꎮ３.３㊀肝毒性㊀肝毒性是艾曲泊帕及海曲泊帕较常见的不良反应ꎬ可引起肝胆实验室检查异常㊁严重肝毒性和潜在致命性肝损伤ꎮＩＴＰ受试者接受艾曲泊帕或海曲泊帕治疗的临床研究中主要表现为ＡＬＴ㊁ＡＳＴ及间接胆红素升高ꎮ亚洲人种多见ꎬ大多为轻度ꎬ无临床症状ꎬ停药后可恢复ꎮ但对伴有肝脏基础疾病的人群ꎬ可能会加重危及生命的肝毒性风险ꎬ使用过程中应监测患者肝功能并适时调整用药ꎮ阿伐曲泊帕(噻唑衍生物)因结构和艾曲泊帕(偶氮苯衍生物)存在明显不同ꎬ既往研究及上市后安全性监测方面均未发现肝毒性ꎬ对于合并肝损伤患者可作为优选ꎮ３.４㊀白内障㊀在啮齿动物的艾曲泊帕乙醇胺毒理学研究中观察到白内障ꎮ艾曲泊帕乙醇胺㊁海曲泊帕针对成年慢性ＩＴＰ患者的临床研究中均观察到受试者用药后新发白内障或白内障恶化ꎬ说明书建议在使用本品前进行白内障检查并在用药过程中进行规律监测ꎮ尚不明确药物导致白内障的毒性机制ꎮ３.５㊀克隆演变或进展风险㊀ＴＰＯ－ＲＡ是促进产血小板祖细胞扩增㊁分化和促进血小板生成的生长因子ꎮＴＰＯ－Ｒ主要在髓系细胞表面表达ꎮＴＰＯ－ＲＡ能刺激干细胞ꎬ也可能刺激增生不良骨髓中的干细胞或白血病干细胞ꎬ从而导致或加速患者的克隆演变ꎬ并最终进展为骨髓增生异常综合征(ＭＤＳ)或急性髓细胞白血病(ＡＭＬ)ꎮ在罗普司亭治疗ＭＤＳ患者的成人临床研究中ꎬ报告了进展为ＡＭＬ的病例ꎬ另外ꎬ还观察到了原始细胞计数一过性增加的病例ꎮ在一项ＭＤＳ伴血小板减少症患者中开展的阿扎胞苷与艾曲泊帕或安慰剂联合用药临床试验因无效和ＭＤＳ进展(包括ＡＭＬ)增加而终止ꎮＴＰＯ－ＲＡ是否促进恶性克隆增生或克隆演化尚无定论ꎮＴＰＯ－ＲＡ所致ＡＤＲ累及多个系统/器官ꎬ以循环系统㊁血液系统为主ꎬ临床表现为动/静脉血栓㊁骨髓纤维化等ꎮ临床使用中ꎬ不仅要关注其有效性ꎬ更应关注其安全性ꎬ还需根据患者疾病特征选择相对安全的ＴＰＯ－ＲＡꎬ确保患者用药安全ꎮ４㊀小结ＩＴＰ一线治疗药物有一定的疗效及安全性ꎬ但仍存在一些局限性ꎬ主要表现在长期疗效不佳ꎬＴＰＯ－ＲＡ药物为ＩＴＰ的治疗带来了革命性的突破ꎮ目前已有多个药物获批上市ꎬ主要用于一线治疗无效或不耐受的ＩＴＰ患者ꎬ此类药物具有起效迅速ꎬ应答率高㊁疗效持久和使用便捷等特点ꎬ国内外指南对于ＴＰＯ－ＲＡ的推荐地位日渐提升ꎮ但在临床应用中发现多个严重不良反应ꎬ包括动/静脉血栓㊁骨髓纤维化等ꎬ具体毒性机制和/或相关性尚需进一步研究确认ꎮ需要强调的是不同ＴＰＯ－ＲＡ的安全性风险存在差异ꎬ应根据患者具体情况选择合适的药物ꎮ此外进一步研究ＩＴＰ的发病机制ꎬ发现新的治疗靶点ꎬ对于开发可提高ＩＴＰ患者的相应性ꎬ降低不良反应的新药至关重要ꎮ参考文献:[１]㊀ＬＩＵＸＧꎬＨＯＵＹꎬＨＯＵＭ.Ｈｏｗｗｅｔｒｅａｔｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎａｄｕｌｔｓ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０２３ꎬ１６(１):４.[２]ＷＡＮＧＬꎬＧＡＯＺꎬＣＨＥＮＸＰꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):３９００３.[３]ＢＩＲＯＣＣＨＩＳꎬＰＯＤＤＡＧＭꎬＭＡＮＺＯＮＩＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍ￣ｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ:ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].Ｐｌａｔｅｌｅｔｓꎬ２０２１ꎬ３２(２):２１６－２２６. [４]ＱＵＲＥＳＨＩＫꎬＰＡＴＥＬＳꎬＭＥＩＬＬＩＥＲＡ.Ｔｈｅｕｓｅｏｆｔｈｒｏｍ￣ｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎｏｆｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏ￣ｐｅｎｉａｐｒｉｏｒｔｏｅｌｅｃｔｉｖｅｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ:ｒｅｖｉｅｗｏｆｃｕｒｒｅｎｔｅｖｉｄｅｎｃｅ[Ｊ].ＩｎｔＪＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１６(２０１６):１８０２９３２.[５]ＳＩＥＧＡＬＤＳꎬＣＲＯＷＴＨＥＲＭꎬＣＵＫＥＲＡ.ＴｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｐｒｉｍａｒｙＩＴＰ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１３(５０):Ｓ１８－Ｓ２１.[６]ＫＵＴＥＲＤＪꎬＢＥＧＬＥＹＣＧ.Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｔｈｒｏｍｂｏ￣ｐｏｉｅｔｉｎ:ｂａｓｉｃｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００２ꎬ１００(１０):３４５７－３４６９.(下转第１９３页)[５]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则:试行[Ｍ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２００２:３３－３４.[６]王永炎ꎬ严世芸.实用中医内科学:中医内科学[Ｍ].上海:上海科学技术出版社ꎬ２００９:５４－５７.[７]唐磊.国际抗癌联盟及美国癌症联合会胃癌ＴＮＭ分期系统(第８版)影像相关更新解读[Ｊ].中华放射学杂志ꎬ２０１７ꎬ５１(８):２.[８]冯奉仪.实体瘤新的疗效评价标准(解读１.１版ＲＥＣＩＳＴ标准):第三届中国肿瘤内科大会论文集[Ｃ]ꎬ２００９:２２－２３.[９]程硕ꎬ张行行ꎬ梁琳ꎬ等.六君子汤加减对晚期胃癌气血亏虚证免疫功能ꎬ营养状况及肠道微生态的调节作用[Ｊ].中国实验方剂学杂志ꎬ２０２１ꎬ２７(５):７－９.[１０]卢素文ꎬ汤婷ꎬ赖雪云ꎬ等.健脾养胃方联合艾灸对中晚期胃癌术后脾胃虚寒证化疗的减毒增效作用研究[Ｊ].现代中西医结合杂志ꎬ２０２１ꎬ３０(２７):４－５.[１１]易慧敏ꎬ陆韵薇ꎬ许孟秋ꎬ等.二妙散主要成分盐酸小檗碱与白术内酯Ⅲ对脂多糖诱导的ＢＶ２小胶质细胞炎性活化的影响[Ｊ].现代中西医结合杂志ꎬ２０２１ꎬ３０(３０):７－８.[１２]董晶晶ꎬ闫国强ꎬ陈淑兰ꎬ等.芪归补血汤剂对肿瘤化疗患者白细胞减少症及免疫功能的影响[Ｊ].河北北方学院学报(自然科学版)ꎬ２０２１ꎬ３７(１２):１１－１４.[１３]孙笛洋ꎬ荀丽英ꎬ周继栋ꎬ等.瓜蒌薤白半夏汤通过调整氧化应激激活ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｅＮＯＳ通路发挥对Ⅱ型糖尿病合并急性心肌缺血的保护作用[Ｊ].厦门大学学报(自然科学版)ꎬ２０２３ꎬ６２(１):８－１０.[１４]王淼ꎬ金娟ꎬ张志明ꎬ等.基于肠道菌群探讨健脾益胃法干预胃癌化疗后的新视角[Ｊ].医学争鸣ꎬ２０２１ꎬ１２(６):３４－３８.[１５]陈亦晖ꎬ夏芸ꎬ舒鹏.健脾养胃方中药对对ＢＧＣ８２３/５－Ｆｕ细胞增长抑制作用的研究[Ｊ].时珍国医国药ꎬ２０２１ꎬ３２(１):５－７.(收稿日期:２０２３－０３－２６)(上接第１８８页)[７]㊀ＫＵＴＥＲＤＪ.Ｗｈａｔｅｖｅｒｈａｐｐｅｎｅｄｔｏｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎꎬ２００２ꎬ４２(３):２７９－２８３.[８]ＺＨＡＮＧＹꎬＫＯＬＥＳＡＲＪＭ.Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ:ａｎｏｒａｌｔｈｒｏｍ￣ｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃｐｕｒｐｕｒａ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｈｅｒꎬ２０１１ꎬ３３(１１):１５６０－１５７６.[９]ＫＵＴＥＲＤＪ.Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｆｕｎｃｔｉｏｎꎬａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｏｆｔｈｅｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔａｖａｔｒｏｍｂｏｐａｇ[Ｊ].ＢｌｏｏｄＲｅｖꎬ２０２２(５３):１００９０９.[１０]ＡＬ－ＳＡＭＫＡＲＩＨ.Ｏｐｔｉｍａｌｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ[Ｊ].ＢｌｏｏｄＲｅｖꎬ２０２３(６３):１０１１３９.[１１]ＨＯＬＭＥＳ－ＨＡＭＰＴＯＮＧＰꎬＫＵＭＡＲＶＰꎬＢＩＳＷＡＳＳꎬｅｔａｌ.ＰＥＧｙｌａｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｍｉｍｅｔｉｃꎬＪＮＪ－２６３６６８２１ａｎｏｖｅｌｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃｒａｄｉａｔｉｏｎｃｏｕｎｔｅｒｍｅａｓｕｒｅｆｏｒａｃｕｔｅｒａ￣ｄｉａｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０２３ꎬ１３(１):１５２１１.[１２]ＫＵＭＡＲＶＰꎬＨＯＬＭＥＳ－ＨＡＭＰＴＯＮＧＰꎬＢＩＳＷＡＳＳꎬｅｔａｌ.Ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｏｔａｌｂｏｄｙｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｉｎｊｕｒｙｏｆｍｉｃｅｂｙａｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｍｉｍｅｔｉｃ(ＪＮＪ－２６３６６８２１)[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０２２ꎬ１２(１):３４８５.[１３]Ｕ.Ｓ.ＮａｔｉｏｎａｌＬｉｂｒａｒｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ.ＡＳｔｕｄｙｏｆａＳｉｎｇｌｅＳｕｂ￣ｃｕｔａｎｅｏｕｓＤｏｓｅｏｆＪＮＪ－２６３６６８２１ｉｎＨｅａｌｔｈｙＰａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－０４－１４)[２０２３－１１－２２].ｈｔｔｐｓ://ｃｌａｓｓｉｃ.ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ.ｇｏｖ/ｃｔ２/ｓｈｏｗ/ｒｅｓｕｌｔｓ/ＮＣＴ０３９９０５１９?ｔｅｒｍ＝ＪＮＪ－２６３６６８２１＆ｄｒａｗ＝１＆ｒａｎｋ＝１.[１４]ＣｌｏｖｅｒＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ.ＣｌｏｖｅｒＡｎｎｏｕｎｃｅｓＰｏｓｉｔｉｖｅＰｈａｓｅⅠＲｅｓｕｌｔｓｆｏｒＳＣＢ－２１９ＭｆｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－Ｉｎ￣ｄｕｃｅｄＴｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ(ＣＩＴ)[ＥＢ/ＯＬ].(２０２３－１２－２９)[２０２４－０１－０２].ｈｔｔｐｓ://ｉｒ.ｃｌｏｖｅｒｂｉｏｐｈａｒｍａ.ｃｏｍ/ｎｅｗｓ－ｒｅ￣ｌｅａｓｅｓ/ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ/ｃｌｏｖｅｒ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｐｈａｓｅ－ｉ－ｒｅｓｕｌｔｓ－ｓｃｂ－２１９ｍ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ.[１５]ＮＯＧＡＭＩＷꎬＹＯＳＨＩＤＡＨꎬＫＯＩＺＵＭＩＫꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｎｏｖｅｌꎬｓｍａｌｌｎｏｎ－ｐｅｐｔｉｄｙｌｍｏｌｅｃｕｌｅｂｕｔｙｚａｍｉｄｅｏｎｈｕｍａｎｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｍｅｇａｋａｒｙｏｐｏｉｅｓｉｓ[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２００８ꎬ９３(１０):１４９５－１５０４.[１６]ＮＡＫＡＭＵＲＡＴꎬＭＩＹＡＫＡＷＡＹꎬＭＩＹＡＭＵＲＡＡꎬｅｔａｌ.Ａｎｏｖｅｌｎｏｎｐｅｐｔｉｄｙｌｈｕｍａｎｃ－Ｍｐｌａｃｔｉｖａｔｏｒｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｈｕｍａｎｍｅｇａｋａｒｙｏｐｏｉｅｓｉｓａｎｄｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００６ꎬ１０７(１１):４３００－４３０７.[１７]ＫＵＴＥＲＤＪ.Ｎｅｗｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｃｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００７ꎬ１０９(１１):４６０７－４６１６.[１８]ＴＪＥＰＫＥＭＡＭꎬＡＭＩＮＩＳꎬＳＣＨＩＰＰＥＲＵＳＭ.ＲｉｓｋｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒＩＴＰｐａｔｉｅｎｔｓ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＣｒｉｔＲｅｖＯｎｃｏｌＨｅｍａｔｏｌꎬ２０２２(１７１):１０３５８１.[１９]ＭＩＴＣＨＥＬＬＷＢꎬＢＵＳＳＥＬＪＢ.Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ:ａｃｒｉｔｉｃａｌｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ５２(１):４６－５２.[２０]ＳＷＡＮＤꎬＮＥＷＬＡＮＤＡꎬＲＯＤＥＧＨＩＥＲＯＦꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｉｎｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ[Ｊ].ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０２１ꎬ１９４(５):８２２－８３４.[２１]ＧＩＬＲＥＡＴＨＪꎬＬＯＭꎬＢＵＢＡＬＯＪ.Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ(ＴＰＯ－ＲＡｓ):ｄｒｕｇｃｌａｓｓｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０２１ꎬ８１(１１):１２８５－１３０５. [２２]ＧＨＡＮＩＭＡＷꎬＢＯＩＯＣＣＨＩＬꎬＬＥＥＣＳꎬｅｔａｌ.Ｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍ￣ｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙｄｅｒａｎｇｅｄｆｉｂｒｏｓｉｓ－ｒｅｌａｔｅｄｓｅｒｏｍａｒｋｅｒｐｒｏｆｉｌｅｓｂｕｔｌｏｗｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｆｉｂｒｏｓｉｓｇｒａｄｅｓ:Ａ２－ｙｅａｒｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｏｎｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｐｌａｔｅｌｅｔｓꎬ２０１９ꎬ３０(２):２２２－２２８.(收稿日期:２０２４－０１－０６)。
利用CD41敲除小鼠构建ITP模型以及HLA-G在ITP发病中的研究
利用CD41敲除小鼠构建ITP模型以及HLA-G在ITP发病中的研究第一部分利用CD41敲除小鼠构建ITP模型研究背景:免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia,ITP),既往称之为特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP),是由各种免疫因素介导的出血性疾病,患者主要表现为血小板计数的显著降低以及出血风险的明显增高,伴或不伴有出血症状。
ITP首选的治疗方案包括肾上腺糖皮质激素和静脉输注丙种球蛋白,同时促血小板生成类药物(如重组人血小板生成素)、抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)、免疫抑制剂(如环孢素、达那唑、长春新碱)等其他药物以及脾切除手术等诸多方案为ITP患者的治疗带来了希望,但临床上仍有约1/3的患者对既有的治疗方案反应欠佳、最终进展成为难治性ITP患者。
为深入研究ITP的发病机制以及试验新的治疗方案,理想的ITP小鼠模型变得尤为重要。
根据小鼠模型的致病特点,可以将其分为三类:被动型ITP小鼠模型、继发型ITP小鼠模型以及主动型ITP小鼠模型。
前两种小鼠模型对于研究免疫球蛋白的致病机制、治疗以及继发性ITP的机制有着积极作用,但对于临床上更为常见的慢性ITP发病机制的探究应用,显得有所不足。
鉴于此,Semple实验室用野生型(Wide type,WT)小鼠的血小板免疫CD61敲除(Knock out,KO)小鼠、再将CD61 KO小鼠的脾脏细胞注射给严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency,SCID)小鼠,建立了一种新的主动型ITP小鼠模型。
这种小鼠模型有力地促进了慢性ITP的发病机制及治疗方案等方面的研究。
然而,有研究证实,CD61 KO雌鼠的胎盘缺陷较为普遍(高达25%),且产后出血概率也高于WT小鼠,这严重影响了胚胎及子代小鼠的存活率,增加了动物饲养的成本。
难治性原发免疫性血小板减少症的治疗进展
难治性原发免疫性血小板减少症的治疗进展
马丽(综述);李晓明(审校)
【期刊名称】《泸州医学院学报》
【年(卷),期】2012(35)4
【摘要】免疫性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura,ITP）现更名为原发免疫性血小板减少症（primaryimmune thrombocytopenia,ITP）[1]。
初诊ITP患者中,大约有不到10%在脾切除之后仍然需要接受其它治疗而被定义为难治性ITP[2]。
【总页数】5页(P440-444)
【作者】马丽(综述);李晓明(审校)
【作者单位】泸州医学院附属医院血液科,四川泸州646000;泸州医学院附属医院
血液科,四川泸州646000
【正文语种】中文
【中图分类】R558.2
【相关文献】
1.难治性原发免疫性血小板减少症的治疗进展 [J], 胡兰;喻雕;周泽平;刘琳
2.小剂量利妥昔单抗治疗复发难治性原发免疫性血小板减少症的临床疗效观察 [J], 李燕青; 郭春连; 卢家淇
3.利妥昔单抗治疗难治性原发免疫性血小板减少症的研究进展 [J], 黄子明;李蕊白;侯丽;张雅月
4.重组人血小板生成素治疗难治性原发免疫性血小板减少症的临床研究 [J], 李卫
华;郭子文;何慧清
5.益生菌治疗难治性原发免疫性血小板减少症的疗效及对肠道菌群变化的影响 [J], 黄晓春;秦丽娟;莫秋玉
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妊娠合并ITP的诊断进展及治疗分析
【摘要】临床工作者对妊娠期合并itp应有一个足够的认识，妊娠期间要监督、引导孕妇定期进行围产期保健，密切注意其血小板的变化情况，据此给予适当的内科治疗，以加强对宫内胎儿的监护，降低妊娠期出血风险、减少对母婴的危害。
基于此，本文对妊娠合并itp的诊断及治疗方面进行了综述。
【关键词】妊娠； itp；诊断；进展；治疗中图分类号 r714.25 文献标识码 a 文章编号 1674-6805（2016）17-0154-02doi：10.14033/ki.cfmr.2016.17.084特发性血小板减少性紫癜（itp）在临床较为常见，是由于机体免疫缺陷所致 [1]。
妊娠合并itp的发病率为0.1%～0.2%，容易引起母婴结局困境，比如：孕妇出现流产、早产，胎儿及围产儿出现死亡等等[2]。
故此，临床对于妊娠合并itp采用早期诊断及干预有助于母婴的健康。
基于此，笔者就妊娠合并itp的诊断及治疗作一综述。
1 概述1.1 发病机制对于妊娠合并itp的发病机制目前尚不完全明确，有研究认为其与体液免疫免疫异常有关[3]。
近年来，人们对itp的发病机制研究较为深入，研究发现，itp患者存在免疫功能紊乱，可以产生针对性的自身抗体，这些抗体可导致血小板及巨核细胞的破坏与清除[4]。
1.2 妊娠合并itp的临床表现临床资料显示，itp分为急性和慢性，然而，妊娠合并itp却以慢性为主，患者常表现为常规无症状性血小板减少，少数伴有皮肤表面瘀斑、青紫等现象。
一般情况下，对于妊娠期女性，妊娠合并itp病多出现在前6个月，之后随着孕周的增加病情会逐渐加重[5]。
1.3 妊娠与itp的相互影响妊娠与itp之间能够相互影响，首先，妊娠可使itp患者的出血危险增加，但对其预后影响不大。
由于itp患者病情的不稳定性，病情较重、需要给予激素治疗的患者，不适宜妊娠；病情一般的患者则可维持妊娠直到足月生产[6]。
itp可导致妊娠患者出现出血倾向，但多以子宫收缩乏力的大出血为常见[7]。
原发免疫性血小板减少症的治疗与进展
原发免疫性血小板减少症的治疗与进展作者：李丹泠来源：《现代养生·下半月版》 2018年第4期原发免疫性血小板减少症(ITP) 是血小板生成减少或外周血小板破坏增加而导致的短暂性或持续性血小板减少的一种获得性自身免疫性出血性疾病。
ITP 的发病原因不明确，其发病隐匿，常常因粘膜与皮肤上的出血或紫癜而就诊，行血常规检查继而被发现。
儿童ITP 常继发于病毒感染，大部分儿童ITP 是急性且自愈，其预后良好，仅少数转为慢性。
成人ITP 往往是慢性的，反复的，且难以治愈。
外周血血小板计数小于100×109/L，是诊断ITP 的最重要标准。
但是，血小板计数并不是唯一的诊断标准，对ITP 的诊断还依赖于其他证据，包括血细胞形态无异常，骨髓象中巨核细胞有成熟障碍等。
虽然ITP 的发病机制尚不清楚，但在近十几年里，ITP的发病机制及相应的治疗方法都有了显著的发展。
传统治疗ITP 的方法为免疫抑制疗法( 如糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢霉素A、环磷酰胺、美罗华和长春新碱)，阻断Fc 受体抑制巨噬细胞破坏血小板表面抗体疗法( 如静脉注射免疫球蛋白和抗D 免疫球蛋白) 和手术阻止血小板破坏疗法( 即脾切除术)。
然而，并不是所有ITP 的患者对传统的免疫抑制疗法有效。
对于无效的患者，如何进一步治疗尚无指南及专家共识，本文就ITP 的治疗方案的研究进展进行综述。
1 一线治疗糖皮质激素仍然是ITP 治疗最常见的一线用药。
大约三分之二的患者在接受激素治疗的第一周即可达到完全或部分缓解。
总的来说，糖皮质激素最初是有效的。
Godeau 等发表的一项比较了成人中高剂量和低剂量皮质激素的研究发现，低剂量的激素在短期内更有效，而长期效果还没有确定。
然而，由于激素的副作用如继发性感染、胃肠道反应、高血糖、高血压、体型改变等，应避免长期使用糖皮质激素。
静脉输注丙种球蛋白（IVIg）：一般用于需要快速升高血小板数量的患者( 例如，备术或危及生命的出血)。
艾曲波帕联合重组人血小板生成素治疗难治性血小板减少性紫癜的疗效分析
艾曲波帕联合重组人血小板生成素治疗难治性血小板减少性紫癜的疗效分析1. 引言1.1 背景难治性血小板减少性紫癜是一种少见的、难治性的自身免疫性疾病，其主要特征是因血小板减少导致皮肤、粘膜等部位的紫癜和出血现象。
病因尚不完全清楚，但是可能与免疫功能异常、自身抗体的产生、血小板寿命缩短等因素有关。
目前，对于难治性血小板减少性紫癜的治疗较为困难，传统治疗方法如糖皮质激素、免疫抑制剂等疗效有限，且易出现耐药性和复发性。
本文旨在通过对艾曲波帕联合重组人血小板生成素治疗难治性血小板减少性紫癜的疗效进行分析，探讨其治疗效果和临床应用前景。
1.2 目的随着难治性血小板减少性紫癜患者数量的增加，寻找更有效的治疗方案变得尤为重要。
本研究的目的在于评估艾曲波帕联合重组人血小板生成素治疗难治性血小板减少性紫癜的疗效，并分析其临床效果。
通过系统性的研究和分析，我们希望能够探索出一种更加有效和安全的治疗方案，为难治性血小板减少性紫癜患者提供更好的治疗选择。
本研究也旨在为临床实践提供可靠的参考依据，帮助医生更好地指导患者的治疗进程。
通过深入研究艾曲波帕联合重组人血小板生成素的疗效，我们希望能够为难治性血小板减少性紫癜患者的治疗提供有效的方向，减轻他们的病痛，提高生活质量。
【字数：206】1.3 方法在本研究中，我们采用了回顾性研究方法，对难治性血小板减少性紫癜患者进行了观察和治疗。
我们通过病例资料的搜集和整理，确定了符合入选标准的患者，并进行了初步的筛选。
接着，我们对这些患者进行了详细的临床检查，包括血小板计数、脾脏检查、骨髓穿刺等，以确定诊断和疾病的严重程度。
在治疗过程中，我们采用了艾曲波帕联合重组人血小板生成素的治疗方案。
艾曲波帕是一种抗肿瘤药物，已被证实对于血小板减少性紫癜具有一定的疗效。
而重组人血小板生成素则可以促进血小板的生成和释放，从而增加患者的血小板计数。
通过联合应用这两种药物，我们希望能够提高治疗效果，减轻患者的症状，降低患者的出血风险。
免疫性疾病继发性ITP临床特点及治疗研究进展
doi：10.3969/j.issn.1000484X.2021.03.019-专题综述•免疫性疾病继发性ITP临床特点及治疗研究进展①杨慕然周泽平(昆明医科大学第二附属医院，昆明650101)中图分类号R588+2文献标志码A文章编号1000-484X(2021)03-0361-06[摘要]目的:免疫性血小板减少症(ITP)是一种出血性自身免疫性疾病，目前仍是一种排除性诊断。
由系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、免疫甲状腺疾病或Evans综合征等免疫性疾病引起的继发性ITP与原发性ITP之间的鉴别诊断较为困难，且治疗存在重叠之处，因此本文将对免疫性疾病继发性ITP临床特点及治疗进展进行综述。
[关键词]继发性ITP；自身免疫性疾病;临床特点;治疗Update of clinical characteristics and treatment of secondary ITP from autoimmune diseasesYANG Mu-Ran,ZHOU Ze-Ping.The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650101，China[Abstract]Objective:Immune thrombocytopenia(ITP)is a bleeding autoimmune disease and still is a diagnosis of exclusion.Secondary ITP associated with autoimmune condition(systemic lupus erythematosus，antiphospholipid antibody syndrome，immune thyroid disease and Evans syndrome)is difficult to identify with primary ITP.And the therapies between secondary ITP and primary ITP are similar.Therefore，this review will discuss the clinical features and treatment of ITP associated with autoimmune condition.[Key words]Secondary immune thrombocytopenia；Autoimmune diseases；Clinical features；Treatment2009年，国际专家工作小组定义了成人和儿童免疫性血小板减少性紫癜的专业术语及疗效标准,并定义了继发性免疫性血小板减少(secondary immune thrombocytopenia,sITP)的概念［1］。
ITP、TTP诊治新进展
结果：与SOC组相比，Romiplostim组患者BREs发生 率下降67%（3.1% vs 9.4%)，应用免疫球蛋白率下降 95%（0.2% vs 4.8%）
结论：与SOC相比，Romiplostim能够显著降低 BREs发生率及应用免疫球蛋白率
with Primary Immune Thrombocytopenia
分组
复发率
Dex单药组 Dex联合Rituximab组 Dex+Rituximab抢救治疗组
23%(3/13) 23%(6/26) 14%(2/14)
30月RD率
需特异性抗 ITP治疗率
77%
33%
71%
29%
85%
36%
长期随访发现，与Dex单药组相比， Dex联合Rituximab组在长期不良反应、 复发率、有效时间和所需进一步特异性抗ITP治疗等方面无显著性差异
多中心、I/II期临床试验 对象：25例ITP患者（病史>6月、对一种或以上标准治疗无效、plt<50 x
109/L) 结果：62%起效(CR+PR+MR), 29%获得CR 结论：低剂量veltuzumab (2次, 间隔2w) 在复发性ITP疗效可，
与静脉注射相比，皮下注射更方便
Francesco Zaja et al. Poster Session: Disorders of Platelet Number or Function poster 2415.
High-Dose IgG Alters the Relative Expression of Fcgamma RIIA and Fcgamma RIIB On Human Macrophages: A Mechanism for IVIG Therapy in Human Immune Thrombocytopenia
复方苦参注射液治疗慢性难治性ITP的临床研究
ｇ ｏ ｐ Ｅｘ ｅ ｉ ｎａ ｒ ｕ ｓｇｖ ｎｔ ｅｃ ｍｂｎ ｄ ｒｇｍｅｉｃｕ ｉｇｃ ｍｐ ｕ ｄ ｋ ｓ ｅ ｎｅ ｔ ｎ ａ ｄ ｈｇ ｒ ｕ ． ｐ ｒｍｅ ｔｌ ｏ ｐｗａ ｉｅ ｈ ｏ ｉｅ ｅ ｉ ｎ ｌｄｎ ｏ ｏ ｎ ｕ ｈ ｎｉｊｃｉ ｎ ｉｈ— ｄ ｓ ｅ ａ ｔａ ｏ ｅａ ｄａａ ｈｏ ｒｎ ｎ ｏ — ｇ ｏ ｏ ｅｄ ｘ ｍｅｈ ｓ ｎ ｎ ｚ ｔｉｐ ｉｅａ ｄｃ ｎ
Ｃｉ ｌ ｃ ｌｏ ｓ ｒ ａ ｉ ｎ ｏ ｈ ｏ ｉ ｅ ｅ ｉ ｌｄ ｎ ｏ ｏ ｎ ｎ ｈ ｎ ｉｄ ｃｉ ｎ ａ ｄ ｈ ｇ — ｄ ｓ ｎ ｉ ａ ｂ ｅ ｖ ｔ ｆｔ ｅ ｃ ｍｂ ｎ ｄ ｒ ｇ ｍｅ ｉ ｕ ｉ ｇ ｃ ｍｐ ｕ ｄ ｋ ｓ ｅ ｒ ｅ ｔｏ ｎ ｉ ｈ — ｏ ｅ ｎ ｏ ｎｃ
１ 资 料 与 方 法
【 文献 标识 码】 Ａ
【 文章 编号 ］ ０ ６ １ ５ （ ０ １ Ｏ 一Ｏ Ｏ —０ １０ － ９９ ２ ｌ ）７ Ｏ ３ １
１ １ 一 般资 料 ： ． 选择 我 科 ２ ０ ０ ５年 １月 至 ２ １ ０ ０年 ｌ ２月 ， 明确 诊 断 为 难治 性 Ｉ ＴＰ住 院患 者 ３ ２例［ 所 有 患者 均 接 受 常规 剂 量 的 糖皮 质 激 素 治 １， １ ｊ 疗半 年 以上 无效 或依 赖 ， 皆于本 院或 外 院 已行 脾 切 除 术 ， 经影 像 学 检 查 未 见副 脾残 留 。均 有 不 同程度 的 活动 性 出ｍ 症状 ， 皮肤 出 血点 、 如 瘀斑 、 出 鼻 血 、 尿 、 龈 出血 等 ， 小板 （ Ｌ ） 数 为 （ ～ ３ ） ０ ／ 且 排 除 了继 血 牙 血 ＰＴ计 ３ ０ ×１ ０ Ｌ， 发 性免 疫性 血 小 板减 少 性 紫 癜 疾 病 。 随 机 分 为 对 照 组 和 观 察 组 ， 察 组 观 １ 例 采 用大 剂 量地 塞米 松 冲击 、 唑 嘌 呤联 合 复 方 苦 参注 射 液 治疗 ， 中 ７ 硫 其 男 ６例 ， ｌ 女 １例 ， 龄 ２ ～４ 年 ８ ９岁 ， 均 年 龄 ３ ． 平 １ ２岁 ， 小 板 计 数 为 （ ～ 血 ３ ３ ） Ｏ／ ， ０ ×ｌ 。 Ｌ 病程 ８ １ 个 月 ； 照组 １ ～ ８ 对 ５例采 用 大剂 量地 塞 米松 冲 击联 合 硫 唑嘌 呤治 疗 ， 中 男 ５例 ， ｌ 其 女 ０例 ， 龄 ２ ～ ４ 年 ６ ８岁 ， 均 年 龄 ３ ． 平 ２ ３岁 。 血 小 板 计 数 为 （ ～ ３ ）× １ 。 Ｌ， 程 ６ Ｉ ５ ０ ｏ／ 病 ～ ６个 月 。 两 组 患 者 在 年 龄 结 构 、 性别 组 成 、 ＰＬＴ 计 数 、 程 时 间 等 方 面 无 显 著 性 差 异 （ 病 Ｐ＞ ｏ ０ ）， 例 资 料 ．５ 病
ITP血小板特异性自身抗体（GPⅡbⅢa和GPIbα）与糖皮质激素治疗..
目 录 中文摘要………………………………………………………………英文摘要………………………………………………………………前言……………………………………………………………… 材料和方法……………………………………………………………… 结果………………………………………………………………… 讨论…………………………………………………………………… 小结………………………………………………………………… 对课题的进一步设想…………………………………………………… 参考文献………………………………………………………………… 综述………………………………………………………………3 5 7 914 1826 272836ITP血小板特异性自身抗体（GPⅡb／Ⅲa和GPIbα）与糖皮质激素治疗临床疗效的关系中文摘要背景：免疫性血小板减少性紫癜（ITP）是一种常见的由抗体诱导血小板破坏而造成出血的自身免疫性疾病。
血小板主要的自身抗原为位于两个不同的血小板受体上的GPIb复合物和GPIIbIIIa。
我们最初发现抗GPIba抗体介导的ITP对静丙治疗效果较差。
因此在这里我们检测比较了激素治疗在两种抗体介导的ITP患者中是否具有同样的疗效。
对象和方法：本次研究的对象为ITP患者176例（女122例，男54例），接受激素治疗（DXM：20-40mg/d,3-5天，后改为口服泼尼松，剂量为1mg/kg.d,并据疗效逐步减量，维持治疗一个月以上）。
患者的血清样本均在治疗前采集。
我们应用改良的单克隆抗体特异性俘获血小板抗原（MAIPA）法检测抗GPIIbIIIa和GPIba特异性自身抗体，临床回顾性观察患者对激素治疗反应，比较不同血小板自身抗体与临床激素治疗疗效间的差异性。
同时对其中80例患者分别采用不同抗凝剂，比较不同抗凝剂与抗体检出间是否具有差异性，从而加深对抗体构型的了解。
结果：在176例接受激素治疗的患者中，24.4%(43/176)为单一抗GPIIbIIIa抗体阳性；19.3%(34/176)为单一抗GPIba抗体阳性；30.7%(54/176)为双抗体阳性；25.6%(45/176)为双抗体阴性。
海曲泊帕联合重组人血小板生成素治疗原发免疫性血小板减少症的临床观察
海曲泊帕联合重组人血小板生成素治疗原发免疫性血小板减少症的临床观察郭星 1＊，赵丹 2，左金曼 3（1.蚌埠医学院第二附属医院药学部，安徽 蚌埠 233020；2.蚌埠市第三人民医院药学部，安徽 蚌埠 233099；3.蚌埠医学院第二附属医院血液内科，安徽 蚌埠 233020）中图分类号 R 973；R 558+.2 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）23-2910-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.17摘要 目的 探讨海曲泊帕联合重组人血小板生成素（rhTPO ）治疗原发免疫性血小板减少症（ITP ）在真实世界中的临床疗效和安全性。
方法 回顾性选取2021年1月至2022年12月蚌埠医学院第二附属医院诊断为ITP 的患者，将其中使用海曲泊帕联合rhTPO 的98例患者设为观察组，使用rhTPO 的157例患者设为对照组。
观察并比较2组患者治疗前后的血小板计数、临床疗效、出血情况、血小板输注率和不良反应发生情况。
结果 从治疗第8天[观察组为（61.04±13.46）×109 L －1，对照组为（52.11±12.06）×109 L －1]开始，2组患者的血小板计数差异有统计学意义（P ＜0.05），且2组患者血小板计数的峰值和稳定值差异均有统计学意义（P ＜0.05）。
观察组与对照组患者的总有效率分别为79.59%和66.88%，累积达终点率分别为81.32%与68.68%，中位有效时间分别为8 d 和10 d ，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。
治疗期间观察组与对照组患者的出血率分别为3.06%和8.28%（P ＜0.05），出血等级均为1级或2级；血小板输注率分别为31.63%和40.76%，差异有统计学意义（P ＜0.05）。
2组患者不良反应发生率分别为11.22%和9.55%，差异无统计学意义（P ＞0.05），且均无中重度不良反应记录。
晚期妊娠合并ITP的治疗及妊娠结局分析
ｌ ／ Ｔ ｅＰ ＡＰ ，Ｐ Ｔ ｉ ｈ ｂ ｅｖ ｔ ｎ ｇｏ ｐ ｃ ｍｐ ｒ ｄｗｉｈ ｔｅｃ ｎｒｌｇｏ ｐ ｔ ｅｄｆｅｅ ｃ ｓｓａｉｔｃ ｌ ｉｎｆ— ｆ Ｌ． ｈ Ｔ， ＴＴ Ｌ ｎ ｔｅ ｏ ｓｒ ａｉ ｒ ｕ ｏ ａ ｅ ｔ ｈ ｏ ｔｏ ｒ ｕ ， ｈ ｉ ｒｎ ｅｗａ ｔｔ ｉａｌ ｓｇ ｉ ｏ ｆ ｓ ｙ ｉ
ｓ ｎｆ ａ ｔ （ ｉ ｉｃｎ Ｐ＞００ ）Ｔ ｅｃｓｒａ ｅｔ ｎｏ ｅｔｏｇｏ ｐ ，ｈ ｉｅｅ ｃ ａ ｔｔｔ ａｌ ｓ ｎｆ ａ ｔ （ ｇｉ ．５． ｈ ｅａｅｎｓｃｉ ｆ ｈ ｗ ｒｕ ｓ ｔｅｄｆ ｒｎ ｅｗ ｓｓ ｉ ｉ ｌ ｉ ｉｃｎ 尸＜ｏｏ ）Ｔ ｅ ｏ ｔ ｆ ａ ｓｃ ｙ ｇ ．５． ｈ
ｃ ｎ ｒ ｌ ｇ ｏ ｐ ｗａ ． ｔ ｏ ｐ ｔ ｏ ｔｎ ｏ ａ ａ ｎ ｒ ｃ ａ ｉ ｌｂ ｅ ｄ ｎ ，ｃ ｏ ｉ ｇ ａ ｄ ｄ ａｈ ｃ ｕ ．Ｃｏ ｃ ｕ ｉ ｎ Ｐ ｅ ｎ ｎ ｙ ｏ ｔｏ ｒ ｕ ｓ ０ Ｂｏ ｈ ｇ ｕ ｓ ｗｉ ｕ ｅ ｎ ｔ ｌｉ ｔａ ｒ ｎ ａ ｌｅ ｉ ｇ ｈ ｋ ｎ ｎ ｅ ｔ ｓ ｏ ｃ ｒ ｒ ｈ ｎ ｌ ｓｏ ｒ ｇ ａ ｃ ｗｉ ｄ ｏ ａ ｈ ｃ ｔ ｒ ｍｂ ｃ ｔ ｐ ｎ ｃ ｐ ｒ ｕ ａ ｍｏ ｈ ｒ ａ ｄ ｓ ｎ ｏ ｒ ｇ ａ ｃ ｕ ｃ ｍｅ ａ ｅ ｉ ｆｕ ｎ ｅ ｏ ｃ ｉｃ ｖ ｒ ｈ ｕ ｄ ｂ ｔ ｉ ｉ ｐ ｔ ｉ ｈ ｏ ｏ ｙ ０ ｅ ｉ ｕ ｐ ｒ ｔ ｅ ｎ ｏ ｆｐ ｅ ｎ ｎ ｙ ｏ ｔ ｏ ｓ ｈ ｖ ｎ ｌ ｅ ｃ ， ｎ ｅ ｄ ｓ ｏ ｅ ｙ ｓ ｏ ｌ ｅ ｈ ａ ｔ ｅｙ ｔ ａ ｍｅ ｔ ｃ ｏ ｄ ｎ ｏ ｐ ａｅ ｅ ｏ ｎ ｎ ｒ ｎ ｔ ｌｏ ｌ ｅ ｉ ｇ ｌ ａ ｎ ｎ ｓ ｔ ｅ ｒ ｈ ｅ ｉ ｅ ｙ ｍｅ ｈ ｄ ，ｉ ｒ ｅ ｏ ｃ ｉ ｌ ｒ ｔ ｎ ，ａ ｃ ｒ ｉ ｇ ｔ ｌ ｔｌ ｔ ｃ ｕ ｔ ａ ｄ ｐ ｅ ａ ａ ｒ ｂ ｅ ｄ ｎ ｅ ｒ ｉ ｇ ｉ ｈ ｉ ｔ ｄ ｌｖ ｒ ｔ ｏ ｓ ｎ ｏ ｄ ｒ ｔ ｖ ｅ ｇ ｒ ｄ ｃ ｈ ｏ ｌ ａ ｉ ｎ ， ｍｐ ｏ ｅｔ ｅ ｐ ｏ ｎ ｓ ｓｏ ｅ ｌ ｏ ． ｅ ｕ ｅ ｔ ｅ ｃ ｍｐ ｉ ｔ ｓ ｉ ｒ ｖ ｈ ｒ ｇ ｏ ｉ ｆｆ ｍａ ｅ ｓ ｎ ｃ ｏ
骨关节炎相关危险因素研究进展
CHINESE COMMUNITY DOCTORS综述病例对照研究方法，确定特发性血小板减少性紫癜Hp感染率，分析Hp感染对ITP的血小板参数、免疫功能的影响，并观察抗Hp治疗后血小板恢复情况，探讨儿童ITP与Hp感染的关系，为临床多渠道治疗该病提供参考依据。
采用13C尿素呼气试验，选符合诊断标准的267例ITP患儿和384例正常儿童，检测Hp感染率，分析不同类型的ITP患儿Hp感染率有无差异。
对60例Hp感染患儿随机分为两组，每组30例，研究组采用免疫治疗加根除Hp治疗，而对照组只采用免疫治疗，比较两组治疗前以及治疗后第7天，第1、2、3个月血小板的数目和临床效果。
观察Hp感染对ITP的血小板参数、免疫功能的影响。
目前有关Hp感染与ITP发病关系的报道已不少见，但未能对ITP患儿Hp 感染率、血小板参数及免疫功能及抗Hp 联合免疫治疗效果进行全面分析，本课题从临床出发，综合分析，得出Hp感染与儿童ITP的发病存在着密切联系，Hp感染能够影响ITP患儿的血小板参数及免疫功能，可以判断ITP患儿病情严重程度和监测病情变化的指标，根除Hp治疗有助于Hp感染的ITP患儿的血小板恢复。
早诊断、早治疗有利于减少慢性特发性血小板减少性紫癜的发生。
苏州大学的Hp在特发性血小板减少性紫癜发病中的病理与临床意义课题组，制备了抗Hp尿素酶（Ure）B单克隆抗体，证实该抗体与人血小板膜糖蛋白（GP）Ⅲa有交叉反应，并抑制ADP诱导的血小板聚集。
在此基础上，制备HpureB抗原与抗体的ELISA检测药盒，建立对Hp感染的特异检测方法并正在临床推广应用。
结果显示，ITP患者的Hp感染率明显高于正常对照，Hp感染阳性的ITP患者经Hp清除治疗后多数血小板计数升高，23.8％的患者治愈。
本课题在国际上首次提出HpureB与血小板GPⅢa之间的交叉抗原在ITP发病中的意义。
孙丽华等观察成人慢性ITP患者Hp感染率，并把Hp阳性的成人慢性ITP患者随机分成两组，通过观察根治Hp+激素治疗（治疗组）及单用激素治疗（对照组）两组间的差异，了解根治Hp在治疗Hp阳性的成人慢性ITP患者中的作用。
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增加血小板生成
rhTPO（特比澳）
-Eltrombopag （艾曲泊帕） -AMG531（雷米斯汀）
特比澳是目前我国 唯一针对“血小板 生成减少”机制的 ITP治疗药物
ITP的治疗原则与目标
治疗原则
• ITP患者（PLT<30X109/L），应使用药物积极治疗；若患者有出 血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗
ITP患者的预期寿命显著低于非ITP人群
ITP（血小板计数 <30X109/L） 非ITP
预期寿命(生命调整年) 预期寿命（年）
患者年龄
患者年龄
患者年龄
一项临床研究，纳入1817例ITP （血小板计数<30X109/L)患者，旨在观察ITP患者的出血风险和 对预后的影响，结果显示，ITP患者出血风险高，出血事件明显缩短患者预期寿命。
观察
PLT≥30x109/L
无出血
ITP
PLT<10x109/L
严重出血或存在出血风险
一线治疗：糖皮质激素（大剂量地塞米松或泼尼龙） 或静脉丙种球蛋白
紧急治疗： 血小板输注 静脉丙种球蛋白 甲泼尼龙 重组人活化因子VIIa
Conventional prednisone vs high-dose dexamethasone
Cohen YC, et al. Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-8.
ITP患者生活质量低于癌症患者
SF-36生活质量评分
SF-36生活质量评分
SF-36生活质量评分量表
McMillan R, et al. Am J Hematol. 2019;83(2):150-4.
育龄女性和老年人发病率高2
12
10
女 男
N=1145
占总患者 30.9%
8
6
4
2
0
< 18 18–24 25–34 35–44 45–54 55–59 60–64 65–74 75–8485–100 Total
年龄 (岁)
1. 秦平,侯明. 中华医学会血液学分会继续教育教材. 2. Schoonen WM,et al. Br J Haematol. 2009;145(2):235-44.
ITP临床研究进展
主要内容
ITP疾病概况 ITP一线治疗研究进展 ITP二线治疗研究进展
ITP是血液科常见的出血性疾病
• ITP( immune thrombocytopenia) 为一种获得性自身免疫性出血性疾 病
• 多项流行病学研究显示，ITP的年发 病率约为5-10/10万
• 临床以皮肤黏膜出血为主，严重者 可有内脏甚至颅内出血
ITP患者的TPO水平相对缺乏
Hou et al. Br J Haematol.2019;101:420-4
针对ITP发病机制的治疗措施
减少血小板破坏
- Steroids （甾体类激素）
- IVIg（免疫球蛋白）
- 免疫抑制剂
（硫唑嘌呤；环孢素A；达那 唑；抗CD20单克隆抗体；长 春碱类等）
- Splenectomy（切脾）
• One or two courses of HD-Dex demonstrated higher CR rate, shorter time to response and less adverse events than PDN.
Yu Wei, et al, Conventional Oral Prednisone Versus High-Dose Dexamethasone for Management of Adult Immune Thrombocytopenia: A Prospective Randomized Multicenter Clinical Trial, 2019 ASH abstract, 1455
血小板生成减少同样是ITP发病的重要原因
抗血小板自身抗体的产生
Ｔ细胞 参与抗体的生成
抗巨核细胞抗体
巨核细胞成熟障碍-被吞噬或凋亡 导致血小板生成减少
介导血小板破坏的自身 抗体或者细胞毒Ｔ细胞 可损伤巨核细胞或抑制 巨核细胞释放血小板， 造成ITP患者血小板生成 减少2
1. Wei , et al. Nat Med. 2019;14(9):917-8. 2.秦平, 侯明.临床血液学杂志. 2019.26(3):151-155.
老年ITP患者更易发生严重出血事件
出血事件计数/(人*年）
0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00
致死性出血风险随年龄增加而升高
13%
0.4%
1.2%
< 出血发生比例
1.Cohen YC, et al. Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-8. 2.Flores A, et al. Semin H ematol.2019, 50:S26 -S30.
大部分ITP患者近期可以获得满意疗效，但仍有约1/3 患者初始经糖皮质激素治疗无效
健康人 普通人 癌症 高血压 关节炎 慢性ITP 糖尿病 慢性心衰 截肢或瘫痪病人
与ITP患者比较， 高血压（P<0.0001） 关节炎（P=0.0014） 癌症（P=0.0003） 糖尿病（P=0.52）
血小板破坏增加和血小板生成减少是ITP的 两大重要发生机制
血小板破坏增加
血小板生成减少
中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2019,33(11):975-7.
ITP约占出血性疾病总数的1/3
中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2019,33(11):975-7. 秦平,侯明. 中华医学会血液学分会继续教育教材.
育龄期女性与老年患者是ITP的高发人群
• ITP可发生于任何年龄段，育龄期女性发病率高于男性，女：男为1.2-1.9:11
年均发病率 (每 100,000 人每年)
治疗目标（特别是重症ITP患者PLT<10X109/L ）
• 快速提高血小板至安全水平（50X109/L以上） • 减少治疗副作用的发生 • 降低治疗成本（缩短住院天数、减少复发）
ITP的一线治疗方案：糖皮质激素和丙种球蛋白
病史、查体、血常规、血涂片、X线胸片、B超、风湿 系列、APA、HIV/HCV、抗甲状腺抗体、骨髓等