烯烃的不对称氧化反应
jacobsen 不对称环氧化反应的最新进展
图6 卟啉环的结构图
有效模拟物可在温和的条件下活化分 子氧， 从而实现烯烃的环氧化。 4个 meso和8个β位都可以引入手性 基团，形成手性金属卟啉（图6）。
8
手性salen催化剂的研究进展
• 1990 年, Jacobsen 和 Katsuki报道了含手性碳
jacobsen 不对称环氧 化反应的最新进展
报告人
1
jacobsen 不对称环氧化反应的最新进展
1.生物酶催化的非官能化 烯烃不对称环氧化反应
2.手性salen催化剂的研 究进展
2
生物酶催化的非官能化烯烃不对称环氧化反应
1.氧化酶细胞色素P450
salen络合物是一个与氧化酶细胞色素P450有关的仿生试剂。
图 7 非对称手性 Mn(salen)化合物的催化剂 4
图 8
非对称手性 Mn(salen)化合物的催化剂 5
11
手性salen催化剂的研究进展
1997 年, Hashihayata 用非手性的 salen Mn(Ⅲ)催 化剂(图 9), 加入助催化剂4-PPNO 时催化烯烃环氧 化反应, 得到了较好的产率。
的催化效果及对映选择性。
•
1993 年, Katsuki第二代手性催化剂 (图 6), 催化顺式烯烃时, 取得了 86%~91%的 ee 值。
图 5
Katsuki 催化剂 2
图 6
Katsuki 第二代手性催化剂 3
10
手性salen催化剂的研究进展
20 世纪 90 年代中后期 Kureshy 与Kim报道了一系列的非对称手性 Mn(salen) 化合物的催化剂(图 7、图 8), 并用于烯烃的环氧化反 应.打开了不对称 Schiff 碱化合物合成的新局面. 这种方法很容易获得不同的立体效应与电子效应, 而这 两点是 salen 配合物之所以拥有很好催化性能的重要 因素.
烯烃的氧化
烯烃的氧化烯烃（alkene）是一种特殊的有机化合物，其特征是它具有一个双键，它的结构如下：R-CH=CH-R，其中R代表一个烷基（alkyl group）。
烯烃的氧化是一个重要的化学反应，它可以用来合成多种有机物质，比如醇、醛、酸等。
一般来说，烯烃的氧化反应可以分为两类：一类是通过氧化剂来完成氧化反应，另一类是通过受体催化氧化反应。
前者是一种较简单的氧化反应，可以用氧化剂如高氯酸（HClO）、过氧化氢（HO）、硫酸（HSO）和碳酸钠（NaCO）等来实现，烯烃会被氧化成烯醇和醛，例如乙烯的氧化反应如下：CH + HClO CHCHO + HCl后者是更复杂的氧化反应，需要受体来完成，在受体中，有一种过渡金属催化剂，它可以将烯烃分解成一些更简单的有机物质，这些有机物质可以用来生产一些重要的化学物质，例如乙烯用铜（Cu）作为催化剂，可以得到乙醇（CHCHOH）、乙醛（CHCHO）和乙酸（CHCOOH），其反应如下：CH + Cu CHCHOH + CHCHO + CHCOOH此外，烯烃的氧化反应同样可以用来生成其他重要的有机物质，例如柠檬酸、癸醇、丙醇、乙醛等，在这些反应中，都可以看到烯烃被氧化成醇、醛、酸等有机物质。
烯烃的氧化反应是一种重要的反应，它可以用来制造多种有机化合物，不仅仅是用于实验室的反应，也可以用于工业上的反应。
工业上的烯烃氧化反应大多使用催化剂来完成，这样可以提高反应的速度，减少消费的能量。
此外，烯烃的氧化反应也可以用来生产生物活性物质，如抗生素、抗癌药物等，这也使烯烃氧化反应在药物研究领域变得越来越重要。
总之，烯烃氧化反应是一种重要的有机化学反应，它可以用来生成各种重要的有机物质，对药物研究领域也有重要的应用价值，因此，在实验室和工业上都有重要的应用价值。
不对称双羟基化反应
催化导论——不对称双羟基化反应学号：10110310班级：1011031姓名：戴明明摘要不对称双羟基化反应又名为夏普莱斯不对称双羟基化反应，是巴里·夏普莱斯在Upjohn双羟基化反应的基础上，于 1987 年发现的以金鸡纳碱衍生物催化的烯烃不对称双羟基化反应。
与sharpiess环氧化反应一样，该反应也是现代有机合成中最重要的反应之一。
原理不对称二羟基化反应（asymmetric dihydroxylation，AD）是一类重要的催化不对称反应［1］，它不仅是许多手性药物，如紫杉醇C13侧链、美托洛尔、普萘洛尔、氨苄青霉素、昆虫激素和维生素D活性代谢物合成中的关键步骤［2］，而且还为不对称催化反应中新型配体的合成提供了必需的手性砌块［3］.研究该反应的核心问题之一是手性配体的设计与合成.迄今为止，文献已经报道了许多行之有效的配体，但是有些配体制备复杂、分离难度大、价格昂贵，因此设计合成简单，价廉和高效的手性配体仍然是目前的研究重点［4］.本研究以天然金鸡纳生物碱奎宁和辛可宁为原料，将其结构中的活性基团羟基转换为碱性更强的氨基，与对氯苯甲酰氯反应得到新的手性配体1和2，考察这两种配体在AD反应中的催化活性及不对称诱导作用.典型的反应条件是四氧化锇（OsO4）和二氢奎宁（DHQ）或二氢奎尼丁（DHQD）的手性配体衍生物作为催化剂，以计量的铁氰化钾、N-甲基吗啉N-氧化物（NMO）或叔丁基过氧化氢作为再氧化剂，并加入其他添加剂如碳酸钾和甲磺酰胺等。
现实条件中常用非挥发性的锇酸盐K2OsO2(OH)4 代替OsO4。
[8][9] 市售的二羟化混合物试剂称为AD-mix，有 AD-mix α（含(DHQ)2-PHAL）和AD-mix β（含 (DHQD)2-PHAL）两种。
大多数烯烃在上述条件下，能都以高产率、高ee值生成光学活性的邻二醇，而且反应条件温和，无需低温、无水、无氧等条件。
DHQ 和DHQD 衍生物可分别用于一对对映异构邻二醇的合成，反应产物的立体构型可根据烯烃的结构，利用下图来进行预测。
不对称碳原子烯烃和hbr在过氧化物反应机理
不对称碳原子烯烃和hbr在过氧化物反应机理过氧化物是一类含氧化学键的化合物，其化学式一般为ROOR，其中R可以是有机基团。
过氧化物具有较高的活性，可以参与多种反应。
本文将讨论不对称碳原子烯烃和HBr在过氧化物反应中的机理。
不对称碳原子烯烃是指含有不同取代基的碳原子的烯烃。
这种烯烃具有不对称的碳原子，对于反应物中的空间取向较为敏感。
而HBr则是一种卤代烃，具有较高的电负性。
过氧化物和不对称碳原子烯烃在反应中，首先结合形成一个中间体。
具体反应机制如下：1.过氧化物的活性部位是氧气上的过氧根离子O2-。
在反应开始时，过氧化物可以通过与不对称碳原子烯烃中的不对称碳原子发生亲电加成反应。
加成反应使得过氧化物的O-O键断裂，生成过渡态。
2.生成的过渡态结构类似于有机过氧酸中的Criegee中间体。
这个中间体具有较高的反应活性，容易进一步参与化学反应。
在其生成的同时，不对称碳原子上的取代基也发生了改变。
3.接下来，HBr加入反应中，与Criegee中间体发生化学反应。
HBr的反应机制与其他卤代烃类似，主要是通过电子的亲核进攻。
HBr 中的溴离子Br-攻击了Criegee中间体，使其生成能量更低的产物。
4.反应中间体的生成使得Br-与不对称碳原子之间产生了偶极作用力。
这个力使得不对称碳原子上的取代基向碳原子的反方向移动，形成最终的产物。
总结起来，不对称碳原子烯烃和HBr在过氧化物反应中的机理如下：过氧化物首先与不对称碳原子烯烃发生亲电加成反应，生成中间体Criegee中间体。
接着，HBr参与反应，溴离子Br-亲攻Criegee中间体，产生最终的产物。
整个反应过程中，不对称碳原子上的取代基发生移动，形成不对称的产物。
需要注意的是，以上仅为一种可能的反应机理，具体反应还受到反应条件、反应物浓度及物质性质等因素的影响。
此外，实际反应中还可能存在其他中间体和产物，需要进一步的实验证实和研究来确认反应机理。
烯烃
(CH3)3C
+
＞
(CH3)2CH
+
＞
CH3CH2
+
＞
CH3
+
这是因为带正电荷的碳原子具有吸电子能力， 而甲基是斥电子基，中心碳上连接的甲基越多，正电
荷就越低，分散程度越高，体系越稳定。
+ CH3CHCH3 + CH3CH2CH2
CH3CH CH2+ H+
CH3
CH X
CH3 主产物
碳碳双键上所连基团(或原子)，不仅影响加HX 的取向，还影响双键的反应活性。
X C C + H—X
H C C
H C C
+
H C C
+
H +X C C X
H C C X
2、 区域选择性和反应活性
CH3 CH CH2 + HBr CH3 CH CH3 Br 2-溴丙烷
CH3 CH2 CH2 Br 1-溴丙烷
1869 年马尔可夫尼可夫（ Markovnikov）得出一条 经验规律：当不对称烯烃与不对称试剂进行加成时，试 剂中的氢原子或带正电荷的部分加到含氢较多的双键碳 原子上，而试剂中带负电荷的部分加到含氢较少的双键 碳原子上。这一规则称为马尔可夫尼可夫规则，简称马 氏规则。
CH3 CH CH2 H Br
反马氏规则：氢加到含氢较少的碳原子上。
（二） 加硫酸
CH3CH CH2+ HOSO3H
H—OH
CH3CH CH3 OSO3H
CH3
CH OH
CH3
烯烃间接水合法
烯烃在催化剂、高温、高压下可以直接水化：
CH2
CH2+ H2O
烯烃的不对称双羟基化
烯烃的不对称双羟基化烯烃的不对称双羟基化是有机化学中的一种常见反应，其特点是在不对称的位置上引入两个羟基官能团。
这种反应在制药、化妆品、涂料等领域都有广泛应用。
下面将对这种反应进行深入探讨。
一、反应机制烯烃的不对称双羟基化反应是通过活性氧化剂和还原剂协同作用下实现的。
反应机制主要分为三步：1. 活性氧化剂的加成：例如过氧化氢、过氧酸等，将烯烃中的双键加成成环氧化合物，形成一个不稳定的介质。
2. 还原剂的作用：还原剂将环氧化合物开裂，同时加入羟基官能团，形成不对称的双羟基化物质。
3. 中和反应：反应产生的酸类会与还原剂发生酸碱中和反应，水分子则作为副产物放出。
二、实验条件实现烯烃的不对称双羟基化反应需要一定的实验条件，包括温度、压力、催化剂等。
以下是几个常用的条件：1. 温度：反应通常在室温下进行，但有些烯烃需要在高温下反应。
2. 压力：一般情况下不需要高压，但仍有些烯烃需要在高压下反应。
3. 催化剂：反应需要催化剂的参与，催化剂种类较多，常用的有钌催化剂、磷钼酸盐等。
三、应用领域烯烃的不对称双羟基化反应在化妆品、制药、涂料、农药等领域有着广泛的应用。
以下列举几个应用案例：1. 化妆品：佳丽宝公司通过烯烃的不对称双羟基化反应，成功合成了一种添加到护肤品中的成分，可以改善肌肤干燥，提高肌肤保湿能力。
2. 制药：利用烯烃的不对称双羟基化反应可以合成具有药物活性的化合物，例如抗肿瘤药物。
3. 涂料：烯烃的不对称双羟基化反应可以产生具有特殊性能的化学物质，例如防腐涂料、自清洁涂料等。
总之，烯烃的不对称双羟基化反应具有广泛的应用前景，不仅能够为化妆品、制药、涂料等领域提供重要的功能性化合物，也可以带来巨大的经济效益。
烯烃的氧化反应
精选可编辑ppt
OH
26
6. 脱氢反应
• 钌络合物催化剂RuCl2(PPh3)3和叔胺氧化物可以 使伯醇或仲醇脱氢分别生成醛或酮。
精选可编辑ppt
27
N-甲基吗琳-N-氧化物是钌的再次氧化剂(reoxidation)。
精选可编辑ppt
28
• 氯化钯也能够把仲醇氧化成酮，O2是再次氧化剂。
可能的脱氢机理
H DO C H
H2C Pd (A)
H DO CH
Pd CH2
(B)
OD CH Pd CH3 (C)
O CH +Pd0+H+ CH3
DO CH CH2
CH2DCHO
➢ 以重水为溶剂时，产物中没有检出氘代物，否认了由 A还原消除生成乙烯醇再转化成乙醛的路线。
精选可编辑ppt
9
2. 其它烯烃的氧化反应
O CC + R C O O H
精选可编辑ppt
15
➢ 过渡金属络合物催化下，烷基过氧化氢ROOH 选择性氧化烯烃
催化剂：Mo、V、W、Ti等高氧化态的过渡金属络合物
精选可编辑ppt
16
• 环氧化反应的速度随烯烃取代基的增多而增大
利用VO(acac)2和ButOOH进行环氧化反应时， α-位有双键 的烯烃反应速度明显加快。
这是化学计量反应，早在1894年F.C.Phillips就作了报道，并将 此反应应用到Pd的分析上。
精选可编辑ppt
2
2). Pd(0)重新氧化成Pd(Ⅱ)
❖ Smidt发现，在反应中加入CuCl2可以将Pd(0)重新氧化生成 Pd(Ⅱ)，从而使一个化学计量反应变为催化反应。
P d ( 0 )+ 2 C u C l2+ 2 C l- P d C l4 2 -+ 2 C u C l
烯烃氧化偶联反应与不对称ene反应研究
通过三取代烯烃与乙醛酸酯化合的分子间carbonyl-ene反应,可以高对映选择性,高非对映选择性的得到反式产物。并通过对比实验确定了β-cis氢原子对反应活性的影响,为以后ene反应的设计奠定基础。
烯烃氧化偶联反应与不对称ene反应研究
Stellettin F是一种重要生物活性的分子。然而,Stellettin F只能从细薄星芒海绵中分离得到,其全合成至今没有成功报道。
对其结构进行仔细分析我们发现,侧链为共轭多烯结构,可以从烯烃氧化偶联构建,而并环结构可以通过多烯关环得到。本文主要围绕其合成,研究了共轭多烯的新型的合成方法。
另外我们对多烯环化及共轭烯烃合成的文献进行了综述,对合成方法进行了总结。第2章：共轭多烯的合成研究共轭多烯是天然产物中常见的结构片段,在天然产物合成中具有重要的应用价值。
通过便宜易得烯酮化合物与简单烯烃的钯催化氧化偶联,制备多种不同的共轭多烯化合物。并且将其应用到了维他命A1及波尼酮的全合成中。
第3章：三取代烯烃的ene反应研究。高烯丙醇化合物在一些生活性分子的构建中具有重要的价值。
以及尝试了通过不对称催化的三取代烯烃的ene反应来构建合适的多烯环化底物。本论文内容共分为四章：第1章：StellettinF合成进展及合成分析在本章我们回顾了Stellettin化合物的分离历史,合成尝试并对其结构进行仔细分析,提出了自己的解决办法,即通过多烯环化构建多环结构,通过共轭烯烃的合成来尝试侧链的合成。
第4章是靛红参与的Mukaiyama aldol反应研究。我们将本课题组发展的In-Pybox体系应用到了Mukaiyama aldol反应中,可以高对映选择性的得到加成产物,在靛红的3-位引进p-羰基取代基。
烯烃不对称环氧化在药物合成中的应用
烯烃不对称环氧化在药物合成中的应用摘要：对于环氧烷而言，是一种在当下合成领域当中十分重要的中间体，目前已经广泛应用在了药物和工业化学品的合成领域。
在本文的分析中，就主要基于烯烃不对称环氧化在药物合成中具体应用，进行详细的分析，以此为相关领域的工作人员，提供一定的参考。
关键字：烯烃不对称环氧化；药物合成；环氧烷；紫杉醇引言：烯烃在经过环氧化反应之后，就可以得到环氧烷。
以此，对于烯烃而言，就可以有效的当做底物，实现环氧烷的催化。
另外，对于烯烃的环氧化反应，在当下的药物合成过程中，已经得到较为广泛的应用，在下文的分析中，主要就基于这个观点，实现详细的分析。
1环氧烷对于环氧烷而言，是一种有效的利用烯烃的不对称环氧化反应，所形成的一种物质成分，并具有着较大的三元环张力。
之后，再选择性的进行开环，或者进行官能团的转化之后，就能够形成更多价值性较高的化合物。
尤其是使用一些具有着较高光学活性的环氧化物，就可以让烯烃当中的不对称环氧化反应，受到更加广泛的关注。
例如，在当地下的实际应用中，就成功的应用在了治疗心率不齐的药物之上。
而在合成的过程中，通过Sharpless催化体系，就可以得到手性较为稳定的环氧烷中间体。
这样的反应原理，可以很好的对产物的手性选择，起到了决定性的作用。
另外，在当下对于治疗肺动脉高压药物的合成中，其中间体也起到了十分重要的作用，并成为一种环氧烷化合物。
因此，这种手性环氧化合物，在当下的药物合成过程中，起到了十分重要的地位。
在长期的研究过程中，经过几十年的发展，使得医疗领域提出了多种进行手性环氧化合物的制备方式，并形成各自不同的合成体系。
其中使用烯烃所发生的不对称环氧化反应，就是一种进行环氧烷合成的重要方式。
其中Sharpless催化体系，就是其中十分重要的合成体系。
并且，还出现了手性Salen崔怀体系，以及小分子手性酮催化体系。
以此，本文就针对这三种经典的催化体系，以及在药物的合成当中的实际应用进行详细的分析。
烯烃不对称还原反应
烯烃不对称还原反应烯烃是一种具有双键结构的碳氢化合物。
在有机合成中，烯烃常被用作重要的中间体，可以通过不对称还原反应将其还原为不对称的醇或醛。
这种反应能够有效地构建手性碳原子，产生具有手性的有机分子，对于制备手性药物和天然产物具有重要意义。
不对称还原反应是利用手性催化剂催化的还原反应，其中某些手性催化剂能够高选择性地将一个立体异构体转化为另一种立体异构体。
在烯烃不对称还原反应中，常用的手性催化剂有金属配合物、有机催化剂和酶等。
金属配合物催化的烯烃不对称还原反应是一种常见的方法。
以铑配合物和钌配合物为代表的过渡金属催化剂，能够将烯烃还原为不对称的醇或醛。
这种催化剂具有良好的催化活性和高选择性，可以选择性地将一个立体异构体还原为另一种立体异构体。
金属配合物催化的烯烃不对称还原反应在有机合成中有着广泛的应用，为合成手性药物和天然产物提供了重要的手段。
有机催化剂也是实现烯烃不对称还原的重要手段。
以有机亚胺催化剂为代表，这类催化剂能够通过形成协同作用的氢键和π-π相互作用，使烯烃发生不对称还原反应。
这种催化剂具有手性结构，能够识别并选择性地催化醛或酮的还原反应，从而合成具有手性的醇或醛。
有机催化剂催化的烯烃不对称还原反应在有机合成中具有广泛的应用潜力。
酶是自然界中存在的生物催化剂。
在酶催化的烯烃不对称还原反应中，通过利用酶的手性结构，能够对烯烃进行高选择性的还原。
酶催化的烯烃不对称还原反应具有良好的立体选择性和活性，能够在温和的条件下进行。
酶催化的烯烃不对称还原反应在生物合成和药物合成中具有重要的应用价值。
总的来说，烯烃不对称还原反应是合成手性化合物的重要手段之一。
通过不对称还原反应，可以有效地构建手性碳原子，合成具有手性的有机分子。
金属配合物催化、有机催化剂和酶催化是常见的烯烃不对称还原反应方法。
这些方法在有机合成中具有重要的应用价值，为制备手性药物和天然产物提供了关键的合成途径。
随着催化剂的不断发展和优化，研究人员将进一步拓展烯烃不对称还原反应的应用范围，并为有机合成领域带来更多的机会和挑战。
有机催化的不对称氧化反应
2008年第28卷有机化学V ol. 28 2008588～597第4期, 588～597 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 4*E-mail:Received November 17, 2006; revised August 10, 2007; accepted October 9, 2007.No. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应5891 α,β-不饱和醛酮有机催化不对称环氧化反应1.1 低聚肽为催化剂1980年, Julia 和Colonna [3]报道以低聚肽为催化剂, α,β-不饱和酮在氢氧化钠-过氧化氢水溶液、有机溶剂和低聚肽的三相体系中反应, 获得了具有光学活性的环氧化产物, 反应收率达96%, ee 值达96% (Eq. 1).然而, 苛刻的反应条件限制了该反应的应用, 如反应时间长(有时长达3 d), 反应中需要持续加入氧化剂和碱, 催化剂使用前需要活化处理, 反应底物有限, 凝胶状的催化剂回收困难等[4].Roberts 等[5]为解决这些问题, 从催化体系入手开发出两相催化体系. 用尿素-过氧化氢为氧化剂, 聚亮氨酸(PLL)为催化剂在四氢呋喃中反应, 不仅大大缩短了反应时间, 而且糊状的PLL 通过过滤回收, 循环使用6次, 反应转化率及对映选择性没有明显改变(＞95% 转化率, 96%～98% ee 值). 该催化体系不仅对一些简单α,β-不饱和酮的不对称环氧化有较好的效果, 对一些复杂底物同样有很好的反应效果和选择性(Eq. 2), 在此条件下, 未观察到R 2酯基一侧双键的氧化.为进一步减少催化剂回收损失, Roberts[5,6]在稍后的工作中尝试将PLL 固载到载体硅胶上, 将硅胶负载的催化剂PLLSi 用于环氧化反应, 不仅减少了催化剂损失, 而且进一步提高了反应速率(＜50 min); 另外, 催化剂用量即使降低至2.5 mol%, 反应依然保持较高的对映选择性(93% ee 值). 硅胶负载的聚丙氨酸(PLASi)催化活性不如PLLSi, 产物收率及ee 均有所降低(60%收率, 80% ee 值), 而硅胶负载的聚缬氨酸(PLVSi)和聚苯丙氨酸(PLPSi)的催化活性较差(30% ee 值). 聚氨基酸碳链的微小差异引起催化活性的巨大差异, 其原因至今仍不清楚. 硅胶负载的聚氨基酸催化剂在低活性底物的不对称环氧化过程中表现优秀. PLLSi 以及硅胶负载的聚非天然氨基酸——聚戊基氨基乙酸(PLNSi)是已知小范围低活性α,β-不饱和酮不对称环氧化反应最好的催化剂, 如催化不对称环氧化低活性化合物6～9生成相应的环氧化物10～13 (≥90%转化率, ≥95% ee 值).在研究两相催化体系的同时, 研究人员对三相催化体系的优化探索也在不断进行, 2004年研究有了突破性进展. Militzer, Geller 等[7]通过向三相体系中加入相转移催化剂——溴代四丁基铵(TBAB), 大大加快了Julia- Colonna 环氧化反应速率, 在室温下反应1.5 h, 转化率可达99%, ee 值达94%; 氧化剂和碱的用量也显著降低至底物用量的1.3倍, 而在此前反应所需氧化剂用量为底物用量的30倍. Geller 等[8]在制备催化剂PLL 时还意外地发现, 在相对高温下(甲苯中回流)制得的PLL 催化活性比市售品的催化活性显著提高, PLL 用量可降低至2～5 wt%, 即使降低至0.1 wt%仍能保持较好的催化效果(61%转化率, 80% ee 值)[9]. Gerlach [7b]利用此方法已将反应放大到100 g 级.其它有关低聚肽催化的α,β-不饱和醛酮的不对称环氧化反应的相关技术及研究报道可参考相关文献[10].由于肽本身在反应条件下可能会像酶一样发生各样的构象变化, 因此低聚肽催化的α,β-不饱和醛酮的不对称环氧化反应的确切机理仍不十分清楚[11], 不过大量的研究结果为反应机理的探讨提供了线索及支持.一般认为, 低聚肽的不对称催化活性来源于肽的二级结构及其氨基酸取代基之间相互作用. 无论是直接用低聚肽为催化剂还是用固载到载体上的低聚肽为催化剂, 反应结果提示: (1)低聚肽的N 末端区域是催化活性中心; (2)低聚肽的α-螺旋构象对催化活性有重要作用. 低聚肽的N 末端区域及α-螺旋构象通过氢键与底物相互作用, 形成具有手性环境的反应的过渡态, 从而完成手性催化氧化. Berkessel [12]研究了单体数为1～20的PLL 在三相催化体系中的催化效果, 结果表明5个L -Leu 单体聚合的低聚肽便可使反应ee 值达到最大(96%～98%), 而此时低聚肽恰好能形成一个α-螺旋构象; 随着肽链增长, 反应收率有所增加, 当单体数量达到14个时, 催化活性不再有明显改变. Berkessel [12]和Roberts [13]分别建立了相似的催化模型, 通过实验和计算的方法试图阐明作为催化活性中心的N 末端区域如何与底物相互作用, 但这两个模型对低聚肽中到底哪几个氨基与底物相互作用从而产生催化效果仍存在较大590有 机 化 学 V ol. 28, 2008分歧.当然, 高对映选择性的低聚肽催化剂的催化作用可能不仅局限于α-螺旋构象的存在, β-转角结构同样会使具有反应性的侧链官能团处于肽分子丰富的手性和作用中心, 使得这些官能团能在手性环境中产生催化作用.1.2 氨基酸及其衍生物为催化剂氨基酸及其衍生物属于胺类催化剂, 已成功地应用于许多类型的不对称反应中, 其中L -脯氨酸(L -Proline)及其衍生物是应用最成功的胺类催化剂[14].2005年, Lattanzi 等[15]报道了用商品化的手性胺14为催化剂, 叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂(Eq. 3), 反应获得较满意的结果(87% 收率, 80% ee 值), 但不足的是反应时间较长(105～190 h).对反应机理的研究发现(图1), 在不同的反应步骤中, 催化剂都是以单分子形式参与反应的, 催化剂14的双官能团OH 及NH 2分别与酮羰基氧原子及烷基过氧化氢作用, 形成稳定的过渡态, 底物酮的立体电子效应及分子构象对反应的反应性和对映选择性有重要的影响. 极性、质子、配位性溶剂都会影响过渡态中间体的稳定性, 降低反应的对映选择性, 因此反应在己烷、环己烷等非极性非配位的溶剂中效果较好.图1 Lattanzi 的氨基酸衍生物催化循环反应机理 Figure 1 Lattanzi’s catalytic cycle of amino acid derivatives同年, Jorgensen 小组[16]将手性胺催化剂17用于α,β-不饱和醛的不对称环氧化反应(Eq. 4). 用过氧化氢、尿素-过氧化氢为氧化剂, 反应转化率及对映选择性都很优秀(＞90%转化率, 96% ee 值); 用叔丁基过氧化氢、枯烯基过氧化氢等有机氧化剂, 反应ee 值略有降低(93% ee 值), 但反应转化率有显著降低(30%～40%). 一般的, 反应溶剂对不对称有机催化反应影响较大, 但该反应在不同溶剂(CH 2Cl 2, 甲苯, 95% EtOH, 85% MeOH, 90% THF)中都有优秀的对映选择性(92%～96% ee 值). 值得注意的是, Jorgensen 等还发现该反应可使用便宜、安全及环境友好的水为溶剂, 反应18 h, 转化率28%, ee 值90%. 向水溶液中加入乙醇, 可以提高反应效率及对映选择性, 当V (乙醇)∶V (水)＝1∶1时, 反应9 h, 转化率可高达97%, ee 值达92%.Jorgensen 以极性质子溶剂水或乙醇水溶液为反应溶剂得到了较好的反应结果, 这一结果与Lattanzi 等所得出的实验结论刚好矛盾, 尽管两者所用的反应底物类型略有不同, 但由此可以推测出, 反应底物、氧化剂、催化剂分子之间存在着更复杂的相互作用. Jorgensen 认为(图2)反应第一步是手性胺催化剂17与底物反应生成亚胺盐离子, 然后过氧化物作为亲核试剂进攻β-C 原子生成C —O 键得到烯胺中间体, 接着过氧化物氧原子进攻烯胺C 原子发生环氧化过程, 最后烯胺水解得到产图2 Jorgensen’s 氨基酸衍生物催化循环反应机理 Figure 2 Jorgensen’s catalytic cycle of amino acid derivativesNo. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应591物.1.3 相转移催化剂为催化剂手性相转移催化在不对称合成中占有重要地位, 金鸡纳碱类相转移催化剂用于有机催化的不对称氧化反应的报道也屡见不鲜, 取得了较好的反应结果; 近年来, 研究人员又设计开发出许多新型的相转移催化剂用于有机催化的不对称氧化反应中, 也取得了较好的结果. 1.3.1 金鸡纳碱类相转移催化剂为催化剂自从Wynberg 用金鸡纳碱为相转移催化剂的先驱报道以来, 有许多小组参与了这一催化反应的研究[17]. Lygo, Corey, Adam, Arai 等[18]小组对金鸡纳碱催化剂20的母环结构进行改造, 提高了催化环氧化反应的效率和ee 值, 扩大了反应底物的范围, 使得三取代烯烃、顺式烯烃及缺电子烯烃也得到了很好的结果, 但相对而言, 反应ee 值仍然不高, 而且反应时间长, 反应温度低.2005年Jew [19]向反应体系中加入表面活性剂Span20, 用二聚的金鸡纳碱21为相转移催化剂, 反应只需0.5～12 h, 收率达94%～97%, ee 达97%～98%. 表面活性剂Span20的加入可显著加快金鸡纳碱相转移催化剂的催化反应速率, 并且提高环氧化反应的对映选择性,但可惜的是, 反应对脂肪烃基取代的底物效果较差.1.3.2 新型相转移催化剂为催化剂由于金鸡纳碱类催化剂分子结构的局限, 限制了人们对相转移催化剂更潜在本质的研究, 因此, 人们将注意力转向设计新型的相转移催化剂分子上. 目前, 设计新型相转移催化剂的基本理念是, 使催化剂分子具有分子识别力, 即能够识别具有潜手性的反应底物, 从而使反应获得足够的反应性及对映选择性; 另外, 希望该分子具有表面活性剂的作用.Maruoka 等[17]设计了新型相转移催化剂22, 分子中二芳基甲醇基通过氢键可以识别底物酮羰基, 二苯基甲基及手性萘具有空间识别能力, 将此催化剂用于化合物1的不对称环氧化中, 几乎能定量得到产物, ee 值89%～99%.Hori [20]设计了C 2对称的手性催化剂23, 与Maruoka 的不同, 该分子中的分子识别位点位于手性冠醚结构, 季铵盐N 原子上连有长度不同的碳链, 起到增加表面活性的作用. 此催化剂用于反应(1)中发现, 反应体系中的阳离子对反应效果有关键性的影响, 大的阳离子如K ＋, Cs ＋, N ＋(CH 3)4通常给出较好的ee 值, 分别为75%, 65%, 71%; 另外, 对于不同结构的底物, 通过调整催化剂碳链长度, 产物可获得最佳的ee 值.与Hori 设计的分子类似, Bako 等[21]设计的分子24也可通过调节分子中烃基的长度获得不同的反应结果. 当烃基碳数等于3时, 收率82%, ee 值92%, 反应时间可显著缩短到0.5～4 h.2 烯烃的有机催化不对称环氧化反应烯烃的有机催化不对称环氧化反应已有详细的综述[22], 本文简要概述其中的主要成果, 着重介绍最新的研究进展.2.1 手性胺为催化剂2000年, Aggarwal [23]首次报道了烯烃在手性胺催化剂27存在下, 用Oxone (2KHSO 5＋KHSO 4＋K 2SO 4)为氧化剂, 可获得中等ee 值46%的环氧化产物(Eq. 5); 大位阻及具有极性基团的手性胺催化剂(14, 28, 29)可提高产物的ee 值(54%～66%). 向反应体系中加入少量盐酸592有 机 化 学 V ol. 28, 2008溶液可以提高反应的对映选择性, 缩短反应时间[24].对催化机理的研究表明(图3), 质子化的手性胺30是反应的活性氧化剂, 30不仅作为反应的手性诱导试剂诱导不对称环氧化反应的进行, 同时也活化了氧化剂Oxone 氧化活性; 另外, 质子化的胺还可避免催化剂的氧化[25].图3 手性胺催化的烯烃环氧化反应机理Figure 3 Epoxidation mechanism of alkene catalyzed by chiral amines2.2 亚胺盐为催化剂1976年, Lusinchi 报道了氧杂氮杂环丙烷盐31可不对称催化环氧化烯烃为相应的环氧化物. 后来发现亚胺盐在Oxone 存在下也能不对称催化环氧化烯烃, 于是吸引了许多小组在这一领域探索设计选择性的不对称催化剂, 但即使用“最有效”的催化剂(32～35), 反应ee 值最多只达到70%[26].Page [27,28]在2004年打破了这种停滞的局面. 在催化剂36的存在下, 用Oxone 为氧化剂, 0 ℃下反应20～35 min, 产物(37, 38) ee 值最高达95%, 即使对末端烯, 产物39的ee 也达到29%, 这是已知用亚胺盐为催化剂所达到的最高值. 对反应催化剂用量研究发现, 催化剂用量降至0.5 mol%, 不影响反应ee 值, 只是反应时间延长至2 h. 对催化剂分子构效关系研究发现, 催化剂分子的乙缩醛结构是保持催化剂高催化活性的必要基团[29], 将O 原子用C 原子代替, 催化效果降低, 其可能原因是分子内邻近的氧原子对N 正电荷的稳定化作用, 增加了催化剂分子构象转动刚性, 从而增加了反应的对映选择性.带有砜基结构的催化剂40对苯并呋喃类烯烃有很高的催化活性[30], 反应ee 值可高达97% (Eq. 6). 用NMR 对反应中间体监测发现[31], 在－40 ℃下, 只检测到催化剂43的一个主要氧杂氮杂环丙烷盐中间体44, 此中间体与烯烃作用生成环氧化产物, 由此支持了此催化剂的高对映选择性催化机理(图4). 该反应已应用于抗高血压药Levcromvkalin 的合成[30](图5).图4 亚胺盐高对映选择性催化机理Figure 4 Catalytic mechanism of iminium salts with high enan-tioselectivityNo. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应593图5 Levcromvkalin 的合成 Figure 5 Synthesis of levcromvkalin2.3 手性酮为催化剂非官能团化的反式、三取代及顺式烯烃的不对称环氧化反应长久以来一直存在对映选择性低的问题[32], 使用手性酮作催化剂为此问题提供了解决途径.手性酮催化剂通常由Oxone 与酮原位生成[32,33]. 目前, 高对映选择性的手性酮催化剂46, 47及48都是源于果糖分子结构设计制备的. 这三种催化剂对不同结构的烯烃有不同的适用性及催化效果, 见表1.表1 手性酮催化剂的应用及效果Table 1 The application and effect of chiral ketones催化剂 适用的烯烃ee/% 46 反式烯烃、三取代烯烃一般＞9047 缺电子烯烃 87～97 48环状或非环状烯烃、末端烯烃 71～97这类催化剂在原位生成时受pH 值影响较大. 高pH 值会使Oxone 分解, 低pH 值会造成催化剂发生Baeyer-Villiger 副反应, 但实验结果表明, 通常高pH 值给出的反应结果较好. 虽然有研究称, 手性酮催化剂的催化活性足以与Oxone 的分解相竞争, 但这将使反应消耗大量的催化剂(20 mol%).Armstrong [34,35]使用外消旋的催化剂49, 对E -1,2-二苯乙烯反应给出较好的结果(71% 转化率, 98% ee 值); 可贵的是, 这一催化剂对其他类型的反式及三取代芳烯烃, ee 值一般也能达到70%～98%; 在反应条件下不发生Baeyer-Villiger 分解, 因此, 催化剂用量一般都＜10 mol%. 但令人遗憾的是光学纯度的催化剂49制备比较困难. 若将催化剂49分子中的X 桥环去掉可得到容易制备的单环吡喃型催化剂50[36], 但反应的对映选择性会相应降低(ee 值最高83%).3 羰基化合物α-羟基化的反应光学活性的α-羟基羰基结构普遍存于天然产物及许多药物分子中; 另外, 这一结构也是合成其他重要结构, 如二醇化合物的合成子. 其有效的合成方法之一是用金属银配合物为催化剂, 亚硝基苯为氧化剂, 间接氧化锡烯醇化物[37,38]. 虽然这一催化氧化体系选择性较好, 但这一过程涉及多步反应, 步骤繁琐. 应用有机催化剂催化羰基化合物不对称α-羟基化步骤简单, 对映选择性高, 已经显示出巨大的应用潜力[39]. 3.1 氨基酸及其衍生物为催化剂 3.1.1 以有机过氧化物为氧化剂Zhong [40], MacMillan [41], Hayashi [42]几乎同时报道了以L -Proline 为催化剂, 亚硝基苯为氧化剂的醛的不对称α-氧化反应(Scheme 1). 反应首先生成O —N 化物, 之后经Adams 催化还原或用硫酸铜溶液处理, 使O —N 键断裂, 得到α-羟基化产物.Scheme 1极性溶剂, 如DMF, DMSO, CHCl 3, CH 3CN 等均适于此反应. 3个小组的反应条件及结果如表2.MacMillan [41]用5 mol%(最低可降为0.5 mol%) L -Proline 为催化剂, 在4 ℃反应2～4 h, 收率及ee 值都较高. 值得注意的是, Zhong [40]使用DMSO 为反应溶剂, 在室温下反应, 反应时间可大大缩短至10～20 min, 而反应收率及ee 值仍然较高. Hayashi 等[43]认为, 反应温度较高(＞4 ℃)易使醛发生自身Aldol 反应, 因此他们将反应温度降低至－20 ℃, 产物ee 值略有提高, 但反应时间却因此延长至24 h, 而且催化剂用量也较多.与醛相比, 酮在此条件下的α-氧化并不顺利, 存在反应速率慢、收率低、ee 值低的问题, 并且α-氧化的非594有 机 化 学V ol. 28, 2008表2 α-羟基化反应条件及结果Table 2 Reaction conditions and results for α-hydroxylation作者 L -Proline 用量/mol% 溶剂 反应温度/℃ 反应时间/h 收率/% ee /%Zhong 20 DMSO 室温 0.12～0.3 60～86 97～99MacMillan 5(可降至0.5) CHCl 3 42～4 60～95 97～99Hayashi 30CH 3CN－20 2462～87 98～99对映选择性低, 酮两侧α位同时氧化的副反应较多. Hayashi [44]和Cordova [45,46]等尝试将相对大大过量的酮缓慢滴加到反应体系中, 不仅提高了反应收率(44%～91%), 而且还保证了较高的ee 值(96%～99%) (Eq. 7). Cordova [38]后来又发现, 用PhIO 及58为氧化剂, L -Proline 为催化剂, 在DMF 中反应可直接得到α-OH 化产物, ee 值达77%, 但收率较低, 只有29%.Barbas [47]将羰基化合物的α-羟基化反应用于对称螺酮去对称化反应(ADS), 通过一前一后的胺氧化/O —N 键断裂反应, 得到了含多个手性中心的产物(Eq. 8). 不仅反应的对映选择性十分优秀, 反应的非对映选择性也十分出众(ee ＞99%, de 最高＞99%). 有趣的是, 底物分子a 位取代基对反应的选择性影响不显著, 而b 位羰基取代基却是反应表现出优秀的非对映选择性及对映选择性的关键所在.氨基酸催化不对称α-氧化过程类似与肽催化的α,β-不饱和酮的不对称环氧化过程. 催化剂α位的官能团都具有酸性质子, 酸性质子与催化剂分子中碱性的N 原子共同控制反应的区域选择性. Cordova [48]及Houk [49]通过量子力学计算表明, 反应过程中可能存在三种过渡态: O -anti , O -syn 及N -anti , 其中O -anti 过渡态能量E rel 相对最低, 因此反应的对映应选择性主要来自于O -anti 过渡态的贡献. 然而, Ramachary 和Jemmis [50]认为反应过渡态中还存在着静电力/双偶极-双偶极相互作用], 这种作用也是氨基酸具有选择性催化另一个因素. 但少量的反应动力学研究结果表明, 实际的催化反应过程比以上模型更复杂, 在每个催化循环过程中还可能存在自诱导或自加速作用, 从而使反应速率及ee 值获得提高[51].图 6 反应中可能存在的3种过渡态Figure 6 Three possible transitions existed in the reaction3.1.2 以分子氧为氧化剂分子氧作为安全、廉价、易得的氧化剂对经济和环境两方面都有益处[52]. 利用光或化学方法产生的活泼单线态氧1O 2[53]作为氧源已用于许多合成转化中, 但在不对称氧化反应中只有很少的报道[54].Cordova [54a,55]首次用分子氧实现了醛酮的直接有机催化不对称α-羟基化反应(Scheme 2). 溶剂对反应影响物. 对底物结构研究发现, 链状酮的氧化区域选择性很高, 分子氧通常在取代基最多的一侧氧化.Scheme 2多种氨基酸可用于醛的分子氧α-羟基化反应, 但L -Proline 最有效(45%～95%收率, 16%～48% ee 值). 对No. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应595L -Proline 结构修饰发现, α-位修饰L -Proline 催化活性可大幅提高. α-甲基化的脯氨酸能显著提高产物的ee 值(54%～66%). 对位吸电基取代的苄基醛在三甲基硅取代的催化剂17, 63, 64催化下, 反应收率可提高到71%, ee 值可达98%, 催化活性63＞64＞17.用L -Proline 催化酮的分子氧α-羟基化反应所得ee 值较低(18% ee ), α-甲基脯氨酸可使反应ee 值提高到 48%; 使用直碳链的L -丙氨酸和L -缬氨酸为催化剂, ee 值可分别达到56%, 49%, 但是得到构型相反的产物. 反应虽然只得到中等ee 值的产物, 这一结果却丰富了氨基酸催化剂的种类, 并且将推动人们对催化机理的进步研究, 因为在此之前, 一般认为只有五元环的氨基酸才能保证反应的高效性及高对映选择性[55a]. 3.2 金鸡纳碱为催化剂Dupont 公司在开发一种新型农药的过程中非常幸运的发现金鸡纳碱(＋)-辛可宁可催化不对称氧化β-二羰基化合物, 得到中等ee 值(50%)的α-羟基化产物(Eq. 9). 而在此之前所尝试的手性胺或氨基酸、手性季铵盐等有机催化剂对此反应无效, 过渡金属配合物催化剂催化所得产物也没有明显ee 值[56].对催化剂辛可宁(cinchonine)的结构进广泛的修饰研究发现, 手性碳原子上的羟基修饰后会显著降低反应的ee 值[57]; 另外, 喹啉母环6位上引入OCH 3基会降低反应ee 值; 而引入OH 后, ee 值有所提高(69% ee 值), 同时, 烯键单溴化后, ee 值进步提高(70%), 但二溴化ee 值略有降低(66% ee )[58]. Jorgensen [59]改用枯烯基过氧化氢为氧化剂, 二氢奎宁(dihydroquine)为催化剂, 使反应的ee 值达66%, 收率达88%, 只不过所得产物为R 型. 无水及非亲核性溶剂对反应速率及对映选择性无明显影响, 均可用于此反应, 但实验中发现, 此反应具有相转移催化反应特征[60], 当使用甲苯为溶剂时, 反应产物会随反应的进行不断析出, 这样简化了分离过程, 并且有利于催化剂的回收利用.4 小结与展望有机催化的不对称氧化反应在短短几年已经出现十分可喜的发展, 其具体表现在: (1)催化剂种类不断增加, 为各种类型的不对称氧化反应催化剂的选择提供了广泛的空间; (2)反应底物的范围不断扩大, 对一些金属有机催化效果较差的反应底物, 利用有机催化剂可以取得很好的反应收率和对映选择性; (3)催化剂回收方便, 多次循环利用不降低反应选择性; (4)保持有机催化优点的同时, 向更绿色的方向发展, 例如出现了一些使用水为溶剂、用氧气或空气为氧化剂的反应.当然, 有较好应用前景的催化反应除了具备以上几个要求, 催化剂用量需要降低到工业可接受的水平, 同时能得到高对映选择性的产物, 这点正是有机催化不对称氧化反应需要不断努力之处. 为了实现这一目标, 除了可采用传统的催化剂筛选修饰的方法, 利用一些新兴理念和技术(例如基于分子识别概念、纳米技术、分子自组装设计制备催化或离子液体为反应溶剂等)也可能获得可喜的结果; 另外, 对反应机理的深入研究是关键. 利用先进分析仪器跟踪反应进程、捕捉反应中间体推断反应机理是常用手段, 但这些推断目前常常缺少反应动力学数据的支持, 这是将来需要不断努力的. 利用计算机对反应过程进行量子化学计算, 从理论上提出更深层次或更新的反应机理模型或影响因素, 也是不应忽视的方向.有机催化的不对称氧化反应已经步入黄金时期, 相信今后的发展一定会秉承目前的发展趋势继续前进, 并且出现新的突破. 有机催化的不对称氧化反应将与酶催化、金属有机催化一起成为不对称催化氧化反应的三项有力工具.References1 Peter, I. D.; Lionel, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43,5138.2 (a) List, B.; Yang, J. W. Science 2006, 313, 1584.(b) Armstrong, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 1460. (c) Fu, B.; Xiao, Y.-M.; Tan, Z.-H.; Dong, Y.-H.; Li, N. Chin. J. Org. Chem. 2006, 26, 899 (in Chinese).596有机化学V ol. 28, 2008(傅滨, 肖玉梅, 覃兆海, 董燕红, 李楠, 有机化学, 2006, 26, 899.)(d) Jiang, H.-F.; Wang, Y.-G..; Liu, H.-L.; Liu, P. Chin. J.Org. Chem. 2004, 24, 1513 (in Chinese).(江焕峰, 王玉刚, 刘海灵, 刘鹏, 有机化学, 2004, 24, 1513.)3 (a) Julia, S.; Masana, J.; Vega, J. C. Angew. Chem., Int. Ed.Engl. 1980, 19, 929.(b) Julia, S.; Colonna, S.; Guixer, J.; Masana, J.; Rocas, J.;Annuziate, R.; Molinari, H. J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 11982, 1317.4 Bentley, P. A.; Roberts, S. M. Chem. Commun. 1997, 739.5 Allen, J. V.; Roberts, S. M. J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 11998, 3171.6 Baars, S.; Drauz, K.-H.; Krimmer, H. P.; Roberts, S. M.;Sander, J.; Skidmore, J.; Zanardi, G. Org. Process Res. Dev.2003, 7, 509.7 (a) Geller, T.; Gerlach, A.; Kruger, C. M.; Militzer, H. C.Tetrahedron. Lett. 2004, 45, 5065.(b) Gerlach, A.; Geller, T. Adv. Synth. Catal. 2004, 346,1247.8 Geller, T.; Gerlach, A.; Kruger, C. M.; Militzer, H. C. J.Mol. Catal. A: Chem.2006, 251, 71.9 Geller, T.; Kruger, C. M.; Militzer, H. C. Tetrahedron Lett.2004, 45, 5069.10 (a) Savizky, R. M.; Suzuki, N.; Bove, J. L. Tetrahedron:Asymmetry 1998, 9, 374.(b) Bentley, P. A.; Bickley, J. F.; Roberts, S. M.; Steiner, A.Tetrahedron. Lett. 2001, 42, 3741.(c) Flood, R. W.; Geller, T. P.; Petty, S. A.; Roberts, S. M.;Skidmore, J.; Volk, M. Org. Lett.2001, 3, 683.(d) Allen, J. V.; Drauz, K. H.; Roberts, S. M. TetrahedronLett. 1999, 40, 5417.(e) Pedrosa, L. J. M.; Pitts, M. R.; Roberts, S. M. Tetrahe-dron Lett. 2004, 45, 5073.11 Blank, J. T.; Miller, S. J. Biopolymers2006, 84, 38.12 Berkessel, A.; Gasch, N.; Glautibz, K.; Koch, G. Org. Lett.2001, 3, 3839.13 Kelly, D. R.; Roberts, S. M. Biopolymers 2006, 84, 74.14 List, B. Tetrahedron2002, 58, 5573.15 Lattanzi, A. Org. Lett. 2005, 7, 2579.16 Zhuang, W.; Marigo, M.; Jorgensen, K. A. Org. Biomol.Chem. 2005, 3, 3883.17 Ooi, T.; Maruoka, K. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6844.18 (a) Lygo, B.; To, Daniel, C. M. Chem. Commun. 2002,2360.(b) Corey, E. J.; Zhang, F. Y. Org. Lett. 1999, 1, 1287.(c) Adam, W.; Rao, P. B.; Degen, H. G.; Levai, A.; Patonay,T.; Saha-Moller, C. R. J. Org. Chem. 2002, 67, 259.(d) Arai, S.; Tsuge, H.; Oku, M.; Miura, M.; Shioiri, T.Tetrahedron 2002, 58, 1623.(e) Adam, W.; Rao, P. B.; Degen, H. G.; Saha-Moller, C. R.Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 121.19 Jew, S. S.; Lee, J. H.; Jeong, B. S.; Yoo, M. S.; Kim, M. J.;Lee, Y. J.; Lee, J.; Choi, S. H.; Lee, K.; Lah, M. S.; Park, H.G. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1383.20 Hori, K.; Tamura, M.; Tani, K.; Nishiwaki, N.; Ariga, M.;Tohda, Y. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3115.21 Bako, T.; Bako, P.; Keglevich, G.; Bombicz, P.; Kubinyi,M.; Pal, K.; Bodor, S.; Mako, A.; Toke, L. Tetrahedron:Asymmetry 2004, 15, 1589.22 Zhang, Z.-G.; Wang, X.-Y.; Sun, C.; Shi, H.-C. Chin. J.Org. Chem. 2004, 24, 7 (in Chinese).(张治国, 王歆燕, 孙川, 石鸿昌, 有机化学, 2004, 24, 7.)23 (a) Adamo, M. F. A.; Aggarwal, V. K.; Sage, M. A. J. Am.Chem. Soc. 2000, 122, 8317.(b) Adamo, M. F. A.; Aggarwal, V. K.; Sage, M. A. J. Am.Chem. Soc. 2002, 124, 11223.24 Ho, C. Y.; Chen, Y. C.; Wong, M. K.; Yang, D. J. Org.Chem. 2005, 70, 898.25 Aggarwal, V. K.; Lopin, C.; Sandrinel, F. J. Am. Chem. Soc.2003, 125, 7596.26 Wong, M. K.; Ho, L. M.; Zheng, Y. S.; Ho, C. Y.; Yang, D.Org. Lett. 2001, 3, 2587.27 Page, P. C. B.; Buckley, B.; Blaker, J. Org. Lett. 2004, 6,1543.28 Page, P. C. B.; Barros, D.; Buckley, B. R.; Ardakani, A.;Marples, B. A. J. Org. Chem. 2004, 69, 3595.29 Page, P. C. B.; Rassias, G.. A.; Barros, D.; Ardakani, A.;Buckley, B. R.; Bethell, D.; Smith, T. A. D.; Slawin, Alexandra, M. Z. J. Org. Chem. 2001, 66, 6926.30 Page, P. C. B.; Buckley, B. R.; Heaney, H.; Blacker, A. J.Org. Lett. 2005, 7, 375.31 Page, P. C. B.; Barros, D.; Buckley, B. R.; Marples, B. A.Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 3488.32 Shi, Y. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 488.33 Shi, Y. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 497.34 Armstrong, A.; Moss, W. O.; Reeves, J. R. Tetrahedron:Asymmetry 2001, 12, 2779.35 Armstrong, A.; Ahmed, G.; Fernandez, B. D.; Hayter, B. R.;Wailes, J. S. J. Org. Chem. 2002, 67, 8610.36 Armstrong, A.; Tsuchiya, T. Tetrahedron 2006, 62, 257.37 Marigo, M.; Jorgenson, K. A. Chem. Commun. 2006, 2001.38 Engqvist, M.; Casas, J.; Sunden, H.; Ibrahem, I.; Cordova,A. Tetrahedron. Lett. 2005, 46, 2053.39 Plietker, B. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 3453.40 Zhong, G. F. Angew. Chem., Int. Ed.2003, 42, 4247.41 Brown, S. P.; Brochu, M. P.; Sinz, C. J.; MacMillan, D. W.C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10808.42 Hayashi, Y.; Yamaguchi, J.; Hibino, K.; Shoji, M.Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8293.43 Hayashi, Y.; Yamaguchi, J.; Sumiya, T.; Hibino, K.; Shoji,M. J. Org. Chem. 2004, 69, 5966.44 Hayashi, Y.; Yamaguchi, J.; Sumiya, T.; Shoji, M. Angew.Chem., Int. Ed. 2004, 43, 1112.45 Bogevig, A.; Sunden, H.; Cordova, A. Angew. Chem., Int.Ed. 2004, 43, 1109.46 Sunden, H.; Ibrahem, I.; Adolfsson, H.; Cordova, A. Tetra-。
烯烃的不对称氧化反应
作者：刘江
1
目录
•烯烃与过氧酸反应生成的环氧化物 •Sharpless不对称环氧环反应 •Jacobsen不对称环氧环反应 •Shi不对称环氧环反应
2
烯烃与过氧酸反应生成的环氧化物机理
从机理上可以看出，过酸上的正电性越高反应越易进行， 如F3COOOH就比CH3COOOH易进行。双键上电子云密度越高 越易进行。
手性酮A的制作方法
37
Shi 不对称环氧反应基本过程
Oxone (商品名): 过氧硫酸氢钾制剂（2KHSO5 K2SO4） A: 二氧杂环丙烷 (dioxirane)为催化剂
38
Shi 不对称环氧反应机理
催化循环
39
Shi 不对称环氧反应机理
以丙酮为例，从丙 酮开始到终产物
40
Shi 不对称环氧反应机理
• （2）可靠性：
虽然大的R取代基是不利的，但对于 大多数烯丙醇，反应都能成功；
22
Sharpless环氧化反应的特点： • （1）简易性： 所有的反应组份都是廉价的，并且 是商品化的；
• （2）可靠性：
虽然大的R取代基是不利的，但对于 大多数烯丙醇，反应都能成功；
23
Sharpless环氧化反应举例
20
Sharpless环氧化反应的特点：
• （5）产物的绝对构型可以预见：
对潜手性烯丙醇衍生物而言，迄今对 于图所示的规律尚未见有例外。 • （6）2,3-环氧醇作为中间体的多用性： 新的选择性转化扩大了该反应的实用 性和意义。
21
Sharpless环氧化反应的特点： • （1）简易性： 所有的反应组份都是廉价的，并且 是商品化的；
15
Sharpless环氧化反应举例
不对称烯烃的环氧化反应
10
不同金属卟啉催化剂在相同条件下催化苯乙烯环氧 化反应检测结果如表：
11
可见,卟啉化合物中苯环上的取代基对金属卟啉催 化剂的催化性能影响很大 , 随着取代基的变化 , 催 化活性依次增强。通过考察这些基团的电子效应, 当它们连于苯环时,其供电子能力从1到5依次增强。
因此, 可以得出这样的结论 : 随着卟啉苯环上取代 基供电子能力的增强,金属卟啉化合物的催化活性 逐渐减弱,这一规律通过对金属卟啉催化烯烃的环 氧化反应的催化机理可得到较满意的解释。
12
在此催化过程中,金属卟啉化合物首先与吡啶形成配 合物,然后与ClO-结合,进而生成催化反应的关键中 间体a,图示如下:
13
手性过渡金属-Salen锰配合物
手性过渡金属 -Sciffoase( 希夫碱 ) 配合物作环氧 化催化剂的研究只对 Mn(Ⅲ)配合物作了大量报道。
相对于手性过渡金属卟啉配合物来说手性过渡金 属 -Salen 配合物的合成简单 , 易控制配体的电子 , 立体因素 , 不对称中心更易于接近金属中心 , 在环 氧化的立体控制上有更好的效果。
不对称烯烃的环氧化反应
目录
第一 过渡金属配合物催化烯烃不对称环氧化 反应 第二 手性酮催化的烯烃不对称环氧化反应
2
第一 过渡金属配合物催化烯烃不 对称环氧化反应
对于顺式烯烃、三取代烯烃和四取代烯烃，以过 渡金属为络合中心的配合物催化剂都可以进行有 效的对映体选择性催化环氧，这类催化反应称之 为过渡金属催化不对称环氧化。其中包括：Salen 锰、金属卟啉，以及手性钼等的催化体系。
20
手性酮与KHSO5可原位产生手性二氧杂环丙烷
后者无论是对富电子烯烃还是贫电子烯烃都是 一种很有效的有机氧化剂,它能快速实现反应并 且后处理简单。
烯烃的不对称环氧化
1 前言
• 环氧化合物是一类用途极广的有机化工原料和 中间体.由不对称环氧化反应合成具有光学活性的 环氧化反合物,在合成食品添加剂,药物,杀虫剂和 昆虫信息素等方面得到了广泛应用.制备环氧化反 合物特别是具有光学活性的环氧化反合物一直是 有机化学重要的研究课题. 工业中最主要的环氧化物是环氧乙烷和环氧丙 烷，它们每年分别的产量分别约为1500万和300 万吨。
1 Sharpless不对称环氧化反应
Sharpless不对称环氧化反应是一种不对称选 择的化学反应，可以用来从一级或者二级烯丙醇 制备2,3-环氧醇。Sharpless 不对称环氧化是指在 具有手性的酒石酸酯存在下，用烷氧化钛作催化 剂、烷基过氧化氢作氧化剂，对具有前手性或者 手性的烯丙醇类化合物的环氧化反应。
• 1980 年，K. B. Sharpless 和 T. Katsuki报道的第一篇实用的不对称环 氧化反应。他们发现把钛酸四异丙酯、具有光学活性的酒石酸二乙酯 和叔丁基过氧化氢混合起来，能够环氧化各种各样的烯丙醇类化合物， 并且收率和对映选择性过量也很高(ee>90%).反应式如
Sharpless 不对称环氧化反应合成番荔枝内酯
手性Salen-Mn(Ⅲ)络合物合成环氧化物的特点
• Salen-Mn(Ⅲ)配合物催化顺式烯烃的环氧化,特别 是当这些烯烃与乙炔或苯基共轭时,具有较高的 e.e.%值(>80%),而对反式烯烃的对映选择性较差.
无机氧化剂进行的烯烃环氧化反应
• 烯烃可与次卤酸发生加成,生成卤代醇,后者再发生消除反 应生成环氧化物。氧化苯乙烯是一种重要制药中间体,它 可通过苯乙烯先与次卤酸加成后消除的方法以87%的产率 得到。
2 使用手性Salen-Mn(Ⅲ)络合物对非官能化烯 烃的Jacobsen AE反应 Jacobsen和Katsuki 采用Naclo和锰的 Salen配合物为催化剂 对无官能团烯烃实现 了不对称环氧化,e.e.% 高达90%以上。这是 因为Sharpless钛催化 剂依赖于羟基基配位 的次级作用力,所以只 适用于烯丙醇底物。
手性药物及其不对称催化合成
手性药物及其不对称催化合成摘要：本文介绍了手性及发展手性药物的重要性；叙述了手性药物的合成方法，并且结合实例对化学不对称催化技术合成手性药物作简要概述，包括不对称催化氢化、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基还原、不对称催化羰基合成等；对不对称催化反应在手性药物合成中存在的问题，展望了其发展方向。
1.手性及发展手性药物的意义手性是人类赖以生存的自然界的最重要的属性之一。
手性是指与碳原子相连的4个原子或基团以两种形式形成空间排列不同结构不同的对映体，互成镜像，彼此对称而不重合。
就像人的左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。
作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。
在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。
因此，手性在生命过程中发挥着独特的功能。
在人和其他生物体系的复杂手性环境中，手性分子的精确识别有可能导致手性体系产生宏观的物理与化学性质的变化以及生理反应，手性药物就是最为典型的例子[1-2]。
当手性药物分子作用于生物体时，不同构型的药物分子产生的对映相互作用往往是不同的，甚至是截然相反的，结果表现为截然不同的药理和毒理作用。
手性药物按其作用可分为3类:(l)异构体具有相似的药理性质，如异丙嗪(Promethazine)的2个异构体具有相同的抗组织胺的活性；(2)异构体中一个有药理活性，另一个则没有，如抗炎镇痛药茶普生(Naproxen)，(S)一异构体的疗效为(R)一异构体的28倍，后者可认为没有活性；(3)异构体具有完全不同的药理作用，一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用酞胺呱陡酮(俗称反应停)而导致海豹畸形儿的惨剧。
第四章不对称氧化反应
1987年Sharpless 发展了不对称双羟基化反应(AD)，解决了6,7位双键的对映选择性氧化OHOOHOH HOAE(+)-DETAD-β或E-构型，产物的绝对构型可以预见。
（3）反应速率对烯丙醇的立体性质很敏感，(Z )-和(E )-式差别很大。
具有1-位取代基的烯丙醇反应很差。
OHOO OOOHOHMe MeR'R (E ) 15 h(Z ) 11-14 dvery low rate and eed)Sharpless 反应的催化循环双金属催化剂比单一的Ti(IV)反应要快得多。
并显示出对映选择性的配体加速作用。
对映选择性由Ti(IV)上的手性配体诱导烯丙醇的构象来控制。
3) Ti(OiPr)4和酒石酸酯可再生，实现催化循环。
烯基硅醇的不对称环氧化反应Si OHTi(Oi-Pr)4TBHP (+)-DETO Si OHOF -~90% eeOOTi(Oi-Pr)4O OSi (+)-DET THBPOH +OHSi OHJacobsen, JOC, 1992∙适用各种取代的烯烃，但四取代烯烃的不对称环氧化反应是一个难题。
∙以上环氧化反应的一个特点：顺式烯烃比反式的ee值高b) Jacobsen不对称环氧化反应的特点c) 反应的立体化学♣生成氧合锰（Mn=O）活性中间体平面结构侧向进攻♣在C3和C3’位引入体积大的基团，如叔丁基，与非对称烯烃底物空间位阻较大的一侧产生排斥作用，使底物按一定的取向向金属-氧键接近。
也解释了为什么顺式烯烃的选择性高于反式。
Jacobsen Angew, 1991,30, 403实例：抗高血压药物的合成手性催化剂N NMnH HO OClChiral ketonesPh R Chiral ketone, OxoneH2O/MeCN, pH 7-8PhRo89~95%eeAsymmetric epoxidation ∙催化循环Dioxirane：二氧杂环丙烷应用实例：多环醚的合成：39%，环醚的最122, 4831;2006, 128, 1056试剂促进的开环反应-Ti(O-i-Pr)4的开环，生成α-卤代二醇化合物，高度的立体和区域选择性。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• （2）可靠性：
虽然大的R取代基是不利的，但对于 大多数烯丙醇，反应都能成功；
19
Sharpless环氧化反应的特点：
• （3）高光学纯度：
一般>90% d.e.，通常 > 95% d.e. ； • （4）对底物中的手性中心相对不敏感： 在已带有手性中心的烯丙醇底物中，手 性钛—酒石酸酯催化剂具有足够强的非对映 面优先性，能够克服手性烯烃底物所固有的 非对映面优先性的影响。
B,C均为抗高血压药
36
手性酮催化烯烃不对称环氧化——Shi 不对称环氧反应
自Cusci报道二氧杂环丙烷可以快速的对烯烃发生不对称环氧化后， 该领域研究倍受重视。大约2000年时，Shi等报道了基于D-果糖的 手性酮A用于非官能团化烯烃的不对称氧化。使得在该领域的研究 有了真正意义上的突破。于是该类反应也被称为Shi不对称环氧化。
•
应用过氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP） 为氧供体，四乙氧基钛 [Ti(OPri)4] 和酒石 酸二烷基酯（ DET ，常用的是酒石酸二 乙酯）为催化剂，使各种烯丙伯醇衍生 物发生不对称过氧化。
•
化学产 率 为 70-90% ，光 学产 率 大于 90%。
10
Sharpless环氧化反应机理
11
3
烯烃与过氧酸反应中的立体化学
环氧化反应是顺式加成，所以所得产物构型与原料一致
4
烯烃与过氧酸反应中的立体化学
由于甲基有位阻，所以位阻小的反应快，大的反应慢。
5
Sharpless环氧化反应
•
烯丙醇及其衍生物在钛酸酯参与下的 不对称环氧化反应称为Sharpless环氧化 反应，简称为AE反应(asymmetric epoxidation) 。 1980年，由Sharpless K.B. 等研究发 现。
28
Jacobsen-Katsuki环氧化的特点
适用各种取代的烯烃，但四取代烯烃的不对称环氧化反应是 一个难题。
以上环氧化反应的一个特点：顺式烯烃比反式的ee值高
29
Jacobsen-Katsuki环氧化的立体化学
生成氧合锰（Mn=O）活性中间体 平面结构 侧向进攻
在C3和C3’位引入体积大的基团，如叔丁基，与非对称 烯烃底物空间位阻较大的一侧产生排斥作用，使底物按一 定的取向向金属-氧键接近。 也解释了为什么顺式烯烃的选择性高于反式。
17
•
Sharpless环氧化反应举例
•
然而，在Z-烯丙醇 D的情况下，对于
匹配对，要用2周时间以E : F = 30 : 1 的比
例得到产物；
• 而对于错配对，则以E : F = 3 : 2 的低
得多的比例得到环氧化物。
18
Sharpless环氧化反应的特点： • （1）简易性： 所有的反应组份都是廉价的，并且 是商品化的；
手性E-烯丙醇A在(+)-DET存在下进行环 氧化，在15h内能以大于20 : 1 的比例得到 主要产物B； 当用(-)-DET反应时，也能以大于20 : 1 的非对映选择性得到C。
25
•
•
Jacobsen-Katsuki环氧化反应 由于，这个类型的反应最早是 Jacobsen/ Zhang(1990) 和 Katsuki 分别报道，所以 被成为Jacobsen-Katsuki环氧化反应。该反 应由salen-锰络合物催化不对称环氧化烯烃 而得到选择性对映体的反应，该反应对烯烃 的取代基没有特殊要求所以又被称为非官能 化烯烃的环氧化反应。
左为活性中间体
41
Shi 不对称环氧反应机理
中间体的两种构型
为什么会产生立体选择的原因
42
Shi 不对称环氧反应的区域选择性
从图中可以看出在手性酮A的参与下，仅非非烯丙基的双 键被环氧化，且在粗产物中检测仅有痕量的双环氧化产物
43
谢谢！
44
15
Sharpless环氧化反应举例
16
Sharpless环氧化反应举例
•
•
对于AE反应， E-取代的烯丙醇的反应 较相应的Z-取代底物要快得多。
手性E-烯丙醇A在(+)-DET存在下进行 环氧化，在15h内能以大于20 : 1 的比例得 到主要产物B； 当用(-)-DET反应时，也能以大于20 : 1 的非对映选择性得到C。
20
Sharpless环氧化反应的特点：
• （5）产物的绝对构型可以预见：
对潜手性烯丙醇衍生物而言，迄今对 于图所示的规律尚未见有例外。 • （6）2,3-环氧醇作为中间体的多用性： 新的选择性转化扩大了该反应的实用 性和意义。
21
Sharpless环氧化反应的特点： • （1）简易性： 所有的反应组份都是廉价的，并且 是商品化的；
26
Jacobsen-Katsuki环氧化反应化学试剂
常用的氧化剂：氧化碘苯（PhIO），次氯酸钠，过氧化氢
中心金属: 铬、镍、铁、钌、钴和锰
配体：氧化酶细胞色素P450卟啉/金属配合物Salen-Mn
27
Jacobsen-Katsuki环氧化基本反应
催化剂：手 性SalenMn配合物
烯烃的环氧化
作者：刘江
1
目录
•烯烃与过氧酸反应生成的环氧化物 •Sharpless不对称环氧环反应 •Jacobsen不对称环氧环反应 •Shi不对称环氧环反应
2
烯烃与过氧酸反应生成的环氧化物机理
从机理上可以看出，过酸上的正电性越高反应越易进行， 如F3COOOH就比CH3COOOH易进行。双键上电子云密度越高 越易进行。
•
对于AE反应， E-取代的烯丙醇的反应较 相应的Z-取代底物要快得多。
手性E-烯丙醇A在(+)-DET存在下进行环 氧化，在15h内能以大于20 : 1 的比例得到 主要产物B； 当用(-)-DET反应时，也能以大于20 : 1 的非对映选择性得到C。
24
•
•
Sharpless环氧化反应举例
•
对于AE反应， E-取代的烯丙醇的反应较 相应的Z-取代底物要快得多。
• （2）可靠性：
虽然大的R取代基是不利的，但对于 大多数烯丙醇，反应都能成功；
22
Sharpless环氧化反应的特点： • （1）简易性： 所有的反应组份都是廉价的，并且 是商品化的；
• （2）可靠性：
虽然大的R取代基是不利的，但对于 大多数烯丙醇，反应都能成功；
23
Sharpless环氧化反应举例
30
Jacobsen-Katsuki环氧化的机理
31
Jacobsen-Katsuki环氧化的机理
32
Jacobsen-Katsuki环氧化的环氧化的机理
34
Jacobsen-Katsuki环氧化举例
右为Salen-Mn催化剂，（S，S）-A
35
Jacobsen-Katsuki环氧化举例
6
•
Sharpless环氧化基本形式
7
Sharpless环氧化基本过程
8
Sharpless环氧化反应所用试剂
• 氧化剂： 过氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）； • 催化剂： 四乙氧基钛[Ti(OPri)4]， 酒石酸二烷基酯（DET）； • 反应底物： 烯丙醇及其衍生物。
9
Sharpless环氧化反应
手性酮A的制作方法
37
Shi 不对称环氧反应基本过程
Oxone (商品名): 过氧硫酸氢钾制剂（2KHSO5 K2SO4） A: 二氧杂环丙烷 (dioxirane)为催化剂
38
Shi 不对称环氧反应机理
催化循环
39
Shi 不对称环氧反应机理
以丙酮为例，从丙 酮开始到终产物
40
Shi 不对称环氧反应机理
Sharpless环氧化反应机理
在Sharpless环氧化反
应体系中，存在着多 种Ti-酒石酸酯配合物， 其中，以双核配合物 （见左图）占主导地 位。
双核Ti-酒石酸配合物催化剂结构
12
Sharpless环氧化反应机理
中间过度态结构
中间过度态3D结构
13
Sharpless环氧化反应机理
14
Sharpless环氧化反应举例