designandsynthesis合成钙离子通道抑制剂

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L-型钙离子通道抑制剂药效团模型的构建

L-型钙离子通道抑制剂药效团模型的构建梁英喜;贺煜甦;崔帅;李斌;张燕玲;张小华【摘要】Objective This study was amid to construct a pharmacophore model of L‐type calcium channel antagonists in the applica‐tion of a approach for discovering novel L‐type calcium channel antagonists from leading compounds by screening traditional Chi‐nese medicine (TCM) database .Methods Qualitative hypotheses were generated by HipHop separately on the basis of 12 com‐pounds with antagonistic action on L‐type calcium channel expressed in rabbit cardiac muscle .Database searching method was used to evaluate the hypotheses .Results The results showed that optimal qualitative hypothesis is with certainfeatures ,i .e .two hydrogen‐bond acceptors ,four hydrophobic groups ,and the CAI value of 2 .78 .Conclusion It was c oncluded that the pharma‐cophores are reliable and can be used to screen database for novel L‐type calcium channel antagonists .%目的：构建L‐型钙离子通道抑制剂的药效团模型，为从中药化学成分中发现具有钙离子通道抑制作用的成分提供了新的方法，同时为先导物改造成为活性较好的钙离子通道抑制剂提供思路。

神经节苷脂的生物学活性

万方数据　万方数据２００２），或者是对激酶的调节区或激酶复合物产生影响完成的（Ｈｉｇａｓｈｉ等．１９９２）。

神经节苷脂和其靶分子之间的相互作用除了在同一细胞膜上发生的介导反应之外，还介导细胞问的相互作用，如髓鞘相关糖蛋白（ｍｙｅｌｉｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＡＧ）与神经细胞表面的神经节苷脂结合能够抑制神经再生等等‘３｜。

在上述基础上，笔者研究室通过进一步的研究发现，ＧＳ的疏水部分并非反应的必需结构，某些非还原末端含有ＧａｌＮＡｃ残基的ＧＳ的寡糖部分就有类似于ＧＴｌｂ对树突发生和连续的突触形成的作用，说明糖复合物可能并不是通过穿越细胞膜发生作用。

因此笔者提出了一种新的可能存在的细胞间识别的机制：由特异性“糖受体样分子”（ｇｌｙｃｏ．ｒｅ－ｃｅｐｔｏｒ—ｌｉｋｅｍｏｌｅｃｕｌａｒ）来介导细胞和细胞之间的相互作用，即一个细胞的糖受体样分子识别另一个细胞表面的具有生物活性的糖链。

众所周知，肌动蛋白聚合和丝状伪足（ｆｉｌｏｐｏｄｉａ）形成与突触活动（如树突棘和突触形成）和可塑性是密切相关的。

笔者将神经细胞暴露于纳摩尔水平的ＧＴｌｂ中时，发现丝状伪足的发生显著增加，如图２所示【４Ｊ。

这可能是由于ＧＳ等糖复合物通过轴浆运输被转运到神经元的末端，这些神经元末端与靶细胞结合蛋白，即可能存在的特异性糖受体接受后，通过动员细胞内储存钙等方式，激活细胞内蛋白激酶如ＣａＭＫ１１等，引发了ｃｄｃ４２的活化等一系列的信号转导，导致细胞骨架肌动蛋白发生聚合，丝状伪足形成，突触体数量增加，前后膜的接触面积增大。

长时间暴露在一定浓度ＧＴｌｂ等的环境下，能进一步对长时程记忆产生影响，促进树突的发生，神经元的发育，维持神经系统正常形态和功能Ｈ曲Ｊ，如图３所示。

此外，最近笔者研究室发现某些ＧＳ还可以激活原代神经细胞内某些酪氨酸蛋白的磷酸化，引起某些囊泡蛋白表达量增加，促进囊泡的迁移，与突触前膜的融合，从而促进了多巴胺（ＤＡ）等神经递质的释放。

钾离子电池有机小分子优化策略

钾离子电池有机小分子优化策略1.随着钾离子电池的发展，有机小分子的优化策略变得愈发重要。

With the development of potassium ion batteries, the optimization strategy of organic small molecules has become increasingly important.2.有机小分子的设计和合成对钾离子电池的性能具有重要影响。

The design and synthesis of organic small molecules havea significant impact on the performance of potassium ion batteries.3.通过调控有机小分子的结构和电化学性质，提高钾离子电池的循环寿命。

By controlling the structure and electrochemicalproperties of organic small molecules, the cycling life of potassium ion batteries can be improved.4.选择合适的有机小分子作为阳极和阴极材料是钾离子电池优化的重要方向之一。

Selecting suitable organic small molecules as anode and cathode materials is an important direction for optimizing potassium ion batteries.5.有机小分子的合成方法对于提高钾离子电池的能量密度至关重要。

The synthesis methods of organic small molecules are crucial for improving the energy density of potassium ion batteries.6.利用计算预测方法，设计出具有优异性能的有机小分子成为钾离子电池研究的热点。

第二章药物设计的基本原理和方法

O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
NH2 N HO N O O HO HO
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N
NH
. HCl
NH3.H2O MeOH
. HCl
N
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
第二节分子的互补性－先导化合物的发现
又称：基于结构的药物设计一、分子识别配体与受体相互作用的本质是分子识别。分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方的互补性。药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。药物和受体分子构象变化，诱导契合。
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From SideEffect or New Purpose of Medicine)
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，

电解质助溶剂选择方法,合理设计电解质溶剂化结构

电解质助溶剂选择方法，合理设计电解质溶剂化结构1.电解质溶剂的选择应考虑其离子对溶液结构和性能的影响。

The selection of electrolyte solvent should consider its influence on the solution structure and performance.2.优先选择具有较高溶解度和稳定性的溶剂来溶解电解质。

Solvents with high solubility and stability should be prioritized for dissolving electrolytes.3.考虑到电解质的溶解度和离子传输率，优先选择以太类、酮类、碳酸酯和磷酸酯溶剂。

Considering the solubility and ion conductivity of the electrolyte, ether, ketone, carbonate, and phosphate solvents should be prioritized.4.对于锂离子电池，常用的电解质溶剂包括甲醇和乙醇。

For lithium-ion batteries, commonly used electrolyte solvents include methanol and ethanol.5.在选择电解质溶剂时，要考虑其与电极材料的相容性。

When selecting electrolyte solvents, the compatibilitywith electrode materials should be considered.6.在设计电解质溶剂化结构时，要考虑提高电解质的离子传输速率和电化学稳定性。

In designing the structure of electrolyte solvent, the improvement of ion transport rate and electrochemicalstability of the electrolyte should be considered.7.通过分子设计和合成，可以获得具有良好溶解性和传导性的电解质溶剂。

一种生物碱类化合物的制备方法及其在制备抑制钙离子通道药物中的

专利名称：一种生物碱类化合物的制备方法及其在制备抑制钙离子通道药物中的应用
专利类型：发明专利
发明人：鞠建华,丁杰,宋永相
申请号：CN201310367331.4
申请日：20130821
公开号：CN103408503A
公开日：
20131127
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种生物碱类化合物的制备方法及其在制备抑制钙离子通道药物中的应用。

本发明提供了从海洋放线菌Streptomyces nigrescens SCSIO ZJ49制备如（1）所示的生物碱类化合物Methyl saphenate的方法，为Methyl saphenate的制备提供了备选途径。

本发明还发现了如（1）所示的生物碱类化合物Methyl saphenate能够用于制备抑制钙离子通道药物，能用于治疗钙通道依赖性心律失常、心绞痛、高血压等疾病中。

申请人：中国科学院南海海洋研究所
地址：510301 广东省广州市新港西路164号
国籍：CN
代理机构：广州科粤专利商标代理有限公司
代理人：刘明星
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论抗高血压药物硝苯吡啶的合成工艺

医药化工化工设计通讯Pharmaceutical and ChemicalChemical Engineering Design Communications·224·第43卷第11期2017年11月钙离子拮抗剂是治疗心血管的重要药物之一，对于治疗心血管疾病方面具有极大的辅助性作用，发挥着不可比拟的作用和优势。

以硝苯吡啶为典型的1，4-二氢吡啶化合物在不断的研发中，已经成为了全新的高效钙离子拮抗剂，具有明显的疗效，且副作用较低，可谓是治疗临床高血压的“神丹妙药”，国内外相关学者共同致力于该类化合物的研究与开发中，将会促使迎来更为广阔的应用空间。

1 抗高血压药物硝苯吡啶的作用在众多降压药中，硝苯吡啶对末梢血管的选择性比较高，不会对代谢系统造成太大的影响，安全系数比较高，是治疗高血压的重要药物之一。

硝苯吡啶每日所需的用药次数比较少，一日两次，血浓比较稳定，其降压作用能够维持一天以上，大大增强了高血压治疗药物的安全性与稳定性。

硝苯吡啶的药动学特性也得到了相应的改善，增加了血管的选择性，尤其在血管扩张、心肌以及心节律和传导系统等方面，发挥着不容忽视的作用。

与此同时，硝苯吡啶在治疗原发性高血压、心绞痛以及偏头病等方面同样发挥着重要的作用，其治疗效果非常理想，患者的一般症状、身体状况、睡眠质量等方面也会得到相应的改善。

因此，硝苯吡啶是抗高血压的必备良药，得到了高血压患者的一致好评与认可。

2 抗高血压药物硝苯吡啶合成工艺的研究2.1 实验环节首先，在所需仪器与试剂的选择中，仪器主要包括TDGC-2型的接触调压器、WMZK-01型的温度指示控制仪以及GC-16A 型的气相色谱仪等，而主要使用的试剂就是二甲氧基乙酸甲酯、50%乙醛酸水溶液、甲醇钠以及原甲酸三甲酯等。

其次，在合成方法中，将50%乙醛酸水溶液与原甲酸三甲酯混合在三口烧瓶之中，滴入一定的浓硫酸以后，将温度控制在45~55℃回流数小时，冷却之后，5%碳酸氢钠溶液调节pH=7~8，用二氯甲烷萃取。

钙通道阻滞药

[常用药旳特点]
硝苯地平(Nifedipine)
1.解除冠脉痉挛和↓血压效应良好,不具有抗心律失常旳作用。
2.主要用于高血压和心绞痛。 3.与其他抗高血压药、抗心绞痛药合用，可使降压及抗心绞痛作用↑。
尼莫地平(nimodipine)
1.对脑血管有相对选择性扩张作用，在扩张脑血管旳剂量下，对外周血管作用小，不引起血压↓，从而不影响脑旳血流灌注，主要用于防治缺血性脑血管疾病。
二、钙通道阻滞药（钙拮抗药）
硝苯地平(Nifedipine)：
1、降压机制阻断钙离子经细胞膜钙通道内流，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。 2、降压特点 ⑴起效快、强；⑵对高血压者降压明显，对正常人无作用；⑶久用反射性心率↑。
3、应用合用治疗轻、中度高血压；与其他降血压药合用增强疗效。
对脑血管有相对选择性扩张作用,主要用于防治脑血管疾病;也可用于内耳眩晕症。
要点回忆
钙通道和钙通道阻滞药旳分类
钙拮抗药对心脏、血管、其他平滑肌旳作用及相应旳用途。
第21章
抗高血压药
Antihypertensive Drug
本章内容
抗高血压药旳分类常用旳抗高血压药其他类型抗高血压药抗高血压药物旳应用原则
（硝苯地平较差，甚至反射性加速心率，所以它不用于治疗心律失常）
钙通道阻滞药旳药理作用及临床应用
临床应用
脑血管疾病及其他
尼莫地平、氟桂嗪等能较明显舒张脑血管，增长脑血流量。治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等有效。
治疗或预防蛛网膜下腔出血所致旳脑血管痉挛有效，可降低神经后遗症及病死率。
2.脑水肿、颅内压↑禁用；
维拉帕米(Verapamil)

钙离子通道调控与药物研发

钙离子通道调控与药物研发钙离子通道是细胞膜上的一类离子通道，它在维持细胞内外钙离子平衡、参与细胞内信号传导、调控细胞功能等方面起着至关重要的作用。

随着对这类通道的深入研究，人们逐渐认识到它们在疾病发生发展中的关键作用，也为药物研发提供了新的方向和机遇。

第一部分：钙离子通道的功能与调控机制钙离子通道通过调节细胞内外钙离子的浓度差，参与了多种生理过程，在神经传导、心肌收缩、肌肉运动等方面发挥重要作用。

这些离子通道的开关特性、传导速度以及灵敏度等调控机制直接决定了细胞功能的正常与否。

1. 钙离子通道的结构特征钙离子通道由蛋白质构成，主要分为离子通道蛋白和调节亚基两部分。

离子通道蛋白质负责对钙离子的选择性通透和传导，而调节亚基则影响离子通道的活性和稳定性。

2. 钙离子通道的调控机制钙离子通道的开关特性主要通过电压依赖性和配体依赖性调节。

电压依赖性是指通道的开闭状态受到细胞膜电位的影响，而配体依赖性则是指通道的开闭状态受到特定分子的结合与解离控制。

这两种调控机制使得钙离子通道能够根据细胞内外环境的变化，灵活地调节细胞内钙离子浓度。

第二部分：钙离子通道与疾病的关联钙离子通道在疾病发生发展中扮演着重要的角色。

它们的异常活性或表达水平的改变与多种疾病的发生密切相关，包括神经系统疾病、心血管疾病、肿瘤等。

因此，研究这些通道的调控机制，对于发现并治疗相应的疾病具有重要意义。

1. 钙离子通道与神经系统疾病神经系统疾病如帕金森病、癫痫等与钙离子通道的异常活性紧密相关。

例如，突触前钙离子通道的亚基突变会导致神经元的兴奋性增加，从而引发癫痫发作。

通过研究钙离子通道的功能和调控机制，可以寻找新的治疗策略，为神经系统疾病患者带来希望。

2. 钙离子通道与心血管疾病心血管疾病如心脏节律紊乱、心肌缺血等与钙离子通道的异常功能密切相关。

例如，某些突变的钙离子通道会导致心肌细胞持续不断地产生钙流入，引发心肌收缩和心律失常。

因此，研究钙离子通道的调控机制，有助于开发治疗这些疾病的药物。

2-位取代苯并呋喃类化合物的生物活性及合成研究进展

2-位取代苯并呋喃类化合物的生物活性及合成研究进展陈焕;李科【摘要】苯并呋喃衍生物是当前研究杂环芳香族化合物的热点之一.据文献报道该类化合物具有抗肿瘤,抗氧化,钙内流阻滞,血管紧张素Ⅱ受体拮抗,腺苷A1受体拮抗,抗真菌、抗菌活性和血小板聚集拮抗等药理作用.由于苯并呋喃具有广泛活性,因此吸引很多学者对其进行研究.为了更好地研究该类化合物的合成和生物活性,本文对近几年来文献报道的具有良好生物活性的2-位取代苯并呋喃衍生物进行综述,并对它们的合成方法进行概括,为开发新型2-取代苯并呋喃类化合物提供参考.%Benzofuran derivatives were a series of attracting heterocyclic compounds with a variety of biological activity. Based on the recently published literatures, these derivatives had shown antitumor, antioxidant, calcium influx blockade, angiotensin II receptor antagonistic, adenosine Al receptor antagonistic, antifungal, antibacterial and platelet aggregation antagonistic activities. As Benzofuran derivatives had broad activity, which had attracted many research interests. In order to better study of these compounds both in synthesis and biological activity, the review focused on the biological activity and synthetic methods of 2-substituted Benzofuran derivatives in recent years, which would provide valuable information for the development of 2-substituted benzofuran compounds.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2013(031)001【总页数】7页(P5-10,71)【关键词】2-取代苯并呋喃;生物活性;合成方法【作者】陈焕;李科【作者单位】第二军医大学药学院药物化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院药物化学教研室,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R914苯并呋喃类化合物在很多天然植物中存在，并且具有多种生物活性。

洛沙坦的合成的研究

摘要摘要本论文简述了高血压的现状以及抗高血压药物的发展状况，重点介绍了洛沙坦的作用特点和降压机制，并对其合成工艺进行了详细研究。

洛沙坦是一种易被患者接受的口服安全有效的高效降压药物，是由美国杜邦-默克制药公司在1994年开发的第一个非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。

具有药效强，作用时间长、毒副作用少，服用方便等特点，是治疗高血压、充血性心力衰竭的理想药物，拥有很广泛的市场前景。

本论文中洛沙坦的合成路线主要分为两部分。

第一部分是关键中间体2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑的合成研究。

路线一，以丙二酸二甲酯和戊腈为起始原料，先分别得到2-氨基丙二酸二甲酯和亚胺酯，然后直接反应得到2-丁基-4-羟基-5-甲酯咪唑，最后在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺体系中得到2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑，共六步反应，收率68%；路线二，以戊酰氯和甘氨酸甲酯为起始原料，先经过两步反应得到2-丁基-4-羟基咪唑，然后在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺体系中得到2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑，共四步反应，收率43%。

第二部分是洛沙坦的合成，通过2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑与另一关键中间体溴苯基联苯四氮唑经过氮烷基化反应，醛基还原反应，脱三苯甲基保护基反应，最终得到目标产物2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-﹛[2′-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基﹜咪唑，即洛沙坦。

本研究中的关键中间体2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑和最终产物洛沙坦以及大部分中间体结构均经过核磁共振谱图1H-NMR或MS鉴定。

两条路线的最后总收率分别为37.4%和23.8%。

本论文中合成的洛沙坦关键中间体2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑，路线设计新颖，原料廉价易得，后处理操作快捷简便，国内外文献均未见此条合成路线的报道，因此具有很高的参考阅读价值，也为以后的躲避专利研究和放大试验积累了成熟经验。

关键词高血压；抗高血压药；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；洛沙坦；合成i东北农业大学农学硕士学位论文iiThe Synthesis of LosartanABSTRACTThis paper briefly described the current situation of hypertension and the development state of the antihypertensive drug, introduced with emphasis effect characteristic and step-down mechanism of Losartan, and to the synthesis process carried out a detailed research. Losartan was an efficient oral antihypertensive drug that producted by the United States DuPont-Merck pharmaceutical company in 1994. It was the first non-peptide angiotensin receptor blockers Ⅱ which can be easily accepted by patients with safe and effective. Because of the better drug action, long action time, few side effects and easy use, Losartan can be considered as an ideal drug for treatment of hypertension and congestive heart failure that had a widely market prospects.In this paper, the synthetic route of Losartan was divided into two parts. The first part was synthesis research of the key intermediate 2-butyl-4-chloro-3H-imidazole-5-carbaldehyde. Route one was starting from dimethyl malonate and pentanenitrile as raw materials, which has gained dimethyl 2-aminomalonate and methyl pentanimidate respectively at first, and then direct reacted toget methyl 2-butyl-4-hydroxy-1H-imidazole-5-carboxylate, finally has gained 2-butyl-4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehyde by the system of phosphorus oxychloride and N,N-dimethylformamide. This route was synthesized via six-steps with the yield of 68%. Route two was staring from pentanoyl chloride and methyl 2-aminoacetate as raw materials, which has gained methyl 2-butyl-4-hydroxy-1H-imidazole-5-carboxylate via two-steps at first, and then has gained 2-butyl-4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehyde by the system of phosphorus oxychloride and N,N-dimethylformamide. This route was synthesized via four-steps with the yield of 43%. The second part was synthesis research of Losartan, 2-butyl-4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehyde was reacted with another key intermediate 5-(4-(bromomethyl)biphenyl-2-yl)-1-trityl-1H-tetrazole by N-alkylation, reduction reaction and deprotection of triphenylmethyl group to gain the product 2-butyl-4-chloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-1H-imidazole-5-methanolfinally, which was Losartan. The structure of the key intermediate 2-butyl-4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehyde, final product Losartan and most intermediates were established by spectral data 1H-NMR, MS.The overall yields of two routes were 37.4% and 23.8% respectively.ABSTRACTiii In this paper, 2-butyl-4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehyde as a key intermediate of Losartan had a very important reference value, for the novelty design route, cheap raw materials, convenient post-processing and the route of synthesis had not reported in domestic and abroad references. Then, the route provided a mature experience for avoid patent and scaling-up.Key words Hypertension; Antihypertensive drug; Angiotensin receptor Ⅱblockers; Losartan;SynthesisCandidate: Sun HaiboSpeciality: Pesticide ScienceSupervisor: Prof. Xiang Wensheng研究生学位论文独创声明和使用授权书独创声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。

南开大学药学院药物设计与合成课件vLecture 02(Lipinski五规则)

活性、高毒性。
Azathioprine ： (硝基)
咪唑，6-巯基嘌呤的前
药。免疫抑制剂。用
于器官移植。别嘌呤
醇：抑制黄嘌呤氧化
酶的活性。可用于治
疗痛风。
6/6/2020 1:13:48 PM
19
从旧有药物中发现新的先导化合物 New leads from old drugs
• SOSA：Selective Optimization of Side Activities。
Analogy来源于拉丁和希腊语analogia。主要用来描述结构和功能的相似性。类似物与原来的化合物具有相同的化学及疗效上的类似性。
6/6/2020 1:13:48 PM
7
1.1. Me-too 化合物
6/6/2020 1:13:48 PM
8
Me-too 化合物
• Me-too类似物通常可以认为是“完全的”或 “真正的”类似物(模仿化合物) 。
6/6/2020 1:13:48 PM
10
结构类似物药物物
OO
OO
S
F
Me
OH
F
N
Me
N
N
N
Et
Flosequinan，氟司喹南， Norfloxacin，氟诺沙星，抗生素血管扩张和强心药物。
很多结构类似物，其药理活性很不同。
6/6/2020 1:13:48 PM
11
1.3. 功能类似物药物
Diazepam：精神抑郁性焦虑、紧张、不安、失眠等症。惊厥和顽固癫性痫
• 对一个新的药理学靶点，使用熟知的药物分子进行筛选。这种筛选的数目一般是1000个左右，这些化合物的生物利用度，毒性等都已研究，同时在人体实验时也证实具有疗效。

药物设计学-XXX简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果

药物设计学-XXX简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果装订处XXX考试卷《药物设计学》XXX主讲教师：XXX一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。

1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其作用靶点、临床用途及副作用。

3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项。

4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。

5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。

7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰的常用方法。

8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及临床用途。

9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方式，并指出其临床用途及注意事项。

10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。

11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构的共性和不同的地方，其感化机制和临床用途。

12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。

13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。

14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。

15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的感化。

16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片段的药物设想。

17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。

Cav1.2钙离子通道三维结构的同源建模及其应用

Cav1.2钙离子通道三维结构的同源建模及其应用雷明;苏敬阳;李卓;晏珊;孙雪菲;朱彤;郝丽英【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2017(033)001【摘要】Aim To construct 3 D structure model of cardiac Cav1.2 channel and check its accuracy and re-liability.Methods Homology model of Cav1.2 chan-nel α1 subunit was constructed using SWISS-MODEL server.The model was submitted to an online testing server built by University of California and scored by it.The binding of Cav1.2 channel with blocker or drug was simulated by MOE software molecular docking pro-gram to check the model′s accuracy and reliability.Re-sults Both the target sequence Cav1.2 α1 C and the template sequence Cav1.1 α1 S searched by SWISS-MODEL server belonged to L-type Ca2+channel.Since the homology was 7 1.5% revealed by sequence align-ment,homology modeling was performed using automa-ted mode.L-type Ca2+ channel blockers Verapamil, Nifedipine and Diltiazem could bind to the 3 D structure model of Cav1.2 channel,while sodium channel bloc-ker TTX could not.Furthermore,active ingredient of traditional Chinese drug Praeruptorin A and Berberine could also bind to the 3D structure model of Cav1.2 channel.Conclusion The 3 D structure model of Cav1.2 channel was constructed successfully,which provides reliable materials for further studies and estab-lishes the foundation for the application of homologymodeling in the study of 3 D structure prediction of ion channels.%目的：构建心肌Cav1.2钙离子通道三维结构模型，检验模型的准确性与可靠性。

卡托普利原料药新工艺研究

卡托普利原料药新工艺研究赵文献;李高伟;孟乔俐;刘洁;张春艳;郭胜辉;张满仓【摘要】以天然易得的L-脯氨酸为原料,经N-酰化,Baylis-Hillman反应,不对称氢化,巯基化等四步反应,高效地开发了一条不对称合成卡托普利的新方法,其化学结构通过IR和1H NMR进行了表征.%A new and efficient asymmetric synthesis of active pharmaceutical ingredients（API） named Captopril,was described,and Captopril was achieved by N-acylation,Baylis-Hillman reaction,asymmetric hydrogenation and thiolation in high optical purity from nature L-proline.The chemical structure of Captopril was confirmed by IR and 1H NMR.【期刊名称】《商丘师范学院学报》【年(卷),期】2011(027)012【总页数】4页(P44-47)【关键词】卡托普利;L-脯氨酸;新工艺;不对称合成【作者】赵文献;李高伟;孟乔俐;刘洁;张春艳;郭胜辉;张满仓【作者单位】商丘师范学院化学系商丘师范学院有机新材料合成重点实验室,河南商丘476000r;商丘师范学院化学系商丘师范学院有机新材料合成重点实验室,河南商丘476000r;商丘师范学院化学系商丘师范学院有机新材料合成重点实验室,河南商丘476000r;商丘师范学院化学系商丘师范学院有机新材料合成重点实验室,河南商丘476000r;商丘师范学院化学系商丘师范学院有机新材料合成重点实验室,河南商丘476000r;商丘师范学院化学系商丘师范学院有机新材料合成重点实验室,河南商丘476000r;商丘师范学院化学系商丘师范学院有机新材料合成重点实验室,河南商丘476000r【正文语种】中文【中图分类】O621.3卡托普利(Captopril，Fig.1)，又称巯甲丙脯酸，其化学名称为(2S)－1－(3－巯基－2－甲基－1－氧代－丙基)－L－脯氨酸，英文化学名为[(2S)－1－(3－mercapto－2－methyl－1－oxo－propy1)－L－proline].卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为104～110℃;在甲醇、乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解.[1] 1965年Ferreira对巴西毒蛇Bothrops jararaca的毒液进行研究，发现该毒液的主要成分可以抑制血管舒缓激肽(bradykinin)的降解.Squibb的研究人员发现该毒液的主成分是一个简单的九肽teprotide，临床试验显示这种九肽对血管紧张素转化酶(ACE)具有特异的抑制作用，并且还具有降压作用.由于口服无效，因此并不是一个好的新药开发先导化合物.ACE(二肽羧肽酶)是一个利用单羧肽酶，即羧肽酶A(carboxypeptidase A，CpdA)作为替代模型的金属酶.早期研究结果表明，ACE 的所有肽抑制剂都具有一个C－末端脯氨酸，再加上苄基琥珀酸是一个特异的CpdA抑制剂的这一事实，从而合成了一系列羧基链烷醇和巯基链烷醇的脯氨酸酯.它们均显示了良好的ACE抑制活性，其中化合物SQ14225被开发成最早的ACE 抑制药，即卡托普利(Captopril)[2].1977年，托普利由美国施贵宝(Squibb)公司研制成功[2－5]，1981年，卡托普利在德国首先上市，主要用于治疗各种原发性高血压，具有起效迅速、降压平稳、远期疗效突出等优点，同时对心力衰竭和糖尿病、肾病也有良好的治疗效果.卡托普利的开发成功，极大地促进了ACE抑制剂研究，自上世纪80年代中期以来，已有依那普利、阿拉普利、西拉普利、贝那普利、螺普利、替莫普利、群多普利、地拉普利、咪多普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、喹那普利、培多普利和雷米普利等多种药物相继上市，为高血压等疾病的治疗开辟了崭新的途径.时至今日，以卡托普利为开端的ACE抑制剂的研究，仍是药物化学研究的热点领域之一.尽管ACE抑制剂、钙离子通道拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂等各类抗高血压新药层出不穷，卡托普利仍在高血压的临床治疗中扮演着重要的角色.由于卡托普利具有临床应用广泛、经济效益明显等特点，其合成方法的研究引起了各国学者的广泛关注，尝试设计了多条合成路线.根据构建酰胺碳－氮键与实现2位碳原子构型要求的先后顺序的不同，卡托普利的合成方法可分为两类:一类是先形成酰胺碳－氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的方法;另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳－氮键的方法.参考已报道两类的工艺研究方法，我们对合成卡托普利的工艺进行重新开发:以天然易得的L－脯氨酸为原料，首先构建酰胺碳－氮键，再运用不对称催化氢化的方法直接在侧链2位碳上引入手性中心(S构型)，从而减少合成步骤，提高产率，降低工业成本，为药物合成公司进行大规模生产提供一条可靠的生产新工艺.该工艺合成路线如Scheme 1所示:熔点用北京富凯仪器有限公司X－5精密显微熔点测定仪测定;核磁共振波谱使用Bruker DPX－400型超导核磁共振仪测定(CDCl3为溶剂，TMS为内标);比旋光度用Perkin Elmer 341型旋光仪在20℃下测定;L－脯氨酸、DABCO(1，4－二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、40%的甲醛水溶液和丙烯酰氯均为国产市售分析纯.1.2.1 化合物2的制备冰浴下，L－脯氨酸(5 g，43 mmol)加入到2 M的KOH溶液(26 mL，52 mmol)与丙酮(26 mL)组成的混合溶剂中;在此温度和均匀搅拌情况下，由丙烯酰氯(4.34 g，48 mmol)的KOH溶液(30 mL，61 mmol)与丙酮(26 mL)组成的溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴加至上述的L－脯氨酸的体系中，约1 h后滴加完毕，缓慢升温至室温，反应3 h后，真空减压蒸出丙酮与水，残余物用乙醚萃取，稀盐酸酸化至pH=3;酸化产物用饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，粗产品用柱层析分离(洗脱剂:CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH=8∶1.5∶0.5).得到N－酰化化合物2，产率72%.IR(KBr，pellet)cm－1:3465～2621;1728;1688;1641;1452;1196;912;735;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:11.3(br，1H);6.62～6.47(br，1H);6.18～5.37(m，2H);4.71(dd，J=8.2，1.8 Hz;1H)，3.66(m，2H);2.45(m，1H);2.09～1.89(m，3H).1.2.2 化合物3的制备将化合物2(0.472 g，1.89 mmol)溶于10 mL干燥的THF中，加入催化量的DABCO，然后将40%的甲醛水溶液(5 mL)加入，反应体系超声反应48 h后，通过Baylis－Hillman反应体系中有固体生成，用60 mL的乙酸乙酯萃取，乙醚洗涤，合并有机层，有机相依次再用饱和NaHCO3溶液(100 mL)，饱和食盐水(100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，粗产品用柱层析分离(洗脱剂:石油醚∶乙酸乙酯=10∶1).得到化合物3，产率67%.IR(KBr，pellet)cm－1:3444～2625;1728;1716;1688;1633;1456;1196;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:10.7(br，1H);6.27(d，J=1.1 Hz;1H)，5.86(d，J=1.5 Hz，1H);4.75(m，1H);4.34(d，J=4.5 Hz，2H);3.71(m，2H);2.48(m，1H);2.13～1.83(m，3H).1.2.3 化合物4的制备将化合物3(0.219 g，1.21 mmol)溶于10 mL无水的THF中，(S)－BINAP预先在100℃下用RuCl2(COD)n处理，用该手性金属络合物(1 mmol%)，在1个大气压氢气下通过不对称催化氢化置于反应容器中，4 h后过滤出催化剂，母液经减压浓缩除去溶剂，残留物经无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，粗产品用柱层析分离(洗脱剂:石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇=7∶2∶1).得到(S)－构型化合物4，产率92%.产物经HPLC检测光学纯度ee值达95%，(S)－构型，手性OD柱.IR(KBr，pellet)cm－1:3418，3220，1698，1490，1089，827;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:11.5(br，1H);4.61(m，1H);4.38(m，2H);3.78(m，2H);2.61(m，1H);2.51(m，1H)，2.05～1.78(m，3H)，1.07(d，J=7.7 Hz，3H).1.2.4 卡托普利即化合物5的制备将化合物4(0.16 g，0.8 mmol)溶于10 mL无水的THF中，然后将SOCl2(4 mmol)的THF(20 mL)溶液加入上述体系中，室温搅拌5 h后，将反应体系降至0℃，分批慢慢加入NH4SH(204 mg，4 mmol)的H2OTHF(15 mL，体积比1∶1)，在此温度下充分搅拌30 min后，允许升至室温，5 h后，15 mL的5%的NaHCO3滴加体系中，在此反应2 h后停止反应.混合溶液用乙醚提取(3×20 mL)，稀盐酸酸化至约pH=4;酸化产物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，粗产品经乙酸乙酯－石油醚重结晶得到白色固体卡托普利5，产率87%.m.p.=103～105℃;[α]D20=－128.9(c 1.7，EtOH);[Lit.[6][α]D20=－131.0(c 1.7，EtOH);m.p.=104～105℃;];IR(KBr，pellet)cm－1:3300～2197，2560，1744，1741，1646，1590，1445;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:4.79(m，1H);3.74(m，2H);2.63(m，1H);2.51(m，1H);2.1～1.8(m，3H);1.09(d，J=7.7 Hz，3H).(1)以天然易得的L－脯氨酸为原料，经酰化，Baylis－Hillman反应，不对称氢化，巯基化等四步反应，高光学纯的获得了卡托普利，具体反应经过如下步骤:(1)L－脯氨酸1与丙烯酰氯酰化得到酰化产物N－酰化的脯氨酸2，收率达72%;(2)N－酰化的脯氨酸2经DABCO催化，超声的条件下，通过Baylis－Hillman反应得到化合物3，收率为67%;(3)化合物3在手性配体Ru－(S)－BINAP存在下经不对称氢化得到化合物4，收率为92%，产物经HPLC检测光学纯度ee值达95%，(S)－构型产物;(4)化合物4与氯化亚砜，硫氢化铵作用得到巯基化产物即卡托普利5，收率为87%.产品经HPLC检测光学纯度ee值达97%，(S)－构型产物. (2)本工艺具有如下优点及特色:(1)原料便宜易得，合成工艺步骤少，合成方法新颖;(2)重点研究了不对称催化氢化合成光学纯的中间体4的工艺，该研究内容为项目技术关键部分，此前未见报道;(3)巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试剂为硫氢化氨，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染;(4)整个合成工艺路线总收率达39%，且该手性产品卡托普利光学纯度高，ee值达97%.【相关文献】[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(2005年版二部)[M].北京:化学工业出版社，2005.104.[2] Wermuch C.G.创新药物化学(第二版)[M].迟玉明，译.广州:广东世界图书出版公司，2004.160.[3] Ondetti M A，Cushman D W.Design of specific inhibitors of angiotensin－conveting enzyme:new class of orally active antihypertensive[J].Science，1977，196:441－444. [4] Ondetti M A，Cushman D W.Proline derivatives and relatedcompounds[P].US:4105776，1987－08－08.[5] Ondetti M A，Cushman D W.Proline derivatives and relatedcompounds[P].GB:1576161，1980－10－01.[6] Merck＆Co.The Merck Index，12th Ed[M].In.:New Jersey，1996.1812.。