钙通道阻滞剂PPT
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ppt18钙通道阻滞药
3.抗动脉粥样硬化作用
减少细胞壁的损害； 减少细胞壁的损害； 减少血管的痉挛收缩； 减少血管的痉挛收缩； 抑制血管壁肥厚增殖和动脉基质蛋白质的合 增加血管壁的顺应性； 成，增加血管壁的顺应性； 抑制脂质过氧化， 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞
4.对红细胞和血小板的作用 红细胞内Ca ，增加红细胞的变形能力， 红细胞内 2+↓，增加红细胞的变形能力，降低 血液粘滞度。抑制血小板的聚集。 血液粘滞度。抑制血小板的聚集。 5.对肾脏功能的影响 增加肾血流量， 对肾小球的滤过影响小， 增加肾血流量 ， 对肾小球的滤过影响小 ， 保护 肾脏。 肾脏。 抑制多种内分泌功能： 如抑制促皮质素， 6. 抑制多种内分泌功能 ： 如抑制促皮质素 ， 促 甲状腺素、 促性腺素； 甲状腺素 、 促性腺素 ； 抑制肾素和醛固酮的分 泌等
• 4.肥厚性心肌病 4.肥厚性心肌病
维拉帕米
• 5.脑血管疾病 5.脑血管疾病
• 治疗短暂性的脑血管缺血、脑血栓形成及脑栓 治疗短暂性的脑血管缺血、 塞等 • 防治蛛网膜下隙出血所致的脑血管痉挛 • 防治偏头痛
• 6.其他 6.其他
• 外周血管痉挛性疾病、预防动脉粥样硬化等 外周血管痉挛性疾病、
2.对平滑肌的作用 2.对平滑肌的作用 血管平滑肌： 内流↓ 明显舒张血管， （1）血管平滑肌： Ca2+内流↓，明显舒张血管，对 静脉影响较小。 静脉影响较小。 舒张冠状血管，增加冠脉流量及侧支循环， 舒张冠状血管，增加冠脉流量及侧支循环，治疗心绞 痛。 舒张脑血管，增加脑血流量。如尼莫地平和氟桂利嗪。 舒张脑血管，增加脑血流量。如尼莫地平和氟桂利嗪。 舒张外周血管，解除痉挛。 舒张外周血管，解除痉挛。 （2）其他平滑肌：对支气管平滑肌松弛作用较强， 其他平滑肌：对支气管平滑肌松弛作用较强， 大剂量也可松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。 大剂量也可松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。治疗 防治哮喘。 防治哮喘。
《钙通道阻滞剂》幻灯片
信使
➢化学信使可以分为神经递质和激素两种。 ➢神经传递：乙酰胆碱、去甲肾、多巴胺和5羟色胺。 ➢激动剂（药物）：拟天然信使。拮抗剂（药 物） ：与受体结合，但不激活受体。
配体门控离子通道受体
蛋白质；钠、钾、钙和氯离子通道。 许多酶催化反响依赖于离子的浓度,没有离子通道，
离子不能通过脂溶性的细胞膜，这将对细胞产生损 坏。也不能永久地开放，同样产生损坏。通常关闭 ，接收到信号时才开放。
离子通道的生物学特性
心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞， 都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发 生和传播。
许多化合物、金属离子、动植物毒素等都 可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上 冲动的产生和传导。
出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心 血管系统疾病。
成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。
离子通道的种类及其研究现状
2003-2007年抗高血压药物销售 规模与市场增长率
90
30.00%
80 70
25.00%
60
20.00%
50 40
15.00%
30
10.00%
20 10
5.00%
0
0.00%
2003年 2004年 2005年 2006年 2007年
抗高血压药物销售额（亿) 54.2
64.86
74.08
76.3
高血压既是一种独立的慢性病，又是导致脑卒 中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病的重要 危险因素。
每年主要心血管病的直接医疗费用达1300亿元， 其中用于高血压的医疗费达366亿元。临床研 究表明，平均降低收缩 压10mmHg、舒张压 5mmHg，脑卒中发生危险下降40%~50%， 冠心病发生危险下降15%~20%， 心力衰竭发 生危险减少50%。降低高血压患者的血压水平， 对预防心脑血管病具有十分重 要的作用。
钙通道阻滞药医学PPT课件
地尔硫卓 + + +++ +
+～+++为作用的强弱，-为无作用
其他平滑肌 松弛支气管平滑肌。还能减少组胺释 放和白三烯D4的合成，又有减少粘液 分泌的作用（用于哮喘）。 较大剂量松弛胃肠道、输尿管及子宫
平滑肌。பைடு நூலகம்
3.抗动脉粥样硬化
与多种效应有关
减少细胞内Ca2+超负荷
抑制血管平滑肌增殖和动脉基质蛋白
钙内流的最主要途径。
2.Receptor-operated Ca2+ channels: 存
在于肌质网、内质网。
二、钙通道的生理功能: 1.调控去极化
2.介导兴奋-收缩偶联和兴奋-分泌偶联
3.调节血管平滑肌舒缩活动
4.参与细胞跨膜信号转导
5.维持细胞功能完整性
三、钙通道阻滞药
（calcium channel blockers）
点不同。苯烷胺类和硫氮卓类结合位点在细胞
膜内侧，二氢吡啶类则在外侧。 2.通过降低通道的开放概率减少钙内流
四、钙通道阻滞药的作用方式
3.通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道
结合力越强
4.亲水性分子维拉帕米和地尔硫卓，与激活
或失活态钙通道结合，结合点在细胞膜内侧，
具有频率依赖性或使用依赖性；疏水性二氢吡 啶类与失活态钙通道结合，结合点在细胞膜外 侧，缺乏使用依赖性，对心脏影响小。 5.硝苯地平的电压依赖性使其对血管有更高
实现
5.对肾脏功能的影响
舒张血管和降低血压的同时，不引起水钠潴留 二氢吡啶类还能增加肾血流 排钠利尿：抑制肾小管对水和电解质的重吸收 保护肾脏，在伴有肾功障碍的高血压和心功不 全治疗中有重要意义
《钙通道阻滞剂》课件
总结钙通道阻滞剂在临床应用中的重要性和局限性，展望未来的研究方向
1
心血管疾病
钙通道阻滞剂在心血管疾病的治疗中的应用
2
高血压
钙通道阻滞剂在高血压患者中的推荐使用
3
其他疾病
钙通道阻滞剂在其他疾病的治疗中的应用
钙通道阻滞剂的不良反应和注意事项
1 常见不良反应
详细说明钙通道阻滞剂可能引起的不良反应
2 用药注意事项
给出使用钙通道阻滞剂时需要注意的事项和 禁忌症
结论和总结
钙通道的作用和重要性
解释钙通道在细胞内的重要作用，以及钙通道阻滞剂对此的影响
钙通道阻滞剂的工作原理
详细介绍钙通道阻滞剂是如何通过影响钙离子通道来发挥药效的
常见的钙通道阻滞剂药物
药物1
介绍药物1的特点和应用领域
药物2
介绍药物2的特点和应用领域药Βιβλιοθήκη 3介绍药物3的特点和应用领域
钙通道阻滞剂的临床应用
《钙通道阻滞剂》PPT课 件
本节主题是《钙通道阻滞剂》的PPT课件。通过课件分享钙通道阻滞剂的背景、 作用和重要性、工作原理、常见药物、临床应用、不良反应和注意事项以及 结论和总结。
背景介绍
历史渊源
钙通道阻滞剂的发现和发展
相关研究
前人对钙通道阻滞剂的重要研究成果
世界范围
钙通道阻滞剂在全球范围内的应用和影响
1
心血管疾病
钙通道阻滞剂在心血管疾病的治疗中的应用
2
高血压
钙通道阻滞剂在高血压患者中的推荐使用
3
其他疾病
钙通道阻滞剂在其他疾病的治疗中的应用
钙通道阻滞剂的不良反应和注意事项
1 常见不良反应
详细说明钙通道阻滞剂可能引起的不良反应
2 用药注意事项
给出使用钙通道阻滞剂时需要注意的事项和 禁忌症
结论和总结
钙通道的作用和重要性
解释钙通道在细胞内的重要作用，以及钙通道阻滞剂对此的影响
钙通道阻滞剂的工作原理
详细介绍钙通道阻滞剂是如何通过影响钙离子通道来发挥药效的
常见的钙通道阻滞剂药物
药物1
介绍药物1的特点和应用领域
药物2
介绍药物2的特点和应用领域药Βιβλιοθήκη 3介绍药物3的特点和应用领域
钙通道阻滞剂的临床应用
《钙通道阻滞剂》PPT课 件
本节主题是《钙通道阻滞剂》的PPT课件。通过课件分享钙通道阻滞剂的背景、 作用和重要性、工作原理、常见药物、临床应用、不良反应和注意事项以及 结论和总结。
背景介绍
历史渊源
钙通道阻滞剂的发现和发展
相关研究
前人对钙通道阻滞剂的重要研究成果
世界范围
钙通道阻滞剂在全球范围内的应用和影响
钙通道阻滞剂CalciumAntagonistsCaA.ppt
H3C N CH3
O
OH
O
O
NO2
H3C N
O O
OH
OH O
NO2
H3C N
O O
O
O NO2
O
OO
NO2 + 2
O + NH4OH
CH3OH
H H3C N CH3
O
O
O
O
NO2
合成 邻硝基苯甲酸，二分子乙酰乙酸 甲酯，过量氨水，在甲醇中回流即可
SAR: a. 二氢吡啶环是必需的，若氧化 成吡啶环或六氢吡啶环则无效； b.吡啶环上2,6-位为低级烷烃基， 3，5位甲酸酯基为活性必须，若改 成酮，腈后，活性下降，硝基则激 活钙通道。
搏定，戊脉胺。
CN
Me
Pri
N
OMe
MeO
R
OMe
OMe
R =H V erapam il 维拉帕米 R =O M e G allop am il 戈洛帕米
二苯基哌嗪类： 属非选择性钙通道阻断剂，教材
没有举例。主要抑制血管平滑肌钙 通道。代表药物有： 氟桂利嗪(Flunarizine)， 桂利嗪(Cinnarizine)， 利多氟嗪(Lidoflazine)。
性质
H3C N CH3
O
O
OHale Waihona Puke OONO2
H H 3C N C H 3
O
O
O
O
NO2
光照
H 3C N C H 3
O
O
O
O
NO
代谢： 1 脱氢 二氢吡啶芳构化。 2 酯键水解成羧酸（经常水解一 个）。 3侧链氧化成羟基。 4形成内酯。
H H3C N CH3
钙通道阻滞剂概述 ppt课件
ppt课件 阿司匹林：会增加出血倾向 24
3A4抑制剂：本品和/或该类药物血药浓度
，如吡咯类抗真 菌剂、蛋白酶抑制剂、大环内酯类制剂、西咪替丁，5-羟色胺 受体拮抗剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、苯二氮杂卓类和其他抗 焦虑药（如丁螺环酮）；葡萄柚可增加本品的血浆浓度。
3A4诱导剂：本品血药浓度
ppt课件
尼群地平
血管松弛较硝苯地平强，作用温和持久， 各型高血压、稳定型心绞痛 高血压伴脑血管病、稳定型心绞痛
尼莫地平
拉西地平
血管选择性强，不易引起反射性心动过速和心输出量增加 起效慢，时间长，具有抗动脉粥样硬化 轻中度
ppt课件
15
治疗CHF
氨氯地平和非洛地平：作用出现慢、维持时间长，舒张血管 强而负性肌力弱，反射性激活作用弱，可降低左室肥厚（与 ACEI相当） 氨氯地平抗动脉作用硬化，抗TNF-a及IL，后者可参与抗CHF， 长期应用治疗左室功能障碍伴心绞痛、高血压者，降低病死 率。
ppt课件 8
肾脏保护
心血管效应：
对冠脉扩张作用相当，硝苯地平无负性肌力和负性频率作用 负性频率 负性肌力： 维拉帕米>大于地尔硫卓 维拉帕米和地尔硫卓效应相当
外周血管扩张：硝苯地平>维拉帕米>地尔硫卓
药代动力学参数：
口服生物利 用度% 45-70 产生作用时间 半衰期 分布（蛋 （h） 白结合率） 4 90% 消除
ppt课件
19
相互作用
不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛与血浆蛋白 的结合
辛伐他汀：暴露量增加了77%,应将剂量限制在20mg/日以下
3A4抑制剂：本品和/或该类药物血药浓度
，如吡咯类抗真 菌剂、蛋白酶抑制剂、大环内酯类制剂、西咪替丁，5-羟色胺 受体拮抗剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、苯二氮杂卓类和其他抗 焦虑药（如丁螺环酮）；葡萄柚可增加本品的血浆浓度。
3A4诱导剂：本品血药浓度
ppt课件
尼群地平
血管松弛较硝苯地平强，作用温和持久， 各型高血压、稳定型心绞痛 高血压伴脑血管病、稳定型心绞痛
尼莫地平
拉西地平
血管选择性强，不易引起反射性心动过速和心输出量增加 起效慢，时间长，具有抗动脉粥样硬化 轻中度
ppt课件
15
治疗CHF
氨氯地平和非洛地平：作用出现慢、维持时间长，舒张血管 强而负性肌力弱，反射性激活作用弱，可降低左室肥厚（与 ACEI相当） 氨氯地平抗动脉作用硬化，抗TNF-a及IL，后者可参与抗CHF， 长期应用治疗左室功能障碍伴心绞痛、高血压者，降低病死 率。
ppt课件 8
肾脏保护
心血管效应：
对冠脉扩张作用相当，硝苯地平无负性肌力和负性频率作用 负性频率 负性肌力： 维拉帕米>大于地尔硫卓 维拉帕米和地尔硫卓效应相当
外周血管扩张：硝苯地平>维拉帕米>地尔硫卓
药代动力学参数：
口服生物利 用度% 45-70 产生作用时间 半衰期 分布（蛋 （h） 白结合率） 4 90% 消除
ppt课件
19
相互作用
不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛与血浆蛋白 的结合
辛伐他汀：暴露量增加了77%,应将剂量限制在20mg/日以下
《钙通道阻滞剂》课件
03
长效钙通道阻滞剂：作用时间较长，如氨氯 地平、硝苯地平等
05
血管选择性钙通道阻滞剂：主要作用于血管 平滑肌，如氨氯地平、硝苯地平等
02
选择性钙通道阻滞剂：选择性阻断特定类型 的钙通道，如二氢吡啶类、苯并噻嗪类等
04
短效钙通道阻滞剂：作用时间较短，如维拉 帕米、地尔硫卓等
06
非血管选择性钙通道阻滞剂：主要作用于心 肌和平滑肌，如维拉帕米、地尔硫卓等
03
孕妇：研究钙通道阻滞剂对孕妇心血管疾病 的预防和治疗效果
02
儿童：研究钙通道阻滞剂对儿童心血管疾病 的预防和治疗效果
04
糖尿病患者：研究钙通道阻滞剂对糖尿病患 者心血管疾病的预防和治疗效果
05
肾功能不全患者：研究钙通道阻滞剂对肾功 能不全患者心血管疾病的预防和治疗效果
06
特殊疾病患者：研究钙通道阻滞剂对特殊疾 病患者心血管疾病的预防和治疗效果
改善脑血流：钙 通道阻滞剂可以 改善脑血流，从 而减少脑缺血和 脑梗死的风险
预防脑卒中：钙 通道阻滞剂可以 预防脑卒中，从 而减少脑血管疾 病的风险
治疗脑卒中：钙 通道阻滞剂可以 用于治疗脑卒中， 从而减少脑血管 疾病的风险
钙通道阻滞剂在其他疾病中的应用
心律失常：用于治疗心律失 常，如房颤、室性早搏等
钙通道阻滞剂的作用机制
钙通道阻滞剂通过阻断钙离子通道，降低细胞内钙离子浓度 降低钙离子浓度可以减轻心肌收缩力，降低血压 钙通道阻滞剂还可以抑制血管平滑肌收缩，扩张血管，降低血压 钙通道阻滞剂还可以抑制肾上腺素能受体，降低心率，降低血压
钙通道阻滞剂的药 理作用
钙通道阻滞剂对心血管的作用
降低血压：通过抑制钙离子进入血管平滑肌细胞，降低血管紧张度，从而降低血压 改善心肌缺血：通过扩张冠状动脉，增加心肌供血，改善心肌缺血症状 抗心律失常：通过抑制钙离子进入心肌细胞，降低心肌兴奋性，减少心律失常的发生 保护血管内皮：通过抑制钙离子进入血管内皮细胞，减少血管内皮损伤，保护血管内皮功能
长效钙通道阻滞剂：作用时间较长，如氨氯 地平、硝苯地平等
05
血管选择性钙通道阻滞剂：主要作用于血管 平滑肌，如氨氯地平、硝苯地平等
02
选择性钙通道阻滞剂：选择性阻断特定类型 的钙通道，如二氢吡啶类、苯并噻嗪类等
04
短效钙通道阻滞剂：作用时间较短，如维拉 帕米、地尔硫卓等
06
非血管选择性钙通道阻滞剂：主要作用于心 肌和平滑肌，如维拉帕米、地尔硫卓等
03
孕妇：研究钙通道阻滞剂对孕妇心血管疾病 的预防和治疗效果
02
儿童：研究钙通道阻滞剂对儿童心血管疾病 的预防和治疗效果
04
糖尿病患者：研究钙通道阻滞剂对糖尿病患 者心血管疾病的预防和治疗效果
05
肾功能不全患者：研究钙通道阻滞剂对肾功 能不全患者心血管疾病的预防和治疗效果
06
特殊疾病患者：研究钙通道阻滞剂对特殊疾 病患者心血管疾病的预防和治疗效果
改善脑血流：钙 通道阻滞剂可以 改善脑血流，从 而减少脑缺血和 脑梗死的风险
预防脑卒中：钙 通道阻滞剂可以 预防脑卒中，从 而减少脑血管疾 病的风险
治疗脑卒中：钙 通道阻滞剂可以 用于治疗脑卒中， 从而减少脑血管 疾病的风险
钙通道阻滞剂在其他疾病中的应用
心律失常：用于治疗心律失 常，如房颤、室性早搏等
钙通道阻滞剂的作用机制
钙通道阻滞剂通过阻断钙离子通道，降低细胞内钙离子浓度 降低钙离子浓度可以减轻心肌收缩力，降低血压 钙通道阻滞剂还可以抑制血管平滑肌收缩，扩张血管，降低血压 钙通道阻滞剂还可以抑制肾上腺素能受体，降低心率，降低血压
钙通道阻滞剂的药 理作用
钙通道阻滞剂对心血管的作用
降低血压：通过抑制钙离子进入血管平滑肌细胞，降低血管紧张度，从而降低血压 改善心肌缺血：通过扩张冠状动脉，增加心肌供血，改善心肌缺血症状 抗心律失常：通过抑制钙离子进入心肌细胞，降低心肌兴奋性，减少心律失常的发生 保护血管内皮：通过抑制钙离子进入血管内皮细胞，减少血管内皮损伤，保护血管内皮功能
钙通道阻滞药 ppt课件
（二） 对平滑肌的作用
1. 血管平滑肌 明显舒张动脉血管，对静脉血管无
明显影响
ppt课件
33
舒张动脉血管
• 全身动脉 • 冠脉 • 脑血管
抗高血压 抗心绞痛 治疗脑血管疾病 治疗肾病 抗肺动脉高压 抗外周血管痉挛性疾病
ppt课件 34
• 肾血管
• 肠系膜、肺血管 • 四肢血管
2. 其他平滑肌
对支气管平滑肌松弛作用较为明显，较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及 子宫平滑肌
选择性
非选择性
按应用的时间先后分类
ppt课件
23
I 类 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs) ：维拉帕米(verapamil)
选择性
II 类 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine) III 类 地尔硫卓类(benzothiazepines, BTZs) ： 地尔硫卓(diltiazem)
在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用
病理意义
钙超载 (calcium overload)
ppt课件
4
二、细胞内钙的调节
细胞内外钙离子浓度 细胞内钙离子浓度变化
ppt课件
5
胞内钙离子浓度的升高
Ca2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+
钙 通 道
3Na+
钠钙 交换体
Ca2+
2+ Ca2+ 2+ Ca Ca 肌浆网 2+ Ca2+ Ca
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
ppt课件 6
418抗高血压药钙通道阻滞剂.ppt
2. 非选择性钙通道阻滞剂 ④ 氟桂利嗪类:桂利嗪 ⑤普尼拉明类:普尼拉明
主要学习药物
硝苯地平
H N
O O
O O NO2
盐酸维拉帕米
N
O
N
O
O HCl
O
硝苯地平Nifedipine(代表药物）
H N
O O
O O NO2
二氢吡啶 类化合物
化学名
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）吡啶-3，5-二
钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道
······
钙通道及其有关药物研究得最成熟
钙离子与钙通道阻滞剂
Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联 中的关键物质
胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩 就增强
钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由 膜外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度。
碱性的氮原子
N
O3
2*
N
4
5
O
二个烷基
3O 4O
. HCl
取代基与活性关系 依次为（增加）： H<甲基<环烷基< 苯基或取代苯基
H N
O O
O O NO2
为活性必需，变 成吡啶环或六氢 吡啶环活性消失
为活性必需，若为乙酰 基或氰基活性降低，若 为硝基则激活钙通道
邻、间位有吸电子基团时活 性较佳，对位取代活性下降
激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物
BayK8644、PN202791和CGP28392等化合 物有稳定开放钙通道的作用
Nifedipine体内代谢
口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血 药浓度最大峰值
主要学习药物
硝苯地平
H N
O O
O O NO2
盐酸维拉帕米
N
O
N
O
O HCl
O
硝苯地平Nifedipine(代表药物）
H N
O O
O O NO2
二氢吡啶 类化合物
化学名
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）吡啶-3，5-二
钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道
······
钙通道及其有关药物研究得最成熟
钙离子与钙通道阻滞剂
Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联 中的关键物质
胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩 就增强
钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由 膜外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度。
碱性的氮原子
N
O3
2*
N
4
5
O
二个烷基
3O 4O
. HCl
取代基与活性关系 依次为（增加）： H<甲基<环烷基< 苯基或取代苯基
H N
O O
O O NO2
为活性必需，变 成吡啶环或六氢 吡啶环活性消失
为活性必需，若为乙酰 基或氰基活性降低，若 为硝基则激活钙通道
邻、间位有吸电子基团时活 性较佳，对位取代活性下降
激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物
BayK8644、PN202791和CGP28392等化合 物有稳定开放钙通道的作用
Nifedipine体内代谢
口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血 药浓度最大峰值
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2
高血压既是一种独立的慢性病，又是导致脑卒 中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病的重要 危险因素。
每年主要心血管病的直接医疗费用达1300亿元， 其中用于高血压的医疗费达366亿元。临床研 究表明，平均降低收缩 压10mmHg、舒张压 5mmHg，脑卒中发生危险下降40%~50%，冠 心病发生危险下降15%~20%， 心力衰竭发生 危险减少50%。降低高血压患者的血压水平， 对预防心脑血管病具有十分重 要的作用。
25
氨氯地平
尼索地平
• 氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降压，抗心绞痛， t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效较慢， 但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。
• 尼索地平：1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛， 作用迅速。
26
二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系
1,4-二 氢吡 啶环 是
6
中国居民高血压患病率
据国家卫生部统计，2003年中国居民高血 压患病率为26.2‰，其中城市居民高达 54.7‰，农村居民为16.4‰，患病率之 高居各种慢性病之首。
高血压患病率近年来在中国呈明显上升趋 势，从1998年至2003年，几乎翻了一倍， 农村居民患病率更是增长一倍有余。
7
4个方面主要原因：
--是兴奋时钙内流的主要途径
二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有 特殊选择性。
16
钙通道阻滞剂类药物的分类
1. 选择性钙通道阻滞剂 ① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ②苯并硫氮䓬类: 地尔硫䓬 ③苯烷胺类: 维拉帕米
2. 非选择性钙通道阻滞剂 ④ 氟桂利嗪类:桂利嗪 ⑤普尼拉明类:普尼拉明
17
一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂
第二节 钙通道阻滞剂 Calcium channel blockers
1
高血压目前状况
近年来，随着中国人民生活水平不断提高、老年人 口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病 走进我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以根 治高血压，此病一旦患 上将伴随终身并引起很多 其他相关疾病。根据世界卫生组织(WHO)对全球 各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血 管疾病死亡人数占总死亡人数的比例将由1997年 的28.8% 上升至2002年的36.0%，高血压正严 重危害人类健康。因此“一次得病，终身用药”的 特点和庞大的患者群将为降压药物提供巨大的市场 潜力。
普尼拉名类
－能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等
N N H
桂利嗪
F
N N H F
氟桂利嗪
H
H
N H
普尼拉名
40
主要学习内容
重点药物 --硝苯地平 --维拉帕米
离子通道药物 --阻滞剂和开放剂
钙通道阻滞剂分类
41
药物的作用靶点
受体 酶 载体蛋白 结构蛋白 核酸 类脂 糖类
强大的钙通道阻滞作用（减缓心率、增加 冠脉流量以及扩张外周血管）
阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于
心绞痛及心肌梗死的预防。 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引
起便秘等副作用。
39
四、非选择性钙通道阻滞剂
氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）
－选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等
沉淀。
36
维拉帕米的体内代谢
口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物：
－N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺
化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的 活性；
－O-去甲基成为无活性代谢物；
－半衰期为4~8h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。
37
代谢产物
38
应用特点
受体 酶 离子通道 核酸
42
药物靶点——酶
蛋白质，催化剂通过降低反应的活化能有助于化 学反应的进行。底物（S），酶-底物复合物
（ES），酶键合产物（EP），产物(P)。
S
E E+S
S
P
E
E
ES
EP
酶催化反应
P
E E+P
43
酶的活性位点
是蛋白质表面一个能够让底物结合和嵌入的凹陷或裂隙。 结合方式：氢键、离子键、范德华力相互作用等。
5
更令人担忧的是，中国人群高血压知晓率仅为 30.2%。
随着当今社会人民生活节奏迅速加快、体力劳动 日益减少、饮食结构愈加趋于高热、高脂化，高 血压患者人数明显上升的趋势将在很长一段时间 内继续。
在中国，最重要的是对全社会进行健康教育，提 高公众对高血压等慢性病的知晓率，尤其要把对 医生的教育与对公众的教育进行有效结合。
1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH 的氢转移作用
1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物
19
合成
对称结构
20
Nifedipine理化性质
光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物
21
Nifedipine体内代谢
口服经胃肠道吸收完全
--1~2h内达到血药浓度最大峰值
84.5
市场增长率
8.14% 19.67% 14.22% 3.00% 10.75%
4
多高才算高血压？
中国高血压联盟参考WHO的高血压处理指南， 将高血压定义为:未服抗高血压药物的情况下， 收缩压(SBP)≥140mmHg和舒张压(DBP) ≥90mmHg。
2005年«中国高血压指南»将血压 120~139/80~ 89mmHg定义为正常高 值血压，美国JNC7将其定义为高血压前期， 均指出对这类人群应给予生活方式干预，以 免进展为高血压。
硝苯地平 Nifedipine (代表药物）
• 降压，抗心绞痛，2～3次/天，副反应发生率17％～ 40％，主要为踝部水肿； • 有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动 脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效， 也用作降压药。
18
发现
1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 --吡啶合成的中间体
第一是基因导致 第二是健康教育滞后； 第三是摄取食盐过量，世界卫生组织规定
每人每天摄取食盐6克。而中国目前平均每 人每天摄取食盐在 20克左右、咸菜、泡菜 和洋快餐都是高盐食品； 第四是过多的油炸食品令人肥胖，这又是 导致高血压病的重要因素。
8
离子通道的生物学特性
是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水 性孔道，以转运带电离子。
为蛋白质：接受神经递质或激素的化学信使的信息。 大多数受体横贯细胞膜。
与酶不同的是，此过程没有发生任何反应。
“敲打”：化学信使可传给细胞信息而不进入细胞 内。
键合部位
化学信使
细胞膜 受体 细胞
诱导适合
受体 细胞
信使
离去
受体 细胞
11
神经
信号 神经递质释放
神经
神经 神经递质键合
突出间隙
诱导适合
出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血 管系统疾病。
成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。
14
离子通道的种类及其研究现状
钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道
······
钙通道及其有关药物研究得最成熟
15
钙离子通道的分类
多种类型（如L、T、N、P等） L型钙通道最为重要 存在于心肌、血管平滑肌和其他组织
活性部位 酶
范德华力相互作用 底物
氢键
OH L-丝氨酸
离子 键
CO2
L-半胱氨酸
苯核
44
酶的催化机理
亲核试剂或酸/碱催化剂：氨基酸 诱导适合： 酶的活性位点改变其形状以便
适合底物的要求，结合力最强。
S E
底 物
底 物
苯 核
诱 导 适 合
苯 核
OH CO2
丝 氨 酸 天 冬 氨 酸
OH CO2
S
细胞膜 靶细胞
受体
细胞膜 靶细胞
受体
细胞膜 受体 靶细胞
信使
➢化学信使可以分为神经递质和激素两种。
➢神经传递：乙酰胆碱、去甲肾、多巴胺和5-羟
色胺。
➢激动剂（药物）：拟天然信使。拮抗剂（药
物） ：与受体结合，但不激活受体。
12
配体门控离子通道受体
蛋白质；钠、钾、钙和氯离子通道。 许多酶催化反应依赖于离子的浓度,没有离子通道，
必需结构，吡啶或 六氢吡啶环则无活 性，1位N不被取 代为佳。
2,6-位取代基应 为低级烷烃。
若C4有手性，立体结构 有选择作用。 4位取代苯基上邻、间
位有吸电子基团时活性 较佳。
3,5-位取代基酯基是必 要结构，-COCH3，CN活性降低，硝基则 激活钙通道。
27
硝苯地平的空间结构
X-射线晶体学研究结果
量
--如冠状血管，脑血管
减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用
24
其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂
尼莫地平 C4为手性碳，药品 为消旋体。作用于脑血管平 滑肌，治疗缺血性脑血管疾 病，开辟了脑血管疾病有效 的新钙通道阻滞剂。
尼卡地平 第二代DHP，选 择性作用于脑血管，称为 脑血管扩张药，用于脑供 血不足和老年痴呆。
通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电
离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差 （门控作用），以实现其产生和传导电信号 的生理功能。
9
药物的作用靶点
受体 酶 载体蛋白 结构蛋白 核酸 类脂 糖类
受体 酶 离子通道 核酸
10
药物靶点——受体
有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性
22
二氢吡啶类药物的特点
特异性高 扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与b-受体阻滞剂、强心苷合用。
高血压既是一种独立的慢性病，又是导致脑卒 中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病的重要 危险因素。
每年主要心血管病的直接医疗费用达1300亿元， 其中用于高血压的医疗费达366亿元。临床研 究表明，平均降低收缩 压10mmHg、舒张压 5mmHg，脑卒中发生危险下降40%~50%，冠 心病发生危险下降15%~20%， 心力衰竭发生 危险减少50%。降低高血压患者的血压水平， 对预防心脑血管病具有十分重 要的作用。
25
氨氯地平
尼索地平
• 氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降压，抗心绞痛， t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效较慢， 但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。
• 尼索地平：1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛， 作用迅速。
26
二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系
1,4-二 氢吡 啶环 是
6
中国居民高血压患病率
据国家卫生部统计，2003年中国居民高血 压患病率为26.2‰，其中城市居民高达 54.7‰，农村居民为16.4‰，患病率之 高居各种慢性病之首。
高血压患病率近年来在中国呈明显上升趋 势，从1998年至2003年，几乎翻了一倍， 农村居民患病率更是增长一倍有余。
7
4个方面主要原因：
--是兴奋时钙内流的主要途径
二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有 特殊选择性。
16
钙通道阻滞剂类药物的分类
1. 选择性钙通道阻滞剂 ① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ②苯并硫氮䓬类: 地尔硫䓬 ③苯烷胺类: 维拉帕米
2. 非选择性钙通道阻滞剂 ④ 氟桂利嗪类:桂利嗪 ⑤普尼拉明类:普尼拉明
17
一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂
第二节 钙通道阻滞剂 Calcium channel blockers
1
高血压目前状况
近年来，随着中国人民生活水平不断提高、老年人 口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病 走进我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以根 治高血压，此病一旦患 上将伴随终身并引起很多 其他相关疾病。根据世界卫生组织(WHO)对全球 各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血 管疾病死亡人数占总死亡人数的比例将由1997年 的28.8% 上升至2002年的36.0%，高血压正严 重危害人类健康。因此“一次得病，终身用药”的 特点和庞大的患者群将为降压药物提供巨大的市场 潜力。
普尼拉名类
－能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等
N N H
桂利嗪
F
N N H F
氟桂利嗪
H
H
N H
普尼拉名
40
主要学习内容
重点药物 --硝苯地平 --维拉帕米
离子通道药物 --阻滞剂和开放剂
钙通道阻滞剂分类
41
药物的作用靶点
受体 酶 载体蛋白 结构蛋白 核酸 类脂 糖类
强大的钙通道阻滞作用（减缓心率、增加 冠脉流量以及扩张外周血管）
阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于
心绞痛及心肌梗死的预防。 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引
起便秘等副作用。
39
四、非选择性钙通道阻滞剂
氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）
－选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等
沉淀。
36
维拉帕米的体内代谢
口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物：
－N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺
化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的 活性；
－O-去甲基成为无活性代谢物；
－半衰期为4~8h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。
37
代谢产物
38
应用特点
受体 酶 离子通道 核酸
42
药物靶点——酶
蛋白质，催化剂通过降低反应的活化能有助于化 学反应的进行。底物（S），酶-底物复合物
（ES），酶键合产物（EP），产物(P)。
S
E E+S
S
P
E
E
ES
EP
酶催化反应
P
E E+P
43
酶的活性位点
是蛋白质表面一个能够让底物结合和嵌入的凹陷或裂隙。 结合方式：氢键、离子键、范德华力相互作用等。
5
更令人担忧的是，中国人群高血压知晓率仅为 30.2%。
随着当今社会人民生活节奏迅速加快、体力劳动 日益减少、饮食结构愈加趋于高热、高脂化，高 血压患者人数明显上升的趋势将在很长一段时间 内继续。
在中国，最重要的是对全社会进行健康教育，提 高公众对高血压等慢性病的知晓率，尤其要把对 医生的教育与对公众的教育进行有效结合。
1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH 的氢转移作用
1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物
19
合成
对称结构
20
Nifedipine理化性质
光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物
21
Nifedipine体内代谢
口服经胃肠道吸收完全
--1~2h内达到血药浓度最大峰值
84.5
市场增长率
8.14% 19.67% 14.22% 3.00% 10.75%
4
多高才算高血压？
中国高血压联盟参考WHO的高血压处理指南， 将高血压定义为:未服抗高血压药物的情况下， 收缩压(SBP)≥140mmHg和舒张压(DBP) ≥90mmHg。
2005年«中国高血压指南»将血压 120~139/80~ 89mmHg定义为正常高 值血压，美国JNC7将其定义为高血压前期， 均指出对这类人群应给予生活方式干预，以 免进展为高血压。
硝苯地平 Nifedipine (代表药物）
• 降压，抗心绞痛，2～3次/天，副反应发生率17％～ 40％，主要为踝部水肿； • 有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动 脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效， 也用作降压药。
18
发现
1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 --吡啶合成的中间体
第一是基因导致 第二是健康教育滞后； 第三是摄取食盐过量，世界卫生组织规定
每人每天摄取食盐6克。而中国目前平均每 人每天摄取食盐在 20克左右、咸菜、泡菜 和洋快餐都是高盐食品； 第四是过多的油炸食品令人肥胖，这又是 导致高血压病的重要因素。
8
离子通道的生物学特性
是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水 性孔道，以转运带电离子。
为蛋白质：接受神经递质或激素的化学信使的信息。 大多数受体横贯细胞膜。
与酶不同的是，此过程没有发生任何反应。
“敲打”：化学信使可传给细胞信息而不进入细胞 内。
键合部位
化学信使
细胞膜 受体 细胞
诱导适合
受体 细胞
信使
离去
受体 细胞
11
神经
信号 神经递质释放
神经
神经 神经递质键合
突出间隙
诱导适合
出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血 管系统疾病。
成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。
14
离子通道的种类及其研究现状
钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道
······
钙通道及其有关药物研究得最成熟
15
钙离子通道的分类
多种类型（如L、T、N、P等） L型钙通道最为重要 存在于心肌、血管平滑肌和其他组织
活性部位 酶
范德华力相互作用 底物
氢键
OH L-丝氨酸
离子 键
CO2
L-半胱氨酸
苯核
44
酶的催化机理
亲核试剂或酸/碱催化剂：氨基酸 诱导适合： 酶的活性位点改变其形状以便
适合底物的要求，结合力最强。
S E
底 物
底 物
苯 核
诱 导 适 合
苯 核
OH CO2
丝 氨 酸 天 冬 氨 酸
OH CO2
S
细胞膜 靶细胞
受体
细胞膜 靶细胞
受体
细胞膜 受体 靶细胞
信使
➢化学信使可以分为神经递质和激素两种。
➢神经传递：乙酰胆碱、去甲肾、多巴胺和5-羟
色胺。
➢激动剂（药物）：拟天然信使。拮抗剂（药
物） ：与受体结合，但不激活受体。
12
配体门控离子通道受体
蛋白质；钠、钾、钙和氯离子通道。 许多酶催化反应依赖于离子的浓度,没有离子通道，
必需结构，吡啶或 六氢吡啶环则无活 性，1位N不被取 代为佳。
2,6-位取代基应 为低级烷烃。
若C4有手性，立体结构 有选择作用。 4位取代苯基上邻、间
位有吸电子基团时活性 较佳。
3,5-位取代基酯基是必 要结构，-COCH3，CN活性降低，硝基则 激活钙通道。
27
硝苯地平的空间结构
X-射线晶体学研究结果
量
--如冠状血管，脑血管
减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用
24
其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂
尼莫地平 C4为手性碳，药品 为消旋体。作用于脑血管平 滑肌，治疗缺血性脑血管疾 病，开辟了脑血管疾病有效 的新钙通道阻滞剂。
尼卡地平 第二代DHP，选 择性作用于脑血管，称为 脑血管扩张药，用于脑供 血不足和老年痴呆。
通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电
离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差 （门控作用），以实现其产生和传导电信号 的生理功能。
9
药物的作用靶点
受体 酶 载体蛋白 结构蛋白 核酸 类脂 糖类
受体 酶 离子通道 核酸
10
药物靶点——受体
有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性
22
二氢吡啶类药物的特点
特异性高 扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与b-受体阻滞剂、强心苷合用。