药理学PPT课件 钙通道阻滞药

常用钙拮抗药
选择作用于血管的钙拮抗药： - 硝苯地平(nifedipine) - 氨氯地平(amlodipine) - 尼莫地平(nimodipine）
心脏抑制减慢心率的钙拮抗药： - 维拉帕米(verapamil) 、地尔硫卓 (diltiazem)
硝苯地平 nifedipine（心痛定）
临床应用 - 变异型心绞痛 - 抗高血压（目前倡导降压不用短效、速 效制剂，而用长效、缓效制剂） - 肺Ａ高压症 - 外周血管痉挛性疾病
不良反应 ： - 低血压、头痛、偶见心肌缺血加重
氨氯地平 amlodipine（长效）
t1/2: 36h
起效慢，口服吸收好，生物利用度 65%-90%
对交感神经兴奋作用弱 治疗高血压、心绞痛时安全
药理作用 t1/2: 4h
- 扩冠脉作用强, 增加缺血区血流 - 扩外周血管作用强：小Ａ扩张→BP↓ 肺血管
阻力↓ 肺A压↓→治肺Ａ高压症 - 对心脏的抑制作用弱，由于BP↓ → 反射性心
率↑、房室传导↑--不用于抗心律失常 - 抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生
硝苯地平 nifedipine（心痛定）
CCBs对平滑肌的松弛作用原理
钙拮抗药
CM（钙调蛋白）
Ca2+通道开放 × 细胞内Ca2+↑
激活
4Ca2+CM
MLCK(肌凝蛋白轻链激酶)
MIC(肌凝蛋白轻链磷酸化)
Actin(肌纤蛋白)与
肌动蛋白作用
肌丝滑动
肌肉收缩
抗动脉粥样硬化作用
↓ Ca2+超载所造成的动脉壁损害； ↓平滑肌增生和动脉基质蛋白质合成，↑
Ca2+
促使通道 向失活状 态转化 Ver、Dil 激活态（开） (失活）
阻滞通道向激活 开放状态转化， Nif延长失活后恢 复所需要的时间
失活态（关）
CCBs的作用机制
CCBs作用特点
通道状态 静止态 激活态 失活态 理化性质： - 亲水性 (Ver、Dil)易于与激活态通道结合→促
使其向失活态转变； - 疏水性(Nif)→与失活态通道结合→延长复活时
持久，普拉地平,氨氯地平
L型钙通道
A
I P环 II
III
IV
Out In
6
5
5
III
6 IV
（voltage sensor）
1亚单位
III IV II I
B
硝苯地平 结合位点
地尔硫卓 结合位点
维拉帕米 结合位点
CCBs的结合部位
细胞膜外侧
m
h
细胞膜内侧 静息态（关） (复活)
去极化 复极化
Nif
临床应用 - 变异型、劳力型心绞痛有效、阵发性室上性心动 过速、高血压
不良反应及禁忌症 - 房室传导阻滞、皮疹、头痛、面部潮红、低血压、 - 禁用于心衰、 II-III度AVB、 病窦综合征
思考题
1.简述钙拮抗药的药理作用及临 床应用。
-
+++
+++
地尔硫卓 +
+
+++
+
注：+ ~ +++为作用的强弱，-为无作用
由于舒张血管平滑肌引起降血压，从而交感神经活性 反射性增高，抵消负性肌力，硝苯地平最明显
临床应用
高血压 心绞痛 心律失常 脑血管疾病及其他
抗高血压
可用于轻、中、重度高血压及高血压危象 - 严重高血压或兼有冠心病者—硝苯地平 - 伴有脑血管病者—尼莫地平 - 伴有快速性心律失常者—维拉帕米 - 硝苯地平可与β受体阻断药合用，消除反射
对心脏的作用
负性肌力：
- Ca2+内流↓“兴奋-收缩脱耦联”心肌收缩 力↓,血管扩张耗氧量↓
- 扩血管→交感↑→收缩力↑（硝苯地平） - 维拉帕米(4)＞地尔硫卓(2)＞硝苯地平（1）
对心肌的作用
负性肌力 负性频率和负性传导：
- Ca2+内流↓0相除极↓房室结传导速度↓心率↓ - Ca2+内流↓4相自发除极速率↓窦房结自律↓ - 治疗室上性心动过速的理论基础（Ver、Dil） - Ver、Dil(5)＞Nif(0～1) - Nif：扩血管→反射性交感↑→收缩力↑→反射性心
钙离子
钙--99%存在于骨骼、牙齿中，1%以Ca2+形式存
在 蛙心灌流实验—任氏液、林格液
（Ringer’solution)
Ca2+生理功能--细胞运动、血液凝固、心脏搏动、
肌肉收缩、递质释放、基因表达 -- 钙拮抗药作用 广泛的基础
细胞内Ca2＋超载是导致心肌缺血、坏死的重要因
素，是细胞不可逆性损伤的共同通路。
作用于T型钙通道：米贝地尔、苯妥英钠 作用于N型钙通道：芋螺毒素conotoxin 作用于P型钙通道：莫些蜘蛛毒
Ⅲ类 非选择性钙通道阻滞药
普尼拉明 氟桂利嗪
按药物发展过程及特点分类
第一代:硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 第二代:血管选择性:非洛地平,尼莫地平 第三代:血管选择性强、半衰期长、作用
尼莫地平 Nimodipine
亲脂性强，对脑血管选择性高，扩脑血 管作用强
治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、 脑血栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血 引起的脑血管痉挛、偏头痛等
不良反应的发生率低
维拉帕米 Verapamil （异搏定）
药理作用 - 负性频率、负性肌力、负性传导 - 扩张外周血管、冠状动脉
钙通道阻滞药
(Calcium channel blockers, CCBs)
离子通道
离子通道的功能
产生细胞生物电现象
神
腺
肌
学
经
体
肉
习
递
分
运
记
质
泌
动
忆
的
释
放
此外，维 持细胞正 常形态和 功能完整 性
离子通道的特性
离子选择性 门控性（gating)
离子通道的分类
电压门控性通道（Voltage gated channels, VDC）
疾病
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓
心绞痛
稳定型
+++
变异型
++
不稳定型
+++
心律失常
阵发性室上性心动过速 +++
心房颤动、扑动
++
高血压
++
肥厚性心肌病
+
外周血管病（雷诺病）
++
脑血管痉挛（出血后）
--
++
+++
+++
++
++
+++
--
++
--
++
+++
+
--
--
++
--
+
--
+++很常用，++常用，+可用，—不用。
间 开放频率 - Ver、Dil --频率依赖性 - Nif —无频率依赖性
体内过程
吸收：PO，快而全. 肝首过代谢率高--生物利用度低 氨氯地平65-90%
代谢：肝脏， t1/2≈4h 排泄 - 肾：硝苯地平 90% 维拉帕米 70% - 消化道：地尔硫卓 60%
药理作用
对心脏的作用 对平滑肌的作用 抗动脉粥样硬化作用 对红细胞和血小板的作用 对肾脏功能的影响
率↑
对心脏的作用
负性肌力 负性频率和负性传导： 缓解心肌缺血再灌注所引起的可逆心功能损害
- 二氢吡啶类可缓解心肌肥厚的产生，长期用药可逆转 肥厚的心肌
对平滑肌的作用
舒张血管平滑肌 - 扩张A＞V →外周阻力↓→后负荷↓ - 对冠脉较敏感，对痉挛性冠脉血管作用更强； - 扩张脑血管（尼莫地平作用最强） - 硝苯地平＞ 维拉帕米＞地尔硫卓 其他平滑肌：有一定的舒张作用 - 支气管 - 松弛 - 较大量→胃肠、输尿管、子宫
抗心律失常
维拉帕米、地尔硫卓用于室上性心动过速 - 对阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动
所致心律失常有良好作用。
硝苯地平：可反射性使心率↑—不宜应用
脑血管疾病及其它
尼莫地平、氟桂利嗪可预防蛛网膜下腔出 血引起的脑血管痉挛及脑栓塞
雷诺病（肢端动脉阵发性痉挛） 支气管哮喘、偏头痛
钙拮抗药的治疗应用比较表
膜磷脂
Ca2+激活 磷脂酶A2 Dil 花生四烯酸
COX
PGG2
PGH2
TXA2合成酶
TXA2
血小板聚集Leabharlann 对肾功能的影响排钠利尿，对高血压者，降压同时明显 增加肾血流量，对肾小球率过滤影响小
三种钙通道阻滞药心血管效应的比较
负性肌力 负性频率 冠脉扩张 外周血管扩张
维拉帕米 +
++
+++
++
硝苯地平 -
临床应用 - 室上性心动过速、心绞痛（ 耗O2↓、流量↑）、高 血压、肥厚性心肌病
不良反应及禁忌症 - 便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心收缩力↓ - 禁用于心衰、 II-III度AVB、 病窦综合征
地尔硫卓 Diltiazem
药理作用 - 负性肌力、负性频率、负性传导 - 扩张外周血管、冠状动脉
不良反应
过度血管扩张：
- 颜面潮红、头痛、眩晕、恶心等 - 体位性低血压 - 硝苯地平：扩血管—反射性心率↑
心脏抑制：
- 维拉帕米、地尔硫卓--房室传导阻滞, 心动过缓,负性肌力加重心衰
禁忌症
维拉帕米、地尔硫卓： - 禁用于严重心衰、病窦综合征、 II-III度 AVB、窦性心动过缓
硝苯地平： - 禁用于低血压者
钙通道阻滞药
( Calcium channel blockers, CCBs)
---钙拮抗药 (Calcium antagoninsts)
指能选择性作用于电压依赖性钙通道，阻 滞Ca2+经细胞外进入胞内、减少胞内Ca2+ 浓度，从而影响细胞功能的药物
常用来治疗心血管疾病
电压依赖性钙通道
分为6种亚型，分别是L、N、T、P、 Q和R型，心血管系统主要是L和T型， 以L型最重要，是心肌、平滑肌、窦房 结、房室结钙离子通过的主要通道
血管壁顺应性； ↓脂质过氧化，保护内皮细胞； 硝苯地平使胞内cAMP↑→溶酶体酶对
胆固醇酯水解活性↑→ ↑动脉壁脂蛋白 代谢→细胞内胆固醇↓
对红细胞和血小板的作用
保护红细胞 - ↓Ca2+内流，减轻Ca2+超负荷
对红细胞的损伤 抑制血小板的活化 - ↓Ca2+内流，↓血小板活化 - 改善组织血流的作用
细胞内Ca2+浓度的调节
细胞外液 [Ca2+] 1～2 mmol/L 细胞内液 [Ca2+] 0.1～1µmol/L 心肌胞浆 [Ca2+] 0.1～10µmol/L 内质网腔 [Ca2+] 30～1000µmol/L 线粒体 [Ca2+] 10 mmol/L
VDC(电压门控钙通道)、 ROC(配体 门控钙通道)、Na+-Ca2+交换、 Ca2+-ATP酶、细胞内Ca2+摄取及释 放
recovery
细胞膜外侧
去极化
m
细胞膜内侧
h
复极化
静息态（关）
(复活) 复极化
Ca2+
激活态（开） (失活)
失活态（关）
电压依赖性离子通道门控动力学过程
电压门控性（依赖性）通道的结构
作用于离子通道的药物
作用于钠通道的药物 - 局部麻醉药、抗癫痫药和I类抗
心律失常药 作用于钾通道的药物 - 钾通道阻滞药和钾通道开放药 作用于钙通道的药物 - 钙通道阻滞药
配体门控性通道（Ligand gated channels)
机械门控性通道（Mechanically gated channels）
电压门控性离子通道
受膜电位影响，通道蛋白的构象发生变化，使通道 不断转换于激活态、失活态和静息态 三种状态
open state
inactive state
resting state
性的心动过速。对严重高血压可合用血管紧 张素转化酶抑制药
抗心绞痛
变异型心绞痛-冠脉痉挛，休息时发作, 硝苯地 平首选
稳定型心绞痛-冠脉粥样硬化，劳累时发作， 三种均可用
不稳定型心绞痛-较严重，由冠脉粥样硬化斑 块形成或破裂及冠脉张力增高所引起，昼夜发 作，维拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平 宜与β受体阻滞药合用
Ⅰb类苯并噻氮卓类(BTZ)：地尔硫卓diltiazem
克仑硫卓clentiazem、二氯呋利 diclofurime
Ⅰc类苯烷胺类(PAA)：维拉帕米verapamil
加洛帕米gallopamil tiapamil
Ⅰd类粉防己类：粉防己碱tetrandrine
Ⅱ类 选择性作用于其它电压依赖性钙通道 的药物
CCBs主要作用于L型钙通道
钙通道阻滞药的分类
按国际药理学联合会分为三大类 Ⅰ类 选择性作用于L型钙通道的药物
Ⅰa类二氢吡啶类(DHP)：硝苯地平nifeidipine
尼卡地平nicardipine、尼群地平nitrendipine、氨氯 地平amlodipine、尼莫地平nimodipine