维生素C注射液的处方考察与制备
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实验六维生素C注射液的处方考察与制备
一、实验目的
1、通过维生素C注射液处方稳定性考察,熟悉注射剂处方设计的一般思路。
2、掌握延缓药物氧化分解的基本方法。
3、掌握注射剂(小针)的生产工艺流程和操作要点。
二、实验指导
注射剂的处方设计应根据剂型特点、主药的理化性质及临床使用要求,从制剂的稳定性(物理、化学及生物学稳定性)、安全性(毒副作用)和有效性(速效、长效等)三个主要方面综合考虑,统筹兼顾,分清主、次因素,用科学方法进行原、辅料(品种、用量)的选择,还要考虑生产条件和成本等问题。
本实验通过对维生素C注射液处方组成的稳定性影响因素的考察,确定并设计处方,再按拟定的处方进行制备。初步掌握注射剂(小针)的研制和生产过程。
维生素C(抗坏血酸)的干燥固体较稳定,但在潮湿状态或溶液中,则很快变色,含量下降。这是由于维生素C的分子结构中,在羰基毗邻的位置上有二个烯醇基,很容易被氧化生成黄色的双酮化合物,再迅速水解、氧化,生成一系列有色的无效物质。其反应如下。
因此,维生素C注射液的处方设计应重点考虑如何延缓药物的氧化分解,以提高制剂的稳定性。维生素C的氧化过程常会受到溶液的pH值、空气中的氧、重金属离子和加热时间(如加热溶解与灭菌时间)等因素的影响。通常延缓药物氧化分解可采用下列措施:
(1)除氧溶液中的氧和安瓿空间的残余氧对药物稳定性影响很大,应设法排除。在维生素C注射液生产过程中,应尽量减少药物与空气接触,可在配液和灌封时通入惰性气体。配液前,注射用水应通入二氧化碳(或氮气)去除溶剂中溶解的氧。二氧化碳在水中的溶解度大于氮气,采用二氧化碳驱除维生素C溶液中的氧,其效果优于氮气。但应注意二氧化碳可使溶液的pH下降,呈酸性,也可能与某些药物发生反应,影响其稳定性。由于氮气的化学性质稳定,故驱除安瓿空间的氧,用氮气较好。
(2)加抗氧剂常用于偏酸性水溶液的抗氧剂有焦亚硫酸钠(Na
2S
2
O
5
)、亚硫酸氢钠
(NaHSO
3)、亚硫酸钠(Na
2
SO
3
)等,用量一般为~ g/L。盐酸半胱氨酸有时也用作抗氧
剂,用量约 g/L。
(3)调节pH pH影响药物的稳定性,一般调节溶液的pH,除增加药物的稳定性外,还要兼顾到药物的溶解度及刺激性。一般认为,将维生素C注射液的pH用碳酸氢钠调节至~时较稳定,也有文献报道pH为时分解速度常数最小。《中国药典》规定其pH应为~。
(4)加金属离子螯合剂微量的重金属离子如Fe2+、Cu2+等对维生素C在水中的氧化分解有显着的催化作用,故维生素C注射液中可加入依地酸二钠或依地酸钙钠螯合溶液中的金属离子,以增加稳定性。
根据上述原则,对于维生素C注射液处方组成的稳定性影响因素主要考察下列几方面:①加热时间的影响;②溶液pH对维生素C氧化的影响,并求出最稳定
pH(pH
m );③含氧量的影响,以及在通入CO
2
和加抗氧剂后的抗氧化效果;④重金属离
子的影响以及加入螯合剂的效果。
注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。
三、仪器与材料
仪器:721型可见分光光度计,pH计,灌注器,水浴,电炉,G4玻璃漏斗,安瓿(2 m1),熔封机,量瓶等。
材料:维生素C,无水碳酸钠,注射用水,氮气(钢瓶),亚硫酸氢钠,硫酸铁,硫酸铜,依地酸二钠,浓硫酸,高锰酸钾、蒸馏水等。
四、实验内容
(一)处方稳定性影响因素的考察
1.加热时间的影响
取注射用水80 ml,加入维生素C g,分次加入无水碳酸钠5 g,边加边搅拌使完全溶解,补加注射用水至100 ml,测定pH值应为~(如未达要求可再加碳酸钠调节),用G4玻璃漏斗过滤2~3次使澄明,取溶液10m1容器保存,其余均灌封于2 ml处理过的安瓿中。将安瓿放人沸水中煮沸,按表1所示,间隔一定时间取出5支安瓿,放
入冷水中冷却后,将每次取出的5支安瓿内的样液于小烧杯中混合均匀,以蒸馏水作空白,用721型可见分光光度计,在420nm 波长处测定各样液的透光率,按下式计算透光率比,将结果记录于表1中。
透光率比(%)=
100 加热前透光率
加热后透光率
表1 加热时间对维生素C 溶液稳定性的影响
2、含氧量的影响
用注射用水及通CO 2气体饱和5 min 的注射用水,按工艺分别配成125 g /L 的A 、B 两种维生素C 溶液各50 ml ,分别测定透光率。然后将A 、B 溶液分别分成两份,按表2的附加条件进行操作。溶液分别灌封于2 ml 安瓿中,并作标记。然后置沸水中煮沸40 min ,取出后放入冷水中冷却。每类各取5支安瓿中的样液分别于小烧杯中混合
均匀,同1法测定透光率,计算透光率比,并将结果填于表2中。
表2 含氧量和抗氧剂对维生素C 溶液稳定性的影响
3、重金属离子的影响
按工艺配成250 g /L 维生素C 溶液80 ml ,精密量取15 ml 置25 m1量瓶中,共5份,按表3所示,加入各种试剂,用注射用水稀释至刻度,立即测定每一份样液的透光率。然后将每份溶液灌封于2 m1安瓿中,作好标记,放入沸水中煮沸40 min 后
取出。各取5支安瓿,将安瓿内样液混匀,以蒸馏水作空白测定透光率,并计算透光率比,将结果填于表3中。
表3 重金属离子对维生素C溶液稳定性的影响
4、pH的影响
称取维生素C 15 g,配成125 g/L溶液120 ml,过滤。精密量取溶液20 ml 置50 m1烧杯中,共量取6份。分别加适量碳酸氢钠粉末,调节pH为、、、、、(用pH 计测定),立即测定每一份样液透光率,然后将它们灌封于2 ml安瓿中,作好标记,放人沸水中煮沸40min后取出,冷却,各取5支安瓿,混匀,以蒸馏水为空白,测定透光率,计算透光率比,并将结果填于表4中。
4 pH对维生素C溶液稳定性的影响
表
5、注意事项
(1)用碳酸氢钠调节pH时,要将其分次加入,边加边搅拌,否则易产生大量气泡而使溶液溢出。
(2)灌注时,勿使药液溅到安瓶颈的上端,以防熔封时出现焦头。