现代免疫学基础与进展：免疫原和免疫球蛋白

脂蛋白 肽聚糖
外膜
磷脂
细胞膜
G+菌
G-菌
图4-2 G+和G-细菌胞壁中的多种PAMP
肽聚糖（peptidoglycan, PGN），磷壁酸（teichoic acid, TA）, 脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）, 脂磷壁酸（lipoteichoic acid, LTA）
危险相关分子模式
图3-3 受损组织和坏死细胞等释放的多种DAMP及其受体
免疫原
病原体
受损细胞及胞外基质
IMP
PAMP 核酸: CpG, dsRNA 脂类: lipid A 蛋白: PGN
DAMP 核酸：ATP 脂类：OxLDL 蛋白：HSP, HMGB1
PRR
TLR NLR RLR CRP RAGE 血凝素
激活基因*
（danger-associated molecular pattern，DAMP ）
外源性危险信号
即PAMP，如LPS、非甲基化CpG DNA、dsDNA等。
内源性危险信号（警报素alarmin）
* 炎症和组织损伤时释放的一组胞内蛋白，在宿主防御反应和 组织修复中发挥重要作用，包括高迁移率族蛋白B1（ HMGB1）、热休克蛋白（HSP）等。 * 抗菌肽/防御素（defensin）、透明质酸、氧自由基、某些 细胞基质成分、神经介质和细胞因子等。
B框结构域
酸性尾部
1
79 89
163 186
215
N
C
结合DNA部位 拮抗物结合部位 诱导细胞因子部位 具Ck活性的最小肽段 与RAGE结合部位
受损组织
坏死细胞
活化细胞及其它
硫酸 透明 乙酰肝素 质酸钠
RNA DNA
尿酸 结晶
HMGB1 ATP
HSP IL-1
S100A8 S100A9
OxLDL OxCE
饱和 脂肪酸
TLR4 CD44 TLR4
TLR3 TLR9 NLRP3 TLR2/4 P2Y11/ TLR4 IL-1R RAGE P2X7R
结晶
尿酸单钠
核蛋白
高速泳动族框蛋白（HMGB1）
PAMP vs DAMP
PAMP常见成份脂多糖和肽聚糖的结构
A
大肠杆菌
外膜 肽聚糖
内膜
细胞壁结构
脂多糖
Mur Glc Mur Glc Mur Glc
B
Nac Nac Nac Nac Nac Nac
磷壁酸 表面蛋白 脂磷壁酸
脂多糖 (LPS) 表面蛋白
模式识别理论(Janeway,1989年)
• 由模式识别受体（Pattern Recognition receptors，PRR)识别保守的分子模式 (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)
• 识别PAMPs后…
– 膜型PRR: 活化下游信号转导通路，诱导抗微生 物效应和炎症反应
单链RNA（ssRNA）
病毒
双链RNA（dsRNA）
病毒
胞苷尿苷双核苷酸（CpG） 病毒
菌毛素（pilin）
细菌
鞭毛素（flagelin）
细菌
脂多糖（LPS）
格兰阴性菌
脂磷壁酸（LTA）
格兰阳性菌
Leabharlann Baidu
甘露聚糖 （mannan） 真菌，细菌
DC相关凝集素（dectin） 真菌
DAMP 应急诱导蛋白 热休克蛋白（HSP）
– 可溶性PRRs:可通过吞噬作用和补体系统直接消 灭病原菌
免疫系统Mф和DC（APC）借助模式识别受体识别PAMP（非己），从而 保证淋巴细胞仅对病原微生物等有害物质产生应答。
“危险模式”理论(Matzinger,1994年)
DAMP、 PAMP
各种导致宿主细胞损伤的触发剂（危险信号）→诱导APC活化→表达共刺激分子 →提供T细胞活化的第二信号 * 机体识别组织损伤是启动免疫应答的关键
免疫原：固有分子模式与抗原
免疫原 (immunogen)
免疫原命名
固有分子模式 (innate molecular pattern, IMP)
抗原 (antigen, Ag)
免疫原功能
启动和诱导 固有免疫应答
启动和诱导 适应性免疫应答
固有分子模式
启动和诱导固有免疫应答的物质， ➢病原体等共有的保守成分 病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP） ➢受损伤的自身细胞和组织释放的成分 损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP）。
免疫原
基本概念 基本特性 影响抗原免疫原性的因素 抗原的特异性与交叉反应 抗原的种类 医学上重要的抗原物质 免疫佐剂
免疫原 （immunogen）
指能够启动、激发和诱导免疫应答（包括固有 免疫和适应性免疫）的物质。
➢固有分子模式（innate molecular pattern, IMP） ➢抗原（antigen, Ag）
10
外源性危险信号
主要指病原体携带（或产生）的PAMP。
内源性危险信号
指机体自身细胞所释放的内源性分子，即 损伤相关的分子模式（damage assciated molecular pattern，DAMP ）
典型的PAMP和DAMP
表8-2 （举例）
类别
隶属微生物
PAMP 核酸
蛋白质 胞壁脂类 糖
促炎症 细胞因子
TNF IL-6 IL-1
图4-4 固有分子模式 PAMP 和 DAMP 经由 PRR 介导炎症效应
HMGB1分子生物学特征
高迁移率族蛋白1 （high mobility group box 1 protein，HMGB1)
因在PAGE中具有高迁移率而得名。
表达格局：组成性表达于各种组织细胞胞核内，高度保守； 主要功能：使双螺旋维持极度扭曲
TLR4, SRB, CRP
NLRP3：NOD样受体蛋白3； HMGB1：高速泳动族框蛋白1；RAGE：高度糖基化终末产物受体； P2Y11/P2X7R：嘌呤源受体； HSP：热休克蛋白；OXLDL: 氧化低密度脂蛋白；OxCE: 氧化胆固醇酯；CRP: C反应蛋白；S100A8/A9：S100家族蛋白; SRB : B型清道夫受体，即CD36。
→有利于各种转录因子和染色质相互作用
30 kD
HMGB1的结构
HMGB1分子含与DNA结合的结构域： （1）B盒（B-box）：为活性结构域； （2）A盒（A-box）：能取代全长HMGB1与相应受体结合，但不介导生物学效应，故纯化的 A-box可作为HMGB1拮抗剂。
HMGB1的结构功能
A框结构域