硝酸酯类药物的临床应用讲解
硝酸酯类药物的剂型选择与临床应用
肝脏首过效应， 口服和静脉给药具有相同的生物利
象， 诊断主要通过 ３ 个方面： ①临床症状， 原有的
用度， 静脉给药 ４ｍｇ／ｈ 要 １．５～２ｈ 才能达到有效的治
药物剂量不足， 需不断增加硝酸酯的剂量才能维持
疗 浓 度 ， 起 效 落 后 于 一 次 性 口 服 １０ｍｇ； 且 常 需 弹
原治疗效果； ②通过运动试验评价； ③血液动力学
１８４６ 年 首 次 合 成 了 硝 酸 甘 油 ， 最 初 主 要 被 用 来制造炸药； １８５９ 年， 亚硝酸异戊酯成为治疗心绞 痛的第一个硝酸酯类药物； １８７９ 年硝酸甘油首次用 于心绞痛患者的治疗， 且疗效优于亚硝酸异戊酯。 由于有效作用时间持续较短， 因此这两个药物并不 能预防心绞痛的发作， 除非患者舌下给药随后服用 制剂， 服药次数每天多达 ３０ 余次。自从 １９５０ 年二 硝酸异山梨酯和 １９８０ 年 硝酸异山梨酯分别 问 世 以 来， 各种硝酸酯类药物剂型的研制成功才使这种状 况得以改善。
山梨酯口服有肝脏首过效应， 生物利用度约为 ２０％
４．３ 硝酸酯类药物口服给药制剂的选择
～３０％， 半衰期仅 ３０ｍｉｎ， 常有峰形作用 （ 浓度很快
硝酸酯类药物口服给药制剂通常应符合以下的
升高后又很快下降， 易产生头痛） 。普通剂型效果
特点： ①应有较高的生物利用度。②快速起效， 符
硝酸酯类药物在临床的应用与发展-CME1培训讲学
ISMN 静脉给药价值不大，不如ISDN和 GTN静脉给药更能满足临床治疗需要
硝酸酯的耐药性
耐药性诊断
临床症状显示原有的药物剂量不足，需 不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗 效果；
通过运动试验评价； 血液动力学指标评价（RA压，PCWP，
SVR，体积描记器）。
耐药性学说
SH基耗竭； 体液内分泌如RAAS系统反向调节； NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素Ⅱ
500
450
400
5-ISMN 静脉滴注
350
5-ISMN 口服
300
250
200
150
有效血药浓度
100
505mg/h 4h静滴 Nhomakorabea0
0.08 0.25 0.5 1 1.5 2
3
4
5
6
10 16
时间/h
Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.
NiemeyNerieMm.G.eyeet arl:M12.G0 y.earestoaf Nl:it1ra2te0Tyheeraaprsy,2o00f0N,9i0trate Therapy,2000,90
硝酸酯类制剂特点
硝酸酯制剂类型
GTN ISDN ISMN
起效时间 GTN ISDN ISMN
1-3 分 舌下
1-5 分 舌下. 10-15分 口服
15-30分 口服
脂溶性 &首关效应
GTN ISDN ISMN
GTN ISDN ISMN
硝酸酯类药物静脉应用建议
硝酸酯类药物静脉应用建议硝酸酯类静脉制剂主要用于冠心病、心力衰竭（心衰）及高血压急症的急危重症期。
口服制剂主要用于冠心病及心衰的长期及稳定期治疗。
急危重期和稳定期治疗时关注的重点有所不同：急危重期治疗关注的是如何能迅速改善血流动力学状态、稳定病情及缓解症状，追求的是药物治疗效果；稳定期关注的是如何维持疗效、提高生活质量、减少耐药、改善预后。
一、硝酸酯类药物静脉制剂的临床应用硝酸酯类药物静脉应用具有起效快、便于调节的特点，主要用于急性冠脉综合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症、冠脉旁路移植术(CABG) 围手术期和经皮冠脉造影或介入术中。
（一）ACS硝酸酯类药物作为抗心肌缺血药物用于ACS（包括急性ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛），是控制急性心肌缺血最常用的药物之一。
1．ACS 时应用指征ACS 起初发病48h 内为控制心肌缺血，或为控制合并存在的高血压、心衰需要持续静脉应用硝酸酯。
症状缓解后12-24h 可停止静脉用药。
2．ACS 时硝酸酯类药物静脉应用注意事项(1) 处理好硝酸酯类药物与其他抗心肌缺血药物的关系：硝酸酯、β受体阻滞剂及钙拮抗剂是用于抗心肌缺血的三大类药物。
硝酸酯类药物与β受体阻滞剂均为抗心肌缺血的首选药物，ACS 时硝酸酯类药物与β受体阻滞剂常联合应用。
如合用出现低血压等不能耐受情况时，应优先保留β受体阻滞剂，停用硝酸酯类药物。
因β受体阻滞剂既可改善缺血症状又可改善预后，而硝酸酯类药物主要用于改善症状，尚无改善心血管预后的证据。
如果已经使用了β受体阻滞剂、硝酸酯类药物，仍有心绞痛发作，或考虑为痉挛性心绞痛时可选用钙拮抗剂。
(2) 下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯类药物：下壁、右室心肌梗死患者常因右室功能障碍，而致左室舒张末期容量减少，出现低血压，硝酸酯类药物的血管扩张作用易致左室前负荷进一步下降，加重低血压状态，不宜使用。
但如出现血压升高伴心肌缺血相关症状或心衰时，在严密监测下可应用硝酸酯类药物。
硝酸酯类药物应用ppt课件
硝酸酯类药物运用于临床曾经有 100 多 年的历史，直至目前仍是心血管疾病领 域最为常用的药物之一。该类药物起效 快、疗效确切、经济方便、治疗范围广， 在各种新型药物不断涌现的今天，依然 在心血管疾病用药中占据着重要的位置。
但目前硝酸酯类药物在临床运用时仍存 在很多的误区，如药品种类的甄别、剂 型的选择、顺应证的把握等。
慎用硝酸酯：严重二尖瓣狭窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包 填塞等心室充盈受限的疾病、中度自动脉瓣狭窄及右心衰为主的心衰发作。 ●慢性心力衰竭
β受体阻滞剂、ACEI/ARB 及利尿剂等规范治疗的根底上，对仍有明显充 血性病症的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯； 硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血。 〔3〕高血压危象和围手术期高血压
硝酸酯的忌讳证：肥厚性梗阻型心肌病、重度自动 脉瓣和二尖瓣狭窄、心脏压塞或缩窄性心包炎、限 制性心肌病、已运用磷酸二酯酶抑制剂、颅内压增 高。
总结
1. 硝酸酯类药物运用是心血管疾病领域的重要治疗 手段之一；
2. 不同的硝酸酯制剂在药代动பைடு நூலகம்学、制剂特点、药 物相互作用、不良反响等方面存在不同；
3. 科学运用硝酸酯类药物是关键。
硝酸酯类药物在心血管疾病中的运用
1. 临床治疗三大顺应证 〔1〕冠状动脉性心脏病 ●急性冠脉综合征
控制心肌缺血，或控制合并存在的高血压、心力衰竭，需继续静脉运用硝酸酯； 下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯。 ●慢性稳定性心绞痛 ●无病症性心肌缺血
易被忽视，需求临床医生加强关注和注重，早期及时干涉以改善预后。 ●在 CABG 和冠脉造影 PCI 手术中的运用
2. 预防、减少耐药的方法：留足「空白窗」 〔1〕偏心给药： ISDN 普通片〔作用时间 4～5 h〕：10～40 mg tid 或 qid
硝酸酯类药物在冠心病患者中应用的注意事项
冠心病是临床中较为常见的心血管疾病，当前临床上主要以药物治疗为主，而硝酸酯类药物则是患者常用的治疗药物，在临床治疗中起到了较为显著的疗效。
1.硝酸酯类药物的临床应用冠心病患者主要以心绞痛等症状表现为主，而硝酸酯类药物属于常用抗心绞痛药物之一，通过应用硝酸酯类药物，可达到缓解患者心绞痛的目的。
那么，该药物是如何进行作用的呢？研究表明，该药物在机体中具有较强的静脉扩张功能，通过对周围静脉的扩张，能够有效地减少心脏的做功与心肌的耗氧量，从而达到降低心脏负荷的目的。
并且，在针对严重冠脉狭窄的治疗中，该药物可通过对侧支血管进行扩张从而增大缺血区的血流量，继而达到对心肌缺血等相关症状进行改善的目的，有效地对左心室重塑进行预防。
在临床使用中，常用的硝酸酯类药物包括硝酸甘油、异山梨酯、依姆多等。
舌下含服硝酸甘油片是冠心病患者常用的药物服用方式。
当患者发作心绞痛时，应当迅速将硝酸甘油片于舌下含化，药物可迅速被唾液所溶解，从而使机体迅速吸收，通常会在服药后1~2分钟后开始起效，3~15分钟内达到高峰。
研究中统计，舌下含服硝酸甘油片对92%的患者有较好的治疗效果，其中约有76%的患者可在服药后3分钟内见效。
对于初次含服硝酸甘油片的患者而言，首次剂量应当以1片为宜，对于已经具有含服经验的患者而言，在心绞痛症状较为严重的情况下，也可一次性含服2片进行治疗。
若患者症状发作后含服1片无法见效，则可在3~5分钟追加1片含服，若连续含服3~4片依旧无效，则提示可能患者属于非冠心病或为严重冠心病，也可能表示所服用的药物已失效或未成功溶解，若属于后者，则可嘱咐患者将其嚼碎后继续含化。
2.硝酸酯类药物使用的相关注意事项当患者突发急性心肌梗死后，若无相关用药禁忌证，则需要及时采用硝酸甘油进行治疗，通常情况下，可采用10微克/分钟硝酸甘油进行静脉滴注；在治疗心绞痛时，通常剂量应当在50~60微克/分钟以上，患者症状表现以心绞痛症状停止或血压降低10%为足量标准。
硝酸酯类药物的应用
硝酸酯类和亚硝酸酯类治疗心绞痛的作用机理抗心绞痛药可通过降低心肌耗氧量，增加心肌供血及供氧量，恢复心肌氧的供需平衡而发挥其抗心绞痛作用。
常用的抗心绞痛药物有硝酸酯类及亚硝酸酯类、p受体阻断药及钙拮抗剂等。
本节介绍药物多数为硝酸酯，少数为亚硝酸酯。
其中以硝酸甘油最为常用，硝酸异山梨酯与戊四硝酯属长效硝酸酯类，亚硝酸异戊酯可供吸入用，但因副作用多,现已少用。
作用机理：降低心脏前后负荷及降低心肌耗氧量硝酸酮类直接松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，对全身动脉及静脉血管均有舒张作用，但舒张毛细血管后静脉(容量血管)远较舒张小动脉的作用强，降低前负荷大于降低后负荷，从而减轻心脏负担，增加心脏排血量。
改善心脏与大脑的血液循环硝酸酯类药物扩张冠状动脉为“正”扩张作用。
所谓“正”扩张是指即扩张正常冠状动脉，也扩张硬化狭窄的冠状动脉，扩张大的冠状动脉，也扩张侧支血管。
从而增加狭窄段冠状动脉供血，改善心肌血液循环。
解除冠状动脉痉挛从而改善循环及防止血管不通。
升高血液中前列腺素E 现研究证实，硝酸酯类药物可以增加血液中前列腺素E，抗血小板粘附聚集，因而有抗凝及扩张血管效应。
适应证：1、各种类型心绞痛以劳力型心绞痛疗效最佳；2、急性及陈旧性心肌梗死主要效应有：改善心肌供血；减轻心脏前负荷；降低肺循环阻力，减轻肺瘀血；降低周围血管阻力，增加心脏排血量；缩小梗死范围；减少与防止心绞痛发作；3、充血性心力衰竭主要机制：降低肺循环阻力，防治肺瘀血；改善心肌供血，从而改善收缩功能与舒张功能；降低周围血管阻力，增加心脏排血量；减轻心脏前负荷，减轻心脏后负荷，缓解肺瘀血；降低心肌耗氧量。
4、隐性心肌缺血防治冠脉痉挛，改善心肌供血；5、急性肺水肿降低肺循环阻力，消除肺瘀血及肺水肿；6、高血压病解除小动脉痉挛，降低高血压，改善靶器官供血；7、肺动脉高压解除支气管痉挛，扩张肺动脉及防止肺动脉痉挛；8、呼吸窘迫综合征消除肺血管的痉挛，减少肺血管渗出，消除肺间质水肿。
硝酸酯类药物的临床应用
硝酸酯类药物的临床应用硝酸酯类药物作为最古老的心血管药物之一，临床应用已130余年。
在众多心血管新药不断涌现的今天，其治疗冠心病、心绞痛疗效可靠，仍然是心血管治疗中使用最为广泛的一类药物。
目前硝酸酯类药物主要有以下三种：硝酸甘油（NTG）、二硝酸异山梨醇酯（ISDN）和5-单硝酸异山梨醇酯（5-ISMN）。
1 硝酸酯类药物的药理作用硝酸酯类药物具有药理活性的机制是它们具备释放一氧化氮（NO）的能力。
NO通过激活鸟苷酸环化酶增加细胞内环鸟苷酸（cGMP）含量、降低Ca2＋浓度等途径，产生各种药理作用：（1）小剂量扩张静脉系统，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量；（2）中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加血流量和侧支循环；（3）大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷；（4）抗血小板作用，抑制血小板聚集和粘附，可治疗各种血栓栓塞性疾病；（5）当冠状动脉狭窄>90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流量；（6）抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室结构。
2000年Niemeyer等总结了120年来硝酸酯类的研究结果，将硝酸酯应用于心血管临床可能的有益作用总结如下：扩张冠状动脉；降低心脏前、后负荷；重新分布血流；治疗高血压危象；用于成人呼吸窘迫综合征；抑制血小板聚集；抑制低密度脂蛋白过氧化；保护血管内皮等。
2 硝酸酯类药物的耐药性硝酸酯类药物作用时间较短，故长效缓释硝酸酯类制剂和持续释放制剂应运而生，但随之而来的耐药性问题又限制了其应用，使治疗价值降低。
近年常有硝酸酯类药物因耐药而使其治疗价值降低的相关报道，应引起重视。
具体表现为连续用药48～72h后,其抗心肌缺血及扩血管效应的降低或消失。
临床上即表现为患者对同一剂量的硝酸酯类药物的临床效应下降或消失,必须增加剂量或合并其他措施(如短暂停药)才能维持原来的效应。
2.1 硝酸酯类药物的交叉耐药性不同制剂或不同给药途径之间均可发生交叉耐药,如用硝酸甘油贴膜产生耐药后，若再口服消心痛也会有耐药现象,这是因为所有硝酸酯类药物都是通过生物转化为NO而发挥药物作用的。
硝酸酯临床应用分析
（3）大剂量：扩张阻力小动脉血压
硝酸酯类药物分类
1. 硝酸甘油（NG） 2. 二硝酸异山梨醇酯（消心痛ISDN） 3. 5-单硝异山梨醇酯（ISMN）
亚硝酸异戊酯及戊四醇酯临床上已基本不用 这三种硝酸酯可用于不同的给药途径，形成不
同制剂，以满足终止及预防心绞痛发作的需要
不同给药途径特点
（4）改善心室重构
抗心衰
（5）抑制心肌纤维化
（6）抑制白细胞黏附于血管内皮
（7）保护血管内皮防止过氧化
抗AS
（8）抑制LDL过氧化
（9）抑制血小板聚集
抗栓
临床应用情况
心肌缺血 多种类型心力衰竭 多种类型肺动脉高压 多种类型高血压 高血压危象
临床应用注意事项
禁用：对硝酸盐类药物过敏者 慎用：青光眼、甲状腺机能减退、
是硝酸异山梨酯(ISDN)分解后的主要功能成份 对正常血压影响有限 可避免血压宽幅波动
临床应用注意事项
除须遵循硝酸酯类药物的共同注意事项外，还需 注意：
使用微量注射泵 衡量持续给药 从小剂量开始 1-2mg/h 适时调整用量 最大10mg/h 用量个体化原则 据临床情况 个别人短时可
单硝酸异山梨酯含一个硝基，体内NO释放稍慢， 但静脉给药缓解心绞痛起效速度并不慢；几分钟 就能够显著减轻心绞痛症状
口服给予单硝酸异山梨酯的起效时间要慢于舌下 含服硝酸甘油
用于心衰治疗
急性心力衰竭的治疗
面对衰竭的心脏……
利尿剂和血管扩张剂可以改善症状……
减负！ ①
Various targets for therapies used in AHF
成的副作用 便于维持恒定的疗效，防止再次发生冠脉痉挛
硝酸脂类药物的临床应用
硝酸酯在心血管疾病中的应用建议
• 4、在PCI手术中的应用
• • 在实施冠状动脉造影或PCI 手术过程中，冠状动脉内注射油可迅速缓解手术 中的冠状动脉痉挛，减轻由此导致的心肌缺血
• 5、急性左心衰
• • 静脉滴注硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺淤 血，是治疗急性心力衰竭广泛使用的血管扩张药物之一。主要用于ACS、 缺血性心肌病、心肌病（扩张性、围产期心肌病、酒精中毒性等）、瓣膜病 （以瓣膜反流为主的）、高血压等合并的急性左心衰或慢性心衰急性加重期。 硝酸酯类血管扩张剂静脉应用主要用于左心衰或以左心衰为主的全心衰。 硝酸酯类药物与硝普钠的选择：硝普钠不宜用于冠心病、肝肾功能不全的心 衰患者。可用于高血压伴急性左心衰的患者。
常用药物用量及用法-硝酸甘油
•
•
•
（1）在心绞痛发作时舌下含化硝酸甘油片能迅速缓解心绞痛的发作，提 高运动耐受量和改善心电图缺血性变化。舌下含化硝酸甘油常在3分钟内 见效，持续30—45分钟。也可以用于预防，当出现发作先兆或有激发心绞痛 的情况时，立即舌下含化可避免发作。 （2）口服：硝酸甘油在肝脏内迅速代谢，存在明显的“首剂效应”， 生物利用度极低，<10％，因此口服硝酸甘油片无效 （3）静脉点滴：硝酸甘油静脉点滴为治疗急性心肌梗死及心绞痛发 作的有效药物，然而静脉滴入剂量不同，效应不同。小剂量5-IOμ g／分钟， 降低肺动脉楔压，入量40—60μ g／分钟不仅对静脉系统有扩张作用，且也 扩张动脉，治疗心绞痛往往须在40—60μ g／分钟以上，最大剂量可达 lOOμ g /分钟以上。 （4）皮肤用药：有两种方式，①2％硝酸甘油软膏，均匀涂于皮肤上， 每次直径2—5厘米，给药60—90分钟即达最大血药浓度，可维持4—6小时； ②硝酸甘油贴片，用药后1小时可达到有效血浓度，每贴内含硝酸甘油20mg， 能维持疗效达12—24小时，预防心绞痛发作较好。
《硝酸酯类药物》课件
可增加出血风险，需密切监测。
特殊人群用药
老年患者
硝酸酯类药物可能导致直立性低血压和晕厥，老年患者应慎用。
儿童患者
儿童患者使用硝酸酯类药物的安全性和有效性尚未确定，需谨慎使用。
05
硝酸酯类药物的发展趋势与未 来展望
新药研发进展
新型硝酸酯类药物的研发
随着医学技术的不断进步，研究者们正在开发具有更高疗效和更低副作用的新型硝酸酯 类药物。
02
硝酸酯类药物通过扩张血管平滑 肌，增加心肌供血，缓解心绞痛 症状，同时具有抑制血小板聚集 和降低血压的作用。
硝酸酯类药物的分类
根据作用机制和药效学特点，硝酸酯 类药物可分为短效和长效两类。
短效硝酸酯类药物如硝酸甘油，主要 用于心绞痛急性发作时的急救治疗； 长效硝酸酯类药物如单硝酸异山梨酯 ，主要用于预防心绞痛发作。
适应症与禁忌症
适应症
主要用于治疗心绞痛、高血压和 心肌梗死等疾病，可扩张血管， 增加心肌供血，缓解心绞痛症状 。
禁忌症
过敏体质者、青光眼患者、妊娠 期和哺乳期妇女以及对硝酸酯类 药物过敏者禁用。
药物相互作用
与β受体拮抗剂合用
可产生协同作用，增强疗效，降低各自的不良反应。
与钙通道拮抗剂合用
可产生协同作用，增强疗效，降低各自的不良反应。
详细描述
头痛可能与硝酸酯类药物扩张脑血管的作用有关，也可能与 个体差异、药物剂量等因素有关。头痛通常在用药初期出现 ，随着用药时间的延长可能会减轻或消失。
耐药性
总结词
长期使用硝酸酯类药物可能导致耐药 性的出现，即药物效果逐渐减弱。
详细描述
耐药性的发生可能与药物剂量、用药 频率、个体差异等因素有关。为避免 耐药性的出现，应遵医嘱使用硝酸酯 类药物，避免自行增减剂量或停药。
硝酸酯类药物应用
肺淤血/水肿 起始20 μg/min， 低血压， 头痛 5-单硝酸盐 血压>90mmHg 最大200 μg/min 肺淤血/水肿 血压>90mmHg 高血压HF 肺淤血/水肿 起始1mg/h 最大10mg/h 0.3-5μg/kg/min 低血压 头痛 低血压， 异氰酸盐 中毒 低血压
二硝酸异 山梨醇酯 硝普钠
血液重分布— 改善缺血区灌注
系统收缩压 局部血管阻力
硝酸酯剂量—效应关系
静脉 (容量血管)
动脉 (传导血管) 小动脉 (阻力血管)
基线
硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉 大剂量扩张动脉
硝酸酯类药物的分类及代表
硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate,
II IIa IIa IIb IIb III III
无变化
2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指 南
对于接受ACE抑制剂、β受体阻滞剂 加利尿剂最佳治疗情况下仍有中重度 症状的非裔美国心衰患者，建议联用 肼屈嗪和硝酸酯类药物以改善预后。 新建议
2009 ACC/AHA 成人心力衰竭 诊疗指南
O2供应 供应 O
最佳O2平 衡
抗心肌缺血治疗的原理
舒张 冠状动脉
改善 冠脉血供 扩张静脉 降低 静脉回流 降低前负荷 右心室 左心室
扩张动脉
降低 动脉阻力 降低后负荷 降低 交感兴奋性 降低心率 和心肌收缩力 降低心脏负担
硝酸酯剂量依赖性的血管舒张 效应
小
容量血管扩张：
- 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收 缩压下降 - 心室壁张力下降 （心肌需氧量的决定 因素） - 心肌前负荷下降
（Lancet July27,1867）
心绞痛患者常用的硝酸酯类药物及使用指南
心绞痛患者常用的硝酸酯类药物及使用指南心绞痛，又被称为狭心症，是由于冠状动脉供血不足引起的胸痛症状。
硝酸酯类药物是一类被广泛应用于心绞痛治疗的药物，其通过扩张血管、降低心脏负荷，缓解心绞痛症状，提高患者生活质量。
本文将介绍心绞痛常用的硝酸酯类药物及其使用指南。
一、硝酸酯类药物的分类硝酸酯类药物根据其作用时间的不同可分为三类：短效硝酸酯类、中效硝酸酯类和长效硝酸酯类。
1. 短效硝酸酯类药物：包括硝普钠、硝酸甘油等。
这类药物的作用时间较短，通常在15-30分钟内发挥作用，且作用时间不超过4个小时。
2. 中效硝酸酯类药物：如长效硝酸异山梨酯。
这类药物的作用时间较短效硝酸酯类药物略长，通常在30-60分钟内发挥作用，作用时间可达6-8小时。
3. 长效硝酸酯类药物：如硝酸异山梨酯控释片剂。
这类药物的作用持久，可长时间维持在有效浓度，通常每天只需服用一次。
二、硝酸酯类药物的使用指南1. 硝酸酯类药物的适应症：硝酸酯类药物适用于稳定型心绞痛的治疗。
稳定型心绞痛的特点是疼痛规律性，且在一段时间内疼痛程度、频率和持续时间相对稳定。
2. 硝酸酯类药物的使用方法：（1）硝普钠和硝酸甘油通常为舌下含服。
在发作前即可含服，或者在发作时也可含服，可以迅速缓解胸痛。
（2）硝酸异山梨酯通常为舌下含服或含服片剂。
根据医生的建议，可在心绞痛发作前含服，也可定时定量使用。
（3）硝酸异山梨酯控释片剂为口服药物，一般每天只需服用一次，建议在早餐前或者睡前服用。
3. 硝酸酯类药物的注意事项：（1）在使用硝酸酯类药物期间，应避免同时应用磷酸酯酶-5（PDE-5）抑制剂，如西地那非、他达拉非等，以免发生严重的低血压。
（2）在使用硝酸酯类药物期间，应避免饮酒。
酒精会增强硝酸酯类药物的降压作用，可能导致血压过低。
（3）硝酸酯类药物的长期应用可能会导致耐药性，减弱药物的疗效。
因此，应根据医生的建议适时调整药物剂量和使用方案。
（4）使用硝酸酯类药物的过程中，应注意观察药物的副作用，如头痛、面潮红、低血压等不良反应，并及时告知医生。
硝酸酯类药物
抗血小板作用（促进合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。
当冠状动脉狭窄>90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流。
抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。
硝酸酯类药物的药理作用
A
心肌缺血综合征：各种类型的稳定性心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急性心肌梗塞；
减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血；
大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大。
壹
贰
硝酸酯在心衰治疗中的作用机制
青光眼；
心包填塞及缩窄性心包炎；
伴低血压的急性心力衰竭；
休克；
肥厚梗阻性心肌病；
急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者（特别是右室心肌梗塞）；
严重低血压；
硝酸酯类药物的合理使用
间歇给药主要是提供无硝酸盐期，即24h内至少有8-12h的无药期，使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复，能有效的防止耐药性。然而这种间断给药方法不适合不稳定性心绞痛，因无硝酸酯类药物浓度的间歇期可造成心绞痛症状复发。部分病人在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可酌情加用-阻滞剂或钙拮抗剂。
谢谢大家！
再见！
汇报人姓名
硝酸酯类药物过敏；
硝酸酯类药物禁忌症
硝酸酯类药物的合理使用
小剂量给药：
长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性，每日给2-3次比一日4次的疗效佳，因无药间期较长。一组多中心试验提示每日上、下午各给10~20mg单硝酸异山梨酯，比大剂量组其心绞痛发作次数减少。故临床应用宜从小剂量开始，以最小有效剂量维持较好疗效。
硝酸酯类药物的代谢
硝酸酯
硝酸酯类药物的应用
硝酸酯类药物的应用酸酯（organic nitrates，以下简称硝酸酯）是现代使用最为广泛的抗心肌缺血药物之一，尽用已长达百余年，但目前仍存在用药方法不正确、剂型选择不合理、适应证掌握不严格以及对视程度不够等问题。
为进一步规范硝酸酯在临床实践中的应用，中华医学会心血管病学分会和学学会心脑血管病专业委员会共同制定此共识。
硝酸酯的药理学特性用机制非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功能是否正常，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效酯进入血液循环后，通过特异性的代谢酶转化为活性的一氧化氮分子（NO），与血管平滑肌细O受体结合后，激活细胞内鸟苷酸环化酶（sGC），使环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加，Ca2+水平起血管平滑肌舒张。
主要作用机制与以下环节相关：（1）降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，使血液贮存于外周静脉从而减少回心血量，降低心脏前负荷和室壁张力；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后，从而降低心肌氧耗量。
（2）扩张心外膜狭窄的冠状动脉和侧枝循环血管，使冠脉血流重新分缺血区域尤其是心内膜下的血流供应。
在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠”现象的发生。
（3）降低肺静脉压力和肺毛细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输善心功能。
（4）抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应。
酸酯的药代动力学特点常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）和长效的硝酸异山梨酯（Isosorb nitrate，ISDN）以及5-单硝酸异山梨酯（Isosorbide 5-mononitrate，ISMN）等，短效制剂主止缺血发作，而长效制剂则主要用于预防缺血发生，其药代动力学特点区别显著。
硝酸甘油油是硝酸酯的代表药物，易从口腔粘膜、胃肠道和皮肤吸收，有舌下含片、静脉、口腔喷剂和等多种剂型。
舌下含服该药吸收迅速完全，生物利用度可达80％，约2-3分钟起效，5分钟达，作用持续20-30分钟，半衰期仅数分钟。
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IS-5-MN的药代动力学
较稳定，血浆浓度较高
由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形 成游离的亚硝酸酯离子速率慢，故毒性较低 口服吸收完全，无明显首过效应（<5%)，生 物利用度高；清除半衰期长
异乐定长效50
颗粒的横切面及其释放过程
无药核心 70% 缓释层
释放控制膜
30% 速释层
释放过程:服药后胶囊壳迅速破裂，释放出小颗粒。速释部分中的 ISMN首先释放，在最短的时间内达到有效的血药浓度。而缓释部分缓 慢释放，达到每天只需服药一次的效果。称之为分程释放制剂。异乐 定长效50是唯一的一个ISMN分程释放制剂。
IR/SR抗心绞痛效果明显优于ISMN/ISDN传统剂型；
食物对IR/SR的影响也比较小
循征医学证据
荷兰单硝酸异山梨醇酯生活质量研究 (Dutch Mononitrate Quality of Life Study)
一日一次口服异乐定长效50 ： • 改善NYHA心绞痛分级 • 明显改善生活质量参数 • 13个月无耐药性产生 • 终止治疗无反跳现象
硝酸酯类药物简史
单硝酸异山梨酯（ISMN） LONG HISTORY AND FOREVER YOUNG
1978年Shwarz pharma elantan®片剂 1978年Bohringer Mannheim ISMO ® 1984年Shwarz pharma elantan ® long50 片剂
合成硝酸甘油
1859年 F.Guthnie
硝酸异戊酯心肺复苏
1867年 Lander Bruton(Edingburgh)
---Lancent July 27,1867
1876年 Afred Nobel 炸药专利 1879年 William Murrell 硝酸甘油治疗心绞痛
---Lancent July 128,1869
硝酸酯临床实践应用进展
1875195019701980-
1985-
解除心绞痛 预防心绞痛发作 心力衰竭，急性心肌梗塞 抑制血小板聚集 改善血液粘度 心肌缺血代谢受损的正常化 分子水平作用机制
硝酸酯类药物的作用机制
硝酸酯类药物的血管作用
• 小剂量： 容量血管（静脉）扩张，LVEDP • 中剂量： 传输动脉扩张（心外膜下冠状A） • 大剂量： 阻力小动脉扩张 BP
非双盲研究，影响了结果的对比 缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照 长期预后的临床试验中硝酸酯耐药问题
硝酸酯类药物治疗心肌缺血
1. 缓解症状，提高运动耐量； 2. 改善心肌缺血（心电图、核素等指标）； 3. 减少急性冠脉综合征的发生； 4. AMI荟萃分析：轻度降低死亡率。
缓解症状 抗心绞痛、抗缺血
ISDN
（消心痛）
20-30% (口服)
ISMN
5—单硝
100% (口服)
起效时间（常规治疗剂量）
GTN
(硝酸甘油）
ISDN
（消心痛）
ISMN
5—单硝
1-3 min. 舌下/静脉
2-5 min. 静脉 10-15min.口服
15-30 min. 口服
GTN
(硝酸甘油）
清除半衰期
2-5 min.
ISDN
硝酸酯类药物的分类
1. 硝酸甘油（NG/GTN） 2. 硝酸异山梨酯（ISDN） 3. 5-单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）
4. 亚硝酸异戊酯、戊四醇酯（少用）
常见硝酸酯制剂的特性
消 除半 衰 期 口服首过代谢 口服生物利用度 口服血药浓度 静脉生物利用度 活性代谢产物 脂溶性 个体差异
硝酸甘油 1－3 分 钟 有 1％ 不稳定 100％ 无 大 大
Herz.2004;229:665-72
第1个发作高峰——上午9:00-12:00 第2个发作高峰——下午15:00-18:00
根据晨醒时间为起点校正后，心绞痛发作时间显示，最高发作次数 出现于醒后1小时 50%心绞痛发作于醒后6小时内 74%患者心绞痛至少具有一项外部触发因素，如运动、愤怒
血药浓度 (ng/mL)
800
100 % 速释
700
30 % 速释 / 70 % 缓释
600
100 % 缓释
500
400
300
200
100
0
0
6
12
18
24
小时
Bonn, Am J Cardiol 65, 12E - 14E/1988
异乐定长效50比5-单硝普通制剂
更符合心绞痛发作规律的需求
血药浓度 of ISMN (ng/mL)
急诊室
•发作缺血性胸痛时应含服NTG 0.4mg，隔5’一次，最多3次。然后 决定是否用静脉NTG •静脉NTG的指征：缓解胸痛、控制 高血压、改善肺淤血
硝酸酯治疗心力衰竭
非一线用药
硝酸酯治疗心力衰竭的机制
1. 减少静脉回流，降低前负荷，减轻肺淤血； 2. 降低动脉阻力，增加心输出量； 3. 左室容积下降，减轻二尖瓣返流，改善血流
1955年美国 Ivs Camron Isordil
1963年德国 Schwarz pharma Isorket®5mg片剂 1968年德国 Schwarz pharma Isorket®20mg片剂 1978年德国 Schwarz pharma Isorket®40mg片剂
1974年ISDN的长效作用机制阐明
心肌的氧供和氧耗
OO2 2OO2OO222OOOO22OO22O2O2O22O2OOOO22OO222OOO22O2O222OO2OO2222OO22
O2 O2
O2 supply
O2 demand
心肌缺血治疗中的作用机制
降低氧耗量
硝酸酯类 受体阻滞剂
钙拮抗剂
增加供氧 PCI/冠脉搭桥
溶栓治疗
冠状动脉扩张剂
ISMN的静脉剂型
对静脉硝酸酯的特殊要求
迅速起效并达到稳态 以便于临床调整剂量
最佳O2平衡
硝酸酯类药物首先降低心肌耗氧 量，然后才是扩张冠状动脉
心肌耗氧量降低所带来的益处 决不在冠状动脉扩张之下
硝酸酯类药物的作用特点
硝酸酯释放NO； 通过降低氧耗、增加供氧起作用； 作用不依赖内皮的完整性； 对病变血管的作用更强。
循证医学证据
ISIS-4、GISSI-3 （随机开放） 终点：死亡率 结果：阴性
消心痛 30－40 分 钟 有 20－30％ 不稳定 100％ 有 中 中
5－ 单 硝 4－5 小 时 无 100％ 稳定 100％ 无 小 小
硝酸酯类药物的6种给药途径
给药途径
剂型
药物
呼吸道给药
吸入剂
亚硝酸异戊酯
口 腔 粘 膜 给 药 含 片、 气 雾 剂
硝 酸 甘 油、 消 心 痛
皮肤给药
贴 剂、 软 膏
V-HeFT Ⅱ （1991年） 随机、双盲研究 入选804例慢性心力衰竭患者 使用药物：依那普利，肼苯达嗪+二硝酸异山
梨酸酯（H+I） 随访2.5年 结果：依那普利改善生存率优于H+I(病死率 18％vs25％)，联合用药物组对提高左室射血 分数及运动耐量较前者更好
A-HeFT: 美国黑人心衰试验
痛片剂的生物利用度只有20-30%。
快速起效-符合心肌缺血事件的发生规律
有效血药浓度维持时间长，方便患者服药.消心痛
（ISDN）的半衰期只有30-40分钟，每天需要给药4-6次。而 ISMN的半衰期为4-5小时，因此可以发挥长时间的疗效。而且 我们还可以利用制剂技术来延长其作用时间。
每天提供6-8小时的硝酸酯药物空白期，防止耐药 性的产生异乐定缓释部分所能维持的有效浓度为16-18小时
缺血事件的发生次数
500
EL 50的血药浓度 ISMN 20 b.i.d 血药浓度
400
心肌缺血事件的发生率
50 300
40
200
30
20
100
10
0
0
8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6
Time of the day
IR/SR与传统剂型的比较
两者均有很好的生物利用度，无首过效应； 与缓释剂比较，两者起效都非常快； IR/SR可以更有效地防止耐药性； IR/SR更好地改善患者的生活质量；
(硝酸酯类、钙拮抗剂)
主动脉内球囊反博
心肌缺血治疗中的作用机制
降低氧耗量
静脉
扩张静脉 容量血管
降低前负荷
PCP / PAP 心室舒张末压
心室壁张力
小动脉
扩张外周阻力血管
降低后负荷
心脏输出阻力
心输出量
增加供氧
冠状血管
扩张冠状血管
血管阻力 冠脉痉挛 冠脉血流
O2 消耗
O2 供
PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure
在ACEI/BB/利尿剂/洋地黄治疗的基础上
BiDi(硝酸酯＋肼苯哒嗪) vs 安慰剂
临床事件
BiDi
安慰剂
RRR
p
所有原因死亡 6.2%
10.2%
43%
0.01
心衰住院16Leabharlann 4%24.4%33%
0.001
硝酸酯类和阻断剂与利 尿剂联合使用可用于治疗合并
心绞痛的心力衰竭患者(1B)
硝酸酯类药物的临床应用
硝酸酯类药物与 临床合理应用
硝酸酯类药物简史
硝酸甘油（GTN） LONG HISTORY AND FOREVER YOUNG
1730年 Fricedrich Horffmann首次描述心绞痛
1768年 William Heberden 命名心绞痛