第十四章杂环化合物

CH 3I N N CH3 I 300 C N HI
0
CH3


+
CH3
N HI
6、 吡啶环的合成
Hantzsch 汉栖合成法
HCH O + H2C COOEt Et2NH COOEt
EtO2C H3C O O CO2Et CH3
CH2
EtOOC
COOEt C COOEt
COOEt N H CH3
o
Br
Br2
Br +
Br
（c ）卤化
N
300 C
o
N
N
（d）还原 吡啶可被催化加氢为六氢吡啶（哌 啶）。六氢吡啶的碱性（PKb=2.7）与一般脂肪族 仲胺相近。
+ 3H2 N Ni 180C
o
N H
5 、 吡啶环上的亲核取代
NaNH2 N
N H2O NHNa
N
NH2
C6H5Li N
N C6H5
吡啶2-和4-位上甲基具有酸性（类羟醛缩合）。
N + HCl N HCl 或 NHCl
吡啶形成的N-酰基盐
吡啶与路易斯酸形成的络合物
N
N SO3
BF4 NO2
吡啶与过氧酸形成的N-氧化物
O N CH3COOH N O
4. 吡啶环上的亲电取代反应
由于氮原子的吸电子诱导效应，吡啶环上的电 子云密度较低，其亲电取代反应与硝基苯类似，一 般需要强烈条件，且主要发生在β-位。
C O O OCH3
CH3
CH3
R'=(CH3)2CHCH2CH2(CH2CHCH2CH2)CH2C=C CH2
O S H3C N H O O CH3
R
OH H3C H3C CH3 CH3 OH O
Epothilone A(R=H)； B(R=CH3)
1993年发现的一种高效抗癌物质
14.1 杂环的分类和命名 14.1.1 分类
14.2.2 喹啉和异喹啉
5 6 7 8 1 4 3 5 10 4
N
N2
8
N 9
1
Quinoline
Isoquinoline
Acridine
吖啶
喹啉
异喹啉
与吡啶类似, 喹啉和异喹啉都有弱碱性（喹 啉：pKb=9.15；异喹啉pKb=8.86）。
1、喹啉和异喹啉反应
（1）亲电取代反应
喹啉和异喹啉的硝化、磺化、溴化等，比吡啶 容易，亲电试剂主要进攻苯环部分，即5-位和8-位 上。
CH2CHCH2 NH2 OH OHOH H2SO4,As2O3 N
机理
HOCH2CH(OH)CH2OH
CHO CHO NH
H
CH2
CHCHO
OH [O]
H2O
丙烯醛
NH2
N H
H2O
N
（2）Doebner-Miller 多布纳-米勒合成法
（3）Bischler-Napieralski 比西勒纳皮斯大林基合成法
sp2
碳原子P轨道中有一个电子，
Z
Z= O S NH
杂原子P轨道中有两个电子，
形成环状离域大键。 电子数: 6个 有芳香性。
吡啶N
N
P SP
2
N H
吡咯N SP2
P
C SP2
呋喃O( 噻吩S)
P
P SP2
“多π”芳杂环———六个电子由五个原子分配，每个碳原 子的电子云密度比苯环高，故亲电取代比苯容易。
δ δ
+ +
0.139nm
0.1 40n m
Nδ
δ
+
N 0.13
δ 7. 55 δ 7.16 N δ 8. 52
4nm
N 2.22D
N H 1.17D
吡啶具有和苯非常相似的骨架结构和π电
子结构
N
吡啶环上的碳原子和氮原子均以SP2 杂化成键，每 个原子上有一个P轨道，P轨道中有一个P电子，共有 4n+2个p电子形成环型封闭的共轭体系，有芳香性。 氮原子上还有一对未共用电子，不参与π-体系，这对 电子可与质子结合而显碱性。因此吡啶的碱性 （pKb=8.8）较吡咯强，也比苯胺（pKb=9.3）略强。
2、 物理性质
吡啶存在较大的偶极，其取代物的沸点较高。
CH3 CH3 N N CH3 N N
苯
吡啶
2-甲基吡啶 128 ℃
3-甲基吡啶 4-甲基吡啶 144 ℃ 144℃
沸点 80.4 ℃ 115 ℃
吡啶环的特点: 1）C-C键长与苯近似，C-N键长则处于C-N键长和C=N键长 之间。说明吡啶环系具有与苯相似的结构。
Et2NH
NH3 , EtOH
H3C
HNO3/H2SO4
EtO2C H 3C N
CO2Et CH3
7、 吡啶衍生物
CONH2 N
HO H 3C CH2OH CH2OH N
烟酰胺 (维生素p)
CONHNH2
维生素B6
CON(C2H5)2 N
N
异烟酰肼（雷米封） 烟酰二乙胺（可拉明） 中枢神经兴奋药 抗结核药
NO2
浓 HNO3
N
浓H2SO4， 0C
o
+
N 50%
N NO2 48%
浓 H2SO4 N 220 C
SO3H
o
N
54%
喹啉与异喹啉的亲电取代反应
Br
Br2 ， AgSO4 N 浓 H2SO4，
+
N 1:1
NO2
N Br
浓 HNO3 N 浓H2SO4， 0C
72%
o
N
+
NO2 8%
N
（2）喹啉与异喹啉的亲核取代反应 亲核取代反应发生在吡啶环上，其中喹啉主 要在2-位取代，而异喹啉主要在1-位。
吡啶的亲电取代主要在β-位
进攻 α 位
N
+ +
E H
E H
E N H
E H
+
E H N 不稳定极限结构
+
+E
N
+
进攻β 位
N
E H
+
+
N
N
吡啶的亲电取代反应示例
SO3
（a ）磺化
N
H2SO4， HgSO4 70% 230 C ，
o
N H
+
H2SO4， KNO3
NO2 N
（b ）硝化
N
Fe， 330 C ，22%
吡啶是很好的离去基团，用N-酰基吡啶盐做酰化剂比酰氯和酸酐 更好。 氯化N-苯甲酰基吡啶
PhCOCl N Cl N COPh ROH N H Cl + PhCOOR
与卤代烷结合成的吡啶鎓盐相当于季铵盐，受热重排，烷基从N 上转移到α和γ碳原子上，生成吡啶同系物。吡啶盐是一种温和的 烷基化试剂。 碘化N-甲基吡啶
O N PhCH2CONH H H S H COOH CH3 CH3
青霉素G
14.2.4 含氧的六元杂环
1、 吡喃翁盐 pyrylium salts
制备
1,5-二酮
2、
制备
a-吡喃酮
反应
r-吡喃酮
3、
苯并含氧六元杂环
苯并吡喃
香豆素
色酮
香豆素类化合物的合成
14.3 五元杂环化合物
14.3.1 呋喃、噻吩和吡咯 4 4 4 1、结构和芳香性 2 5 2 5 2 5 N 1O 1S 1H 噻吩 呋喃 吡咯 thiophene pyrrole furan
它赋予血液以鲜红的颜色，体内输氧 （嘧啶和嘌呤）对DNA的复制起着至关 重要的作用，并使生命得以代代相传
杂环化合物通常是酶和辅酶中催化生化反应
的活性部位。
CH=CH2 H3C
叶绿素-a(R=CH3) 叶绿素-b(R=CHO)
CH3 N C2H5
N
Mg
H H3C H N N CH3 H
C20H39OOCCH2CH2
1. 非芳香性杂环
O
O
O
N H
四氢呋喃
O N H
1-氧-4-氮杂环 己烷(吗啡啉)
1,4-二氧六环
四氢吡咯
六氢吡咯
N H
N
奎宁环
Si H2
Se
硅杂-2,4-环戊二烯 硒杂环丁烷
2. 芳香性杂环
N H N N
吡咯 Pyrrole
吡啶 pyridine
喹啉 quinoline
N
O
S
S
呋喃 Furan
噻吩 thiophene
3、 吡啶的碱性和亲核性
吡啶的弱碱性 （pKa=5.19）
氮原子上有一对未共用电子，不参与π-体系， 这对电子可与质子结合而显碱性。因此吡啶的碱性 （pKb=8.8）较吡咯和苯胺（pKb=9.3）略强。
吡啶N SP2
(CH3)3N > NH3 >
pKa 9.8 9.3 >
N
P
NH2
5.19
4.6
可与强酸作用成盐。
-3.6 4
7.00 1
5.23 2
1.23 3
这四种杂环中碱性最大的是咪唑， 酸性最大的是吡咯，嘧啶居中。
2.
嘧啶
尿嘧啶
Uracil
胸腺嘧啶
thymine
胞嘧啶
cytosine
5-氟嘧啶
嘧啶类为遗传物质核酸的组成部分。
H3C N
N
NH2 Cl N + CH2
S CH2CH2OH CH3
维生素B1
Ba(NH2)2, 液NH3 20 C
o
80% N NH2
N
KNH2, 液NH3 N 25 C
o
N 83% NH2
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（3）氧化反应
KMnO4 N N
电子云密度较大 的环被氧化
COOH COOH
CO2 N
CO2H
COOH KMnO4 N N COOH CO2 N CO2H
2、 喹啉和异喹啉的合成
（1）Skraup 斯克洛浦合成法
O
12
呋喃 Furan
O
吡啶 pyridine
N
常见芳香性五元杂环化合物（单环）
O
呋喃 Furan
S
噻吩 Thiophene
吡咯 Pyrrole
N H
N N N H H 吡唑 咪唑 Pyrazole Imidazole N O
N S
噁唑 Oxazole
N
噻唑 Thiazole
常见芳香性五元稠杂环化合物（稠环）
2. 物理性质
吡咯、呋喃和噻吩都有偶极矩
吡咯的偶极矩方向与四氢吡咯的方向相反
3. 化学性质
五元杂环化合物的化学性质
a、呋喃、吡咯和噻吩容易进行亲电取代反 应。 b、它们的亲电取代反应都比苯活泼 (吡咯>呋喃>噻吩>苯>吡啶)，其活泼性同 苯酚、苯胺相似。 c、由于它们的高度活泼性以及呋喃和吡咯对 于无机强酸的敏感性，其亲电取代反应需要 比较温和的条件。
3、 喹啉和异喹啉衍生物
奎宁
氯奎
罂粟碱
4、 吖啶 acridine
5 6 7 8 1 4 3 5 10 4
N
N2
8
N 9
1
吖啶
14.2.3 含两个以上氮杂原子的六元杂环
N
吡啶 Pyridine
N 哒嗪 Pyridazine
1
N
N N 嘧啶 Pyrimidine
N2 N3
10
N N 吡嗪 Pyrazine
第十四章
杂环化合物
构成环的原子除碳原子外还有O、S、N、P等 杂原子的一类环状化合物称为杂环化合物。 90%以上的药物和60%以上的有机 化合物为杂环化合物。
正是由于杂环化合物的存在， 自然万物才有了勃勃生机。
杂环化合物在生命体中具有极其重要的作用
碳水化合物 它为生命提供能量
叶绿素
血红素 核酸
它为植物提供绿色
2 1
N
5
3 4
9 8
N
7
1,3,5-三嗪 1,3,5-triazine
酞嗪 Phthalazine
6
1,10-菲咯啉
1,10phenanthroline
1. 结构和性质 氮原子数目增加，不易起亲电取代反应， 而亲核反应较易进行。
相当于硝基氯苯的亲核取代反应。
含氮杂环酸碱性比较
它们的共轭酸 的pKa为 碱性次序
噻唑 thiazole
14.1.2 命名原则
杂环化合物的命名多采用英文译音, 在同音汉字 前加“口”旁, 从杂原子开始编号, 如果有多个杂原子, 按O、S、N次序编号。
4 3
N H3 CO
5 6
4 7
3N
H3 C
5 1 2
S
5-甲基噻唑
β α
4 5 1 3 2
6-甲氧基苯并噁唑
γ β α
4 5 6 1 3 2
2）吸电子诱导效应和吸电子共轭效应共存，方向一致。 键长不象苯(0.140nm)一样完全平均化。 吡啶
0.140nm 0.130nm
六氢吡啶 吸 电 子 诱 导
吸电子诱导 吸电子共轭
0.134nm
N
-30
N H
μ=7.4× 10
c.m

-30
μ=3.9× 10
c.m
3 ) 缺“π”芳杂环——氮原子使环上碳原子的电子云密度 降低，亲电取代反应比苯难进行的一类芳杂环。
路易斯酸
SO3 N CH2Cl2,室温 N
SO3 N
SO3
N SO3 HCl O ClCH2CH2Cl,1000C O SO3 N H O SO3H (41%)
吡啶是良好的亲核试剂，与卤代烷、酰卤等反应 形成吡啶盐，都是很好的固体，有芳香性（反应时并 未破坏它的环状封闭共轭体系），是活性强而温和的 硝化、磺化、烷基化或酰基化试剂。
N CH3 + C6H5CHO
KOH/DMF 120 C
o
H N C=C C6H5 H 72%
非质子的硝化试剂、磺化试剂、卤代烷、酰 氯等与吡啶反应，生成相应的吡啶盐，因此吡啶 可用作碱性溶剂和脱酸剂（缚酸剂）。
NO2 BF4 N CH3 Et2O, 室温 N NO2 ( N-磺酸吡啶 ) BF4 CH3
H N 10-30C.m
O
S
2.33
10-30C.m 1.70 10-30C.m 6.03
N原子 给电子共轭>>吸电子诱导。 吡啶N：吸电子诱导+吸电子共轭
五元杂环的芳香性
呋喃、吡咯和噻吩都是典型的五元芳杂环化合物。
1、离域能分别为67、88、117 kJ/mol(苯为150.5)；
2、π轨道中都有4n+2个π电子； 3、容易发生亲电取代反应； 4、碳碳键长趋于平均化； 5、环上质子受离域电子环流去屏蔽效应 影响出现在低场。
O 苯并呋喃 Benzofuran S
苯并噻吩 Thionaphene
N H 苯并吡咯 Indole
N O
苯并噁唑 Benzoxazole
N S
苯并噻唑 Benzothiazole
N N H 苯并咪唑 Benzoimidazole
14.2 六元杂环化合物
14.2.1 吡啶
1、 电子结构与芳香性
吡啶是典型六元芳香杂环化合物。