第五篇黏膜给药制剂全解

5、黏膜给药拓展了许多药物的给药途径，特 别是有些大分子多肽及蛋白质类药物如胰岛素 在胃肠道几乎不被吸收，但可通过鼻黏膜吸收； 6、鼻黏膜、直肠黏膜及阴道黏膜是脂溶性通 道，因此，脂溶性药物容易通过黏膜吸收；黏 膜给药因部位不同、黏膜上皮的厚度不同、角 质化与非角质化程度不同及不同部位黏膜的生 理环境、生化特点、微生物的作用等影响药物 吸收； 7、黏膜给药通过特定区域黏膜吸收而具有一 定靶向作用和缓释作用等特点，如鼻黏膜给药 可达脑靶向目的,近年来已引起人们的广泛关注 和重视。
第二节 黏膜给药的吸收及质量要求
一、黏膜的构造与生化特点 生物膜系指药物从吸收部位到达作用的靶 器官、组织及体液必须通过的膜转运屏障，这 些屏障即是相互联系的细胞膜，亦称生物膜。 生物膜是由磷脂、蛋白质及少量多糖等组 成的一种薄膜结构。 目前大多认为生物膜结构是一种流动镶嵌 模式，由脂质双分子层紧密排列构成膜的基本 骨架，并镶嵌着具有各种生理功能（如酶、受 体等）的蛋白质。
眼黏膜制剂如眼膏剂要求：
1、药物必须极细，基质必须纯净，制成的、 眼膏应均匀、细腻、易涂布、无刺激性、无 细菌污染等； 2、要求各种制剂含量准确、重量差异小； 各种制剂在规定贮藏期内不得变质； 3、固体制剂的溶出度或释放度应符合要求 并提供有关生物利用度资料； 4、口腔黏膜制剂还应有良好的味觉。
二、影响药物黏膜吸收的因素 （一）药物理化性质 药物在黏膜的吸收与药物的脂溶性、分子量 大小及离子化程度紧密相关。 （二）生理因素 黏膜部位的生理环境能够影响药物的黏膜吸收， 如黏膜部位出现炎症或破损会使药物黏膜吸收速 率增加；用药部位的生理解剖特征亦会影响药物 吸收，如口腔上皮细胞角质化将降低药物吸收速 度。
（三）剂型因素 药物剂型不同会影响药物从剂型中的释放速 度，从而影响药物黏膜吸收速度和吸收程度，从 而影响生物利用度。如鼻黏膜给药常用剂型有溶 液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂和吸入 剂等。其中，鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻 腔黏膜中的弥散度和分布面积大，疗效优于其他 剂型。
三、黏膜给药吸收促进剂 黏膜对大分子药物的吸收是一道难以透过 的屏障，药物在黏膜吸收部位的代谢及透过性 差是其生物利用度低的主要原因。许多物质能 够增加黏膜的透过性，称之为吸收促进剂可分 为化学吸收促进剂和物理吸收促进剂。 化学吸收促进是指通过改变黏膜的结构来 促进药物的吸收。 物理吸收促进是通过有效地维持黏膜部位 药物的浓度来增加药物的吸收，如形成具有黏 膜黏附性的凝胶等方法。
①虽有口服剂型，但具有首过效应，口服吸收 个体差异大，生物利用度低的药物，如普萘洛 尔、阿替洛尔、硝苯地平、硝酸异山梨酯等 ②口服易破坏，稳定性差或不易吸收的药物， 如黄体酮、维生素B12、疫苗类、类毒素类、 抗毒素类及胰岛素、干扰素等蛋白质多肽类生 物技术药物等。
黏膜给药极大地拓展了许多药物的给药途径， 越来越多的药物被发现可通过黏膜吸收。特 别是多肽及蛋白质类大分子药物，如胰岛素、 生长激素等，在胃肠道几乎不被吸收，但可 通过鼻黏膜、眼黏膜、直肠黏膜等吸收；雌 二醇、孕酮等可通过阴道黏膜或子宫黏膜较 好地吸收。
口腔黏膜给药
口腔贴片（膜）、舌下片、喷雾剂等
鼻腔黏膜给药
鼻用凝胶剂、微球、脂质体、喷雾剂、 粉雾剂等
直肠黏膜给药
凝胶栓、中空栓、渗透泵栓、微囊双层 栓及灌肠剂等
Hale Waihona Puke 阴道及子宫黏膜给药制剂阴道膜剂、栓剂、片剂、泡腾片剂、凝 胶剂及子宫内药物释放系统等。
自20世纪80年代以来，黏膜给药制剂研究非常 活跃，主要集中于两类药物：
近年来，对黏膜吸收促进剂研究较多，主 要有：表面活性剂、螯合剂、脂肪酸、脂醇、 脂肪酸酯、环糊精衍生物、蛋白酶抑制剂等。 其作用机制主要有以下几个方面： ①在膜上与糖蛋白结合，引起磷脂膜紊乱， 改变膜结构，增加膜的流动性和通透性； ②降低黏膜黏度，促使膜上的亲水部分吸 收更多水分，扩大细胞间通路； ③加入酶抑制剂，减少蛋白水解酶对多肽 类和蛋白质类药物的降解。选择黏膜吸收促进 剂必须注意吸收促进剂对黏膜的不利影响和毒 性
理想的黏膜吸收促进剂应具有以下特点： ①无药理活性； ②对黏膜作用强、刺激性小、无毒、无变态反 应； ③起效快、促进作用时间可预测、适用于选择 的药物； ④对黏膜屏障功能只单向降低，内源性物质不 能通过黏膜扩散损失，黏膜功能应可迅速恢复；
⑤促进剂的理化性质与药物及其他辅料无配伍 禁忌； ⑥若促进剂是液体且用量较大，应能作为药物 的良好溶剂； ⑦在黏膜上具有良好的铺展性、相容性，且无 不适感觉； ⑧价廉、无嗅、无味。
二、黏膜给药的特点 1、药物通过黏膜给药，可以产生局部治疗作用， 亦可以通过黏膜吸收进入体循环发挥全身治疗 作用； 2、与口服给药相比，药物通过眼、鼻、口腔、 直肠、子宫及阴道等部位黏膜吸收进入体循环， 不经过肝脏，因此没有首过作用； 3、可以避免口服给药因胃肠道pH、菌群及酶 系统代谢分解而使生物利用度提高，如前列腺 素鼻黏膜给药生物利用度比口服给药高5～10倍； 4、黏膜给药使用方便、简单、经济；
四、黏膜给药制剂的质量要求 黏膜制剂种类很多，用途和给药部位各 不相同，很难规定统一的质量标准。一般要 求，根据黏膜不同部位特点制备的各种药物 制剂，应符合《中华人民共和国药典》制剂 通则对各种剂型质量要求的有关规定。 由于黏膜给药制剂直接用于人体各腔道 黏膜部位，要求各种黏膜制剂必须对黏膜具 有良好的相容性、无刺激性、稳定性；
第五篇 黏膜给药制剂 第十三章 黏膜给药制剂概论
第一节 黏膜给药制剂的分类及特点 一、黏膜给药制剂及其分类
黏膜给药制剂亦称黏膜给药系统，系指将 药物与适宜的载体材料制成供人体腔道黏膜 部位给药，起局部作用或吸收进入体循环起 全身治疗作用的制剂。
分类 除胃肠道以外的眼黏膜给药
适应的剂型 眼用凝胶剂、滴眼剂、脂质体、微粒剂、 植入剂、眼内注射剂等
黏膜表面生化环境在很大程度上受杯状细 胞所分泌的黏液的影响，这些黏液中含有酶和 免疫球蛋白，对药物的黏膜吸收产生酶障碍和 扩散障碍。Eg： 1、在鼻黏膜中有色素P450依赖性单氧酶、乳酸 代谢酶、磷酸酯酶、溶菌蛋白酶等多种代谢酶； 2、阴道黏膜黏液中存在多种肽代谢酶、过氧化 酶和磷酸酯酶及能够代谢药物的微生物群； 3、直肠黏膜黏液中存在多种肽代谢酶、脱羧酶 及引起药物水解的微生物群。黏液正常pH为 5.5～6.5。 4、阴道分泌物含有葡萄糖和糖原，会因酶解而 生成乳酸，使黏液pH降至4～5范围。
在生理条件下，脂质双分子层处于流动状态， 球状蛋白质分子在其中无序地漂流。膜蛋白部 分埋藏在脂质双分子层中，有的横穿整个膜； 两亲性蛋白质分子，极性端朝向膜的亲水部分， 非极性端朝向膜的亲脂性部分。膜蛋白亦可以 相互聚集并横跨膜，从而形成一些水溶性通道。 在黏膜上药物可通过两种通道转运，一种是细 胞转运通道，这是一种脂溶性通道；另一种是 细胞外转运通道，即水溶性通道。各种黏膜上 这两种通道的分布情况各不相同。鼻黏膜、直 肠黏膜、阴道黏膜是脂溶性通道，对药物转运 起主要作用。