溶出度技术在《中国药典》2015年版中的应用与思考
溶出度在药品评价中的作用探讨_黄晓龙
Chinese Journal of New Drugs 2015,24(14)
因此，溶出度测 定 的 结 果 是 否 能 真 正 反 映 固 体口服制剂在体内 的 溶 出 与 吸 收 行 为，即 体 外 测 定的溶出度结果是否与体内的血药浓度有关联 性就成为溶出度指标能否反映其临床疗效的关 键。本文尝试通过几个仿制口服固体制剂研发 中的具体案例，来深 入 探 讨 溶 出 度 在 药 品 评 价 中 的意义。 1 案例 1
表 2 仿制片剂 BE 预试验结果
药动学参数 Cmax AUC
仿制药 /原研药（ % ） 72． 0 75． 0
仿制药 / 原研药（ 90% CI） 58． 8 ～ 88． 9 64． 9 ～ 87． 3
上述体内 BE 预试验和体外溶出试验结果表
明： 虽然采用了 USP 上收载的溶出测定方法，且仿 制品在 4 种不同 pH 值介质中的溶出行为均与原研 药高度一致，但 BE 预试验的结果证明两者生物不 等效。即仿制片剂与原研药的 4 条体外溶出曲线比 较的结果并不能真实反映两者在体内的行为，该溶 出度测定方法的结果不具有体内预测能力。分析其 原因可能有以下几方面： ① 溶出度测定方法的合 理性： 该原料药难溶于 pH 1 ～ 7． 5 的水溶液，因此 药典 收 载 的 溶 出 度 方 法 中 加 入 了 过 量 的 SLS （ 0. 5% ） 作为助溶剂，而胃肠道中液体介质与溶出 度介质存在 很 大 的 不 同，致 使 在 该 体 外 溶 出 条 件 下并不能真实反映原料药从片剂中溶出的实际情 况，从而未能 通 过 体 外 的 溶 出 度 对 比 研 究 及 时 发
溶出 度 是 指 在 规 定 的 条 件 下，药 物 活 性 成 分 （ 即原料药） 从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂中溶出 的速率与程度，它作为口服固体制剂质量评价的一 个重要指标，已越来越多地应用于药品的研发、生产 控制与上市产品监管等方面。但是，随着溶出度应 用范围的日益广阔，如何恰如其分地在药品研发与
溶出度技术在《中国药典》2024年版中的应用与思考
溶出度是指药物在一定条件下在溶液中的溶解量，通常用于评价固体药物的溶解性和释放性能。
《中国药典》作为我国药品质量标准的权威性法规，对药物的溶出度测试方法进行了规定，其中包括溶出度试验的原理、试验条件、试验方法和结果评价标准等。
在《中国药典》2024年版中，溶出度技术在药物质量控制和研发评价方面起到了重要的作用。
首先，溶出度试验可以用于评价药物质量的稳定性和一致性。
一些药物在固态下可能存在晶型转化、聚集态转变等物理化学变化，这些变化可能会导致溶解性和释放性能的差异。
通过溶出度试验，可以比较不同药品剂型或不同制备工艺的药物在相同条件下的溶解速率是否一致，从而评价药物品质是否稳定可靠。
其次，溶出度试验还可以用于药物研发评价。
在药物研发过程中，药物的溶出度往往是影响其药效的重要因素之一、因此，通过溶出度试验可以比较不同药物结构或配方的溶解速率，为药物的优化设计提供依据。
然而，目前的溶出度技术还存在一些问题和改进空间。
首先，目前的溶出度试验方法主要采用体内仿制液或模拟胃肠液作为介质，但这些介质与人体消化液的组成和条件并不完全一致。
因此，溶出度试验结果与体内药物释放情况之间的相关性还需进一步研究和验证。
其次，溶出度试验的条件和方法并不一致，导致不同实验室的试验结果之间存在差异。
因此，有必要建立统一的溶出度试验方法和评价标准，以保证试验结果的准确性和可比性。
为了进一步提高溶出度技术的应用效果，应该加强溶出度试验方法的验证和标准化。
首先，需要建立溶出度试验的标准操作程序，包括试剂的准备、试剂溶液的配置、试样的准备等，以确保试验的可重复性和准确性。
其次，应该选择适用的介质和试验条件，确保试验结果与真实体内情况之间的相关性。
此外，还可以利用新的溶出度测试仪器和技术，如流动注射分析法、离子选择电极法等，来提高试验的灵敏度和准确性。
综上所述，溶出度技术在《中国药典》2024年版中的应用已经初具规模，对药物质量控制和研发评价起到了积极的促进作用。
中国药典测定溶出度的方法
中国药典测定溶出度的方法摘要：一、引言二、中国药典测定溶出度的方法概述1.定义与意义2.测定方法的发展三、中国药典测定溶出度的具体方法1.仪器与设备2.试药与试剂3.实验操作步骤4.数据处理与结果表示四、方法的评价与探讨1.优点2.局限性与改进方向五、结论正文：一、引言溶出度是指药物在特定介质中释放的速度和程度，它是评价药物制剂质量的重要指标。
我国药典对溶出度的测定方法进行了详细规定，旨在确保药物的安全有效。
本文将介绍中国药典测定溶出度的方法，以期为药物研发和质量控制提供参考。
二、中国药典测定溶出度的方法概述1.定义与意义溶出度是指药物在规定条件下从固体制剂中释放出来的量。
测定溶出度有助于评估药物制剂的质量，确保药物在体内的生物利用度。
溶出度测定方法的研究与改进，对提高药物制剂的安全性、有效性和稳定性具有重要意义。
2.测定方法的发展随着科学技术的进步，我国药典对溶出度测定方法进行了多次修订和完善。
目前，中国药典收录了多种测定溶出度的方法，包括篮式法、桨式法、小杯法等。
这些方法在实验操作、数据处理等方面各有特点，为药物制剂的质量控制提供了多种可选方案。
三、中国药典测定溶出度的具体方法1.仪器与设备中国药典测定溶出度常用的仪器有溶出度仪、崩解仪等。
设备要求精确、稳定，能满足各种实验条件的需求。
2.试药与试剂实验过程中所需的试药和试剂包括药物制剂、溶剂、指示剂等。
试剂的选用要保证实验的准确性和可重复性。
3.实验操作步骤实验操作步骤主要包括：样品准备、仪器校准、试验分组、溶出度测定等。
操作过程中要严格遵循药典规定，确保实验结果的可靠性。
4.数据处理与结果表示实验数据处理包括计算各时间点的溶出度、累积溶出度等。
结果表示通常采用表格、曲线等形式展示。
四、方法的评价与探讨1.优点中国药典测定溶出度的方法具有较高的准确性和可重复性，为药物制剂的质量控制提供了有力保障。
此外，方法涵盖了多种制剂类型，具有较强的实用性和广泛的应用价值。
2015版中国药典溶出度测定方法
我国药典（Chinese Pharmacopoeia, CP）作为我国药品质量标准的最高法规文件，不仅对药品的质量标准进行了规定，而且对于药品的质量控制和检验方法也有着详细的规定。
2015版我国药典是我国目前最新的一部药典，它包含了大量的药物质量标准和检验方法，在医药行业具有非常重要的地位。
溶出度测定方法作为药品质量控制中的一个重要环节，被广泛应用于固体制剂的质量控制和药效学研究中。
2015版我国药典对溶出度测定方法作出了规定，主要是针对固体制剂和胶囊剂的溶出度测定进行了详细的规定和说明，并且针对不同类型的药品给出了相应的实验方法。
下面，笔者将从2015版我国药典对溶出度测定方法的规定和要求、方法的操作流程和步骤、常见的注意事项和影响因素、溶出度测定方法的应用及展望等几个方面来进行详细的介绍和分析。
一、2015版我国药典对溶出度测定方法的规定和要求2015版我国药典对溶出度测定方法的要求主要包括以下几个方面：（1）药品的类型和适用范围：对不同类型的固体制剂如片剂、胶囊剂、缓释片剂等给出了相应的测定方法，并且对于不同类型的药品提出了相应的适用范围和操作要点。
（2）试剂和仪器设备：对于药品溶出度测定中所需使用的试剂和仪器设备进行了详细的规定，包括试剂的纯度要求、仪器设备的品牌和型号要求、设备的校准和验证等。
（3）测定方法和操作步骤：对不同类型药品的溶出度测定方法进行了具体的规定和说明，包括操作步骤、测定条件、数据处理方法和结果表述等。
（4）质量控制和验证：对溶出度测定方法中的质量控制和验证进行了详细的规定，包括对试剂的质量控制、仪器设备的验证、方法的准确性和精密度的验证等。
通过对2015版我国药典对溶出度测定方法的规定和要求进行了解，可以清晰地了解药品溶出度测定的操作步骤和要点，并且对于不同类型的药品有着具体的适用范围和操作要求，为药品的溶出度测定提供了明确的指导。
二、溶出度测定方法的操作流程和步骤药品溶出度测定方法的操作流程和步骤主要包括以下几个方面：（1）样品的准备：将固体制剂或胶囊剂样品按照规定的要求进行准备，包括去除封衣、研磨、称取样品等。
溶出度自身对照法在药品检验中的应用研究
溶出度自身对照法在药品检验中的应用研究摘要：药物的溶出度指的是药物从它自身的容体，诸如胶囊或者是制剂之中，通过一定的介质得以溶出的一个过程，溶出度主要指这一过程的速度和程度。
溶出度对药品检验而言至关重要，它是影响生物利用度的重要因素之一，而溶出度的合理运用，更是推动生物制药以及整个药物研发水平的关键点。
在药物的研发和生产以及临床实用中，溶出度都有着不可替代的作用。
本文将主要介绍溶出度自身对照法的基本内容以及在药品检验中的具体使用。
关键词：溶出度；对照法；药品检验；应用1.溶出度自身对照法在药品检验中的应用（一）、抗生素药物检验溶出度自身对照法在抗生素药物检验中，能够帮助解决抗生素药物对照品和被检测药物分组不平衡的情况。
出现这一问题的原因是抗生素药物本身的紫外线吸收和效价关系不平衡，实验难以确定，因而在分组的过程中，对照组和被检测组也不能够完全按照既定比例进行实验，这样一来实验意义被大大压缩，药物的溶出也就失去了基本的准确性[1]。
自身对照法正是弥补这一情况的重要方法，根据药物的不同，选择的实验品以及稀释方法也有所区别。
例如在阿莫西林胶囊的实验过程中，根据其自身的浓度对照液关系表明溶出度与之密切相关，因此，在实验过程中，我们可以优先观察稀释浓度与溶出度的变化情况。
初始浓度增加，溶出度增加，在1.5mg.L-1范围之上，该正向比例关系均成立，而当初始浓度小于1.5mg.L-1时，溶出度便不随浓度的变化而变化。
这是因为在浓度比较过程中，药物的溶解并不完全，药品中含有的部分辅料和其余物质会对阿莫西林进行吸附。
以上为抗生素单一分组药物的实验内容举例，而实际上溶出度自身对照法的使用绝非如此。
对于多重分组的药物，它也有着自己独特的检验手段和应用价值。
例如在对麦白霉素片进行实验的过程中，同一批次的麦白霉素片，检测其紫外线吸收值和浓度之间的关系。
在溶出度自身对照法的相关实验中，该批次的麦白霉素片的原始检测手段存在不合理性，而在溶出度自身对照法的重新实验中，这批麦白霉素片的溶出度均偏高。
分析溶出度试验在药物制剂中的应用
性和一致性。
02
溶出度试验的分类与标准
分类
体内溶出度
模拟人体消化道环境，研究药物在体内的溶解和 释放过程。
体外溶出度
在体外模拟药物溶解和释放的过程，常用于评价 药物制剂的体外释放性能。
相似性溶出度
比较不同药物制剂之间溶出度的相似性，用于评 价仿制药与原研药的等效性。
国内外标准
中国药典
规定了药物制剂的溶出度测定方法、仪器、试剂等要求。
渗透法
将药物置于渗透膜中， 测量药物通过渗透膜的
扩散速率和溶出量。
03
溶出度剂中主要用 于评估药物在体内的释放性能，从而 预测制剂在体内的生物利用度。
溶出度试验的结果对于口服固体制剂 的质量控制和研发过程具有重要的指 导意义，有助于优化制剂处方和制备 工艺。
美国药典
对药物制剂的溶出度测定有详细的规定和指导。
欧洲药典
提供了药物制剂溶出度的测定方法和指导原则。
溶出度试验方法
转篮法
将药物置于转篮中，在 一定转速下搅拌溶液，
测量药物溶出的量。
桨法
将药物置于桨叶中，在 一定转速下搅拌溶液，
测量药物溶出的量。
循环法
将药物置于循环装置中 ，模拟人体消化道环境 ，测量药物溶出的量。
加强与体内研究的关联
加强溶出度试验与体内研究的关联，提高溶出度试验在实际药物制 剂研发中的应用价值。
05
溶出度试验的案例分析
案例一：某抗癌药物的溶出度试验
总结词
该抗癌药物的溶出度试验表明，其在不同pH值下的溶出速率和溶出量存在显著差异，有助于指导制剂的制备和 质量控制。
详细描述
某抗癌药物在不同pH值下的溶出度试验结果表明，在pH值6.8的介质中，药物的溶出速率和溶出量最高，而在 pH值4.5和7.2的介质中，药物的溶出速率和溶出量较低。这一结果提示制药人员应选择合适的介质进行制剂的制 备，以确保药物的有效性和安全性。
溶出度在药品评价中的作用探讨
溶出度在药品评价中的作用探讨溶出度是指药物在规定条件下，在规定时间内溶解于指定溶剂中的程度。
作为药品评价中的重要指标，溶出度对于药品的质量、安全性和有效性具有重要意义。
本文将探讨溶出度在药品评价中的作用，以及其与疗效的关系，以期为药品研发和质量控制提供参考。
影响药物溶解度的因素有很多，其中包括表面活性剂、离子强度、温度、时间等。
表面活性剂可以降低表面张力，提高药物的溶解速率和溶解度。
离子强度对溶解度的影响主要表现在盐析作用和离子缔合作用上。
温度升高可以增加分子的运动，从而促进溶解。
时间则是影响溶解度的另一个重要因素，药物的溶解度通常会随时间的延长而增加。
溶出度的测定方法主要有传统法、HPLC法、Dissolution apparatus 法等。
传统法是通过目视或比色法测定药物溶解后的浓度，其优点是操作简单，但精度较低。
HPLC法是一种高效液相色谱法，能够准确测定药物浓度，但需要特定的仪器和条件。
Dissolution apparatus法是一种通过旋转溶器，使药物充分溶解的方法，其优点是可以模拟体内环境，更接近真实情况。
溶出度与疗效之间存在密切关系。
一般情况下，药物的溶出度越高，其在体内的生物利用度也越高，疗效越好。
例如，一些口服固体制剂中，如果药物的溶出度较低，会导致药物在体内吸收不完全，从而影响疗效。
因此，在药品研发和生产过程中，应该充分考虑溶出度对疗效的影响，以保证药品的安全性和有效性。
溶出度标准的制定是基于药品的质量控制和药品评价的需要。
制定溶出度标准需要明确规定溶出度的测定方法、溶出介质、溶出条件等关键因素。
这些标准的制定不仅可以保证药品的质量和稳定性，还可以指导生产过程中的质量控制和药品上市后的疗效评价。
在药品评价中，溶出度是一个重要的考量因素。
溶出度不仅可以反映药品在体内的吸收和利用情况，还可以预测药品的疗效和安全性。
因此，对于药品的研发和生产来说，了解和控制药物的溶出度是非常必要的。
溶出度测定技术知识点(精)
溶出度测定技术溶出度系指药物片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速度和程度。
固体制剂中的药物只有溶解之后，才能被机体吸收，药物在体内吸收的速度通常由溶解的快慢决定的。
因此，溶出度是评价固体制剂内在质量的重要指标之一，是观察生物利用度的一种体外试验法。
（一）操作方法《中国药典》（2015年版）收载了三种测定法，除转篮法和桨法外，还收载了第三法小杯法。
第一法（转篮法）1．仪器装置见图1-1和药典附录中的有关说明。
2．测定法测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。
除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，图1-1 第一法（转篮法）仪器装置图置各溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片（粒、袋），分别投入6个干燥的转篮内，按照各品种项下的规定调节电动机转速，待其稳定后，将转篮降入溶出杯中，自供试品接触溶出介质起，立即计时；至规定的取样时间，吸取溶出液适量（取样位置应在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm 处；在多次取样时，所量取溶出介质的体积之和应在溶出介质的±1%之内，如超过总体积的1%时，应及时补充溶出介质，或在计算时加以校正），立即用适当的微孔滤膜（滤孔应不大于0.8μm ）滤过，并使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分。
取澄清滤液，照该品种项下规定的方法测定，计算每片（粒、袋）的溶出量。
%100⨯=标示量溶出质量溶出量 3．结果判断 （1）6片(粒、袋)中每片(粒、袋)的溶出量，按标示含量计算，均应不低于规定限度 (Q )；（2）6片(粒、袋)中，如有1～2片(粒、袋)低于Q ，但不低于Q －10%，且其平均溶出量不低于Q ；（3）6片(粒、袋)中，有1～2片(粒、袋)低于Q ，其中仅有1片(粒、袋)低于Q -10%，但不低于Q -20%，且其平均溶出量不低于Q 时，应另取6片(粒、袋)复试；初、复试的12片(粒、袋)中有1～3片(粒、袋)低于Q ，其中仅有1片(粒、袋)低于Q -10%，但不低于Q -20%，且其平均溶出量不低于Q 。
中国药典溶出度_溶出度-2015中国药典
中国药典201兹舉版0931溶出度与释放度测定法溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。
仪器装置第一法（篮法>(1)转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢或其他惰性材料制成，其形状尺寸如图1所示。
篮体A由方孔筛网 (丝径为 0. 28mm士 0. 03mm，网孔为 0. 40mm士 0. 04mm) 制成，呈圆柱形，转篮内径为20.2mm±0mm,上下两端都有封边。
篮轴B的直径为 75mm士0.35mm,轴的末端连一圆盘，作为转篮的盖；盖上有一通气孔（孔径为 Omm土0.5mm);盖边系两层，上层直径与转篮外径相同，下层直径与转篮内径相同；盖上的3个弹簧片与中心呈120。
角。
(2)溶出杯一般由硬质玻璃或其他惰性材料制成的底部为半球形的1000ml杯状容器，内径为102mm 土 4mm(圆柱部分内径最大值和内径最小值之差不得大于0.5mm)，高为185mm ±25mm;溶出杯配有适宜的盖子，盖上有适当的孔，中心孔为篮轴的位置，其他孔供取样或测量温度用。
溶出杯置恒温水浴或其他适当的加热装置中。
(3)篮轴与电动机相连，由速度调节装置控制电动机的转速，使篮轴的转速在各品种项下规定转速的士4%范围之内。
运转时整套装置应保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动(包括装置所处的环境）。
转篮旋转时，篮轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm，转篮下缘的摆动幅度不得偏离轴心 Omm。
(4)仪器一般配有6套以上测定装置。
75±0.3575±0.3520.2 士 0 -IO.IS8+|..9￡ZZolr+lofs■ 70±5,0 -单位咖图1转篮装置图2搅拌桨装置第二法（桨法>除将转篮换成搅拌桨外，其他装置和要求与第一法相0931溶出度与释放度测定法同。
搅拌桨的下端及桨叶部分可涂适当的惰性材料（如聚四氟乙烯），其形状尺寸如图2所示。
改善溶出度方法
• 滑石粉：为白色或灰白色结晶性粉末， 比重大，抗粘性和助流性良好但附着性 急润滑性较差。一般用量为3%-6%。有人 实验证明滑石粉对硬脂酸镁的润滑作用 有干扰，所以最好不要同使用。滑石粉 为亲水物质，不妨碍片剂的崩解。
1.1.4添加表面活性剂
• 采用表面活性剂能降低药物界面张力的作用 增加片剂的润湿性,使水分借毛细管作用迅速 渗透到片芯起崩解作用,大大提高片剂的溶出 性。还能使固体药物与胃肠道体液间的接触 角变小，加速药物的吸收。
浅谈提高药物溶出度的方法
彭祥胜
概念
• 什么是溶出度？ • 溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固 体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。
• 国内自20 世纪80 年代以来在固体制剂的溶出度和 生物利用度方面做了大量工作,固体制剂药物的有效 成分必须通过崩解及溶出的过程释放,其释放性能对 所含有效成分在体内的吸收有较大的影响。《中国 药典》关于溶出度测定从85年版开始,为7个品种, 至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品 种为183个,现在更是要求溶出曲线与原研一致，上 升幅度之快,要求之高，也进一步说明了溶出度测定 对稳定制剂内在质量,提高生物利用度的积极意义。
交联羧甲基纤维素钠(CCMC—Na)
• 为水溶性纤维素的醚,引湿性较大,由于 交联键的存在,不溶解于水,能吸收数倍 量的水膨胀而不溶化,具较好的崩解作用 和可压性 。 • 在制备单硝酸异山梨酯定时脉冲释放片 时发现,以CCMC—Na为崩解剂的速崩后颗 粒较细，可以有效提高其溶出度。
2
工艺的影响
• 工艺对片剂溶出度的影响,一般工艺制成 的普通片剂普遍存在溶出性能差、生物 利用度低的问题,直接影响临床疗效,而 采用特殊工艺制成的药物溶出速率却大 大提高 。当配方相同,制备工艺不同时 也会对药物的溶出产生显著的影响。我 们可以从药物与辅料混合的方法、难溶 性药物制成固体分散物等方面改进制备 工艺,提高药物的溶出。
中国药典溶出度_溶出度-2015中国药典
中国药典201兹舉版0931溶出度与释放度测定法溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。
仪器装置第一法（篮法>(1)转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢或其他惰性材料制成，其形状尺寸如图1所示。
篮体A由方孔筛网 (丝径为 0. 28mm士 0. 03mm，网孔为 0. 40mm士 0. 04mm) 制成，呈圆柱形，转篮内径为20.2mm±0mm,上下两端都有封边。
篮轴B的直径为 75mm士0.35mm,轴的末端连一圆盘，作为转篮的盖；盖上有一通气孔（孔径为 Omm土0.5mm);盖边系两层，上层直径与转篮外径相同，下层直径与转篮内径相同；盖上的3个弹簧片与中心呈120。
角。
(2)溶出杯一般由硬质玻璃或其他惰性材料制成的底部为半球形的1000ml杯状容器，内径为102mm 土 4mm(圆柱部分内径最大值和内径最小值之差不得大于0.5mm)，高为185mm ±25mm;溶出杯配有适宜的盖子，盖上有适当的孔，中心孔为篮轴的位置，其他孔供取样或测量温度用。
溶出杯置恒温水浴或其他适当的加热装置中。
(3)篮轴与电动机相连，由速度调节装置控制电动机的转速，使篮轴的转速在各品种项下规定转速的士4%范围之内。
运转时整套装置应保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动(包括装置所处的环境）。
转篮旋转时，篮轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm，转篮下缘的摆动幅度不得偏离轴心 Omm。
(4)仪器一般配有6套以上测定装置。
75±0.3575±0.3520.2 士 0 -IO.IS8+|..9￡ZZolr+lofs■ 70±5,0 -单位咖图1转篮装置图2搅拌桨装置第二法（桨法>除将转篮换成搅拌桨外，其他装置和要求与第一法相0931溶出度与释放度测定法同。
搅拌桨的下端及桨叶部分可涂适当的惰性材料（如聚四氟乙烯），其形状尺寸如图2所示。
溶出度与释放度测定法
溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同处方同一 生产工艺的产品，其溶出曲线应该是相近的。
一、溶出度的基本概念
溶出度与溶出曲线？
溶出度----系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规 定条件下溶出的速率和程度。 规定条件中的时间如果是一点，测得的溶出量就是 单点溶出度；时间如果是连续的多个点，测得的溶出量 按次序连起来就是溶出曲线。
转轴的晃动
篮法：晃动在2.0～5.0mm时，水杨酸和泼尼松标准片溶出比晃动在2.0mm时增加 5% 桨法：晃动在1.0～2.0mm时，水杨酸和泼尼松标准片溶出比晃动在0.5mm时增加 8%和5%
处理方法：
设计时考虑：
转轴杆越短越好 转轴杆实行双点固定，两个固定点距离越大越好，下固定点至杆底的距离越 小越好 检测转轴杆的垂直度 转轴杆应垂直挂放，不得横放，防止变形
四、影响溶出度测定的因素
2、介质的影响
脱气程度
气泡对药物溶出的影响复杂，因药物品种而异，使结果重现性不好
气泡的影响
影响流体力学效应 影响制剂与介质的接触面积 影响筛网的通透性 聚集崩解的颗粒 吸附在杯壁的气泡提供了崩解颗粒的聚集场所
泼尼松标准片在脱气的水中，溶出比未脱气的高约30%
四、影响溶出度测定的因素 3、流体力学的影响 溶出杯一致性(尺寸配套）
二、溶出度测定法在中国药典中的发展
1、方法发展 1985年版 篮法、桨法
1995年版
2、品种发展 1985年版 1990年版 1995年版 2000年版 2005年版 2010年版
(完整word版)片剂溶出度分析
片剂溶出度的影响因素分析溶出度:是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。
是片剂质量控制的一个重要指标.固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关。
大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度,从药品检验的角度上讲，溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度.《中国药典》关于溶出度测定品种在逐年增多，从85 年版开始，为7个品种，90 年版为44 个(4个胶囊），95年版127个，至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个，2015年则更多，上升幅度之快,也进一步说明了对片剂进行溶出度测定对稳定制剂内在质量，提高生物利用度的积极意义。
一般可以通过对辅料的选择，生产工艺的控制，测定条件等方面来分析讨论影响片剂溶出度的因素，提出合适的条件，切实提高片剂的溶出度，从而控制片剂的质量，以利提高片剂的生物利用度。
下文主要是针对一些网上查找及目前本公司现有的苯磺酸氨氯地平分散片生产时影响片剂溶出度的因素进行的可行性分析。
1 处方——辅料的选择辅料应为“惰性物质”，性质稳定,不与主药发生反应，不影响主药含量测定，对药物的溶出和吸收无不良影响。
实际上，辅料的理化性质是影响片剂质量的重要因素，对片剂的性质甚至药效可产生很大的影响,故应重视辅料的选择。
1.1苯磺酸氨氯地平分散片处方组成及处方量1 苯磺酸氨氯地平---主要原料成分x g2 微晶纤维素-—-填充剂(稀释剂) x g3 磷酸氢钙-—-填充剂(稀释剂）x g4 交联羧甲基纤维素钠—-—崩解剂x g5 微粉硅胶（二氧化硅）-—-润滑剂（助流剂、抗粘剂）x g6 羟丙甲基纤维素（HPMC)-—-润湿剂（粘合剂) 适量共制成1000片1。
1。
1微晶纤维素—-—填充剂(稀释剂)微晶纤维素：具有高度可变性,对主药有较大的容纳性，同时有强烈的吸水膨胀作用，能使水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂。
2015年国家局溶出度法规解读(戴五好)资料
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在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15∼20分 钟。 对于高溶解性-高渗透性（1类）及某些情况下的高溶解 性-低渗透性（3类）药物制剂，以0.1mol/L HCl为介质， 在适当的溶出度试验条件下，15 分钟的溶出度大于85% 时，可认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制， 即制剂的行为与溶液相似。 如果药物制剂溶出比胃排 空时间慢，建议在多种介质中测定溶出曲线 。
对于高溶解性-低渗透性药物（3类），渗透是药物吸收 的限速步骤，可能不具有好的体内外相关性，吸收程度 取决于溶出速率与肠转运速率之比。
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溶出度标准的依据
★对于仿制药申请，应根据可接受的生物等效性试验用样品的溶 出数据，确定溶出度标准。 ★对于新药应采用关键临床试验和/或生物利用度试验用样品的溶 出度数据作为制定溶出度标准的依据。 ★一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂一致。如果仿制药的溶 出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制 药也可建立不同于参比制剂的溶出度标准。建立了药品的溶出度 标准后，药品在有效期内均应符合该标准（建议稳定性留洋期间 检测溶出度）。可以建立不同于原研溶出度标准 ★应在适当、温和的试验条件下进行溶出度试验，比如篮法 50∼100 转/分钟或桨法50∼75转/分钟，取样间隔15分钟，获得药 品的溶出曲线，并在此基础上制定溶出度标准。
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建立普通口服固体制剂体外溶出度试验方法原因及作用： 原因：药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药 物在生理条件下的溶解作用以及在胃肠道的生物膜渗透性。 由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外 溶出度试验有可能预测其体内行为。 建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试 验方法，有下列作用： 1.评价药品批间质量的一致性； 2.指导新制剂的研发； 3. 在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场 所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致 性。
2015版《中国药典》四部介绍与其在中药分析鉴定中地应用
2015 年版《中国药典》四部介绍及其在中药分析鉴定中的应用李峰2015年版《中国药典》已于 2015年6月5日由国家食品药品监督管理总局正式颁布。
2015年版《中国药典》最大的变动之一是将原药典各部附录整合，并与药用辅料标准单立成卷，首次作为《中国药典》第四部，解决了长期以来药典各部共性检测方法重复收录、彼此之间方法不协调、不统一、不规范，给药品检验实际操作带来不便的问题。
2015年版《中国药典》四部是保证《中国药典》执行的重要基础，是 2015 年版《中国药典》水平和特色的重要体现，也是系统阐述药品检测技术、传播药典知识的良好教科书，对于强化药品监管手段，保障药品质量不断提高，促进先进检测技术应用和行业健康必将发挥积极的作用。
一、 2015年版《中国药典》四部介绍2015年版《中国药典》四部内容包括凡例、通则和药用辅料。
药典通则涵盖了通用性要求、检验方法、指导原则以及试剂和标准物质等药品标准的共性要求，是药典标准的基础，不但反映了我国药品质量控制整体状况和药品检验技术水平；同时也对规范药品研究、生产、检验、加强药品监管发挥重要作用。
现就 2015年版《中国药典》四部整体情况简要介绍如下。
1.2015 年版《中国药典》四部增修订整体情况2015年版《中国药典》四部收载通则总数 317个, 将药典一部、二部、三部制剂整合后共计38个，检测方法附录 287个，其中新增通则 28个 ( 检定方法通则 27个、制剂通则 1个) ，整合通则 63个，修订通则 67 个；新增生物制品总论 3个；指导原则共计30个，其中新增 15个，修订 10个。
辅料收载总数约 270个品种，其中新增 137 个，修订97个，不收载 2个。
2.2015 年版《中国药典》四部主要特点2.1 整体提升质控水平《中国药典》凡例、通则、总论是药典的重要组成部分，对药品标准的检测方法和限度进行总体规定，对药典以外的其他药品国家标准具同等效力。
溶出度技术在《中国药典》2015年版中的应用与思考 ppt课件
解离常数（25℃）： pKa ≈9.7 37℃在各溶出介质中的溶解度： pH1.2：1.0g/ml以上 pH4.0：1.0g/ml以上 pH6.8：1.0g/ml以上 水：1.0g/ml以上
溶出技术典型应用案例分析
一、BCS I类药物案例———酒石酸美托洛尔片
项目 ChP 2015 白色片 (1) 化学鉴别 (2) HPLC鉴别 (3) UV-Vis鉴别 [检查] 有关物质 / (1) IR鉴别 (2) UV-Vis鉴别 (3) HPLC鉴别 USP 35 / UV-Vis鉴别 JP XVI
第二法，溶 第二法，溶出介质 出介质 0.1% 醋 酸 溶 液 聚山梨酯80 溶 液 （ 6→1000 ） 900ml ， 1000ml ， 75rpm，45min取样， 50rpm ， UV284nm 测 定 ， 30min 取 样 ， 限度70% HPLC 测 定 。
限度80%
溶出技术典型应用案例分析
结果
X:0.2 Y:0.2 7个转动轴的晃动度的在0.05---0.24 1. 7 个搅拌桨杆在X/Y 方向上的垂直度的范围是 89.6°----89.8° 2.该机的篮杆没有使用 NA 1.转篮上部2mm的距离范围：0.15---0.68 2.转篮上部60mm距离范围：0.22---0.65 3.桨叶上部2mm距离范围：0.26—0.62 4．桨叶上部80mm距离范围：0.22----0.48 1. 2. X方向上垂直度范围：0.03----0.44 X方向上垂直度范围：0.01----0.49 符合 1. 50RPM时7个位置的转速范围：50.3----50.6 2.100RPM时7个位置的转速范围：100.3---100.6 1. 设置温度在 37.0 ℃，水浴的温度和显示的温度 的差值为0℃ 2.7个溶出杯内的温差在±0.1℃以内 7个取样通道之间的取样偏差的范围：-0.94℅到 0.93℅ 符合规定
药物溶出仪验证指导原则
药物溶出仪验证指导原则一、概述进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
在仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出仪应能够通过本指导原则的各项机械验证技术指标，还应按《中国药典》的要求采用溶出度标准片（如水杨酸片）对仪器进行性能验证试验，均需符合规定。
本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价体外溶出试验中，《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）所用溶出仪的机械验证。
二、机械验证的测量工具溶出仪的机械验证，应将待测部件置于正常溶出试验位置，由相关技术人员使用适宜的测量工具测量各项机械参数。
可采用单一测量工具（如倾角仪、同轴度测量工具、摆度表、深度表、转速计和温度计等），也可采用模块化集成测量工具。
不论哪种测量工具，均应在检定合格周期内使用，并能够进行量值溯源。
三、机械验证的周期溶出仪在安装、移动或维修后都应对其进行机械验证。
除另有规定外，通常每六个月对溶出仪进行一次机械验证。
如果在试验过程中发现异常现象，应立即对溶出仪进行机械验证。
若溶出仪不常使用，可适当延长验证周期，一般不超过12个月。
四、机械验证前的检查溶出仪的仪器装置除应符合现版《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）的要求，还应目视检查以下部件：（一）溶出杯。
杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。
（二）转篮。
篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。
（三）篮（桨）轴。
篮（桨）轴上无锈蚀现象，桨面涂层（Teflon 或其他涂层）光滑、无脱落。
五、机械验证的流程使用适宜的测量设备，按以下步骤对溶出仪进行机械验证。
（一）溶出仪的水平度在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，倾斜度均不得超过0.5°。
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时间（min)
江苏省食品药品监督检验研究院
溶出技术典型应用案例分析
二、难溶性药物案例——盐酸雷洛昔芬片
溶解度：在甲醇中微溶，在水、乙醇或 三氯甲烷中几乎不溶。
标准
YBH----
JX-----
1. 有效成分：酒石酸美托洛尔2. 剂型：片剂 3. 规格：50mg 4. 溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.8 5. 装置：桨法 6. 转速:50rpm 7. 表面活性剂：未使用
120
pH 1.2
120 100 80 60 40 20 0
片
80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 时间（min） 酒石酸美托洛尔片100mg
结果
X:0.2 Y:0.2 7个转动轴的晃动度的在0.05---0.24 1. 7 个搅拌桨杆在X/Y 方向上的垂直度的范围是 89.6°----89.8° 2.该机的篮杆没有使用 NA 1.转篮上部2mm的距离范围：0.15---0.68 2.转篮上部60mm距离范围：0.22---0.65 3.桨叶上部2mm距离范围：0.26—0.62 4．桨叶上部80mm距离范围：0.22----0.48 1. 2. X方向上垂直度范围：0.03----0.44 X方向上垂直度范围：0.01----0.49 符合 1. 50RPM时7个位置的转速范围：50.3----50.6 2.100RPM时7个位置的转速范围：100.3---100.6 1. 设置温度在 37.0 ℃，水浴的温度和显示的温度 的差值为0℃ 2.7个溶出杯内的温差在±0.1℃以内 7个取样通道之间的取样偏差的范围：-0.94℅到 0.93℅ 符合规定
/
含量均匀度
溶出度
符合规定 桨板法 50转/分 水 900ml 为 溶 出介质 ， 30分钟取样 HPLC法测定 限度：80%
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溶出技术典型应用案例分析
一、BCS I类药物案例———酒石酸美托洛尔片
项目 ChP 2015 USP 35 JP XVI 桨板法， 50 转 / 分，水 900ml为溶出介质，30 分钟取样，HPLC法测 定。 限度：80%
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溶出技术典型应用案例分析
一、BCS I类药物案例———酒石酸美托洛尔片
溶出曲线 酒石酸美托洛尔片25mg
溶出率（％）
溶出曲线 酒石酸美托洛尔片50mg
溶出率（％）
1. 有效成分：酒石酸美托洛尔 2. 剂型：片剂 3. 规格：25mg 4. 溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.8 5. 装置: 桨法 6. 转速:50rpm 7. 表面活性剂：未使用
溶出仪对溶出曲线研究的影响评估
溶出仪校验报告汇总表
校验项目名称
仪器的水平度 传动轴的摆动
标准规定
仪器的X/Y方向的水平度小于0.5° 转速设定在50RPM，晃动度小于 0.5mm 1. 搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直 度在90±0.5° 2. 篮杆在在X/Y方向上的垂直度 在90±0.5° 转篮底部的晃动度小于1mm 转轴与溶出杯的以下 4 个位置的 一周的最大距离，都必须小于 1mm 1. 转篮上部2mm 2. 转篮上部60mm 3. 桨叶上部2mm 4. 桨叶上部80mm 溶出杯内部在X/Y两个方向上垂直 度小于1° 25mm±2mm 转速 在 50rpm 和 100rpm 时 ，转 速偏 差在±2rpm 1. 设置温度在37.0℃，水浴的温 度和显示的温度的差值在 0.5℃以内 2. 7个溶出杯内的温差在±0.2℃ 以内 7个取样通道之间的取样偏差在 ±2.0℅ 符合规定
日本药局方：防止药物出现显著的生物学不等效 新药：当药物溶出性能对生物利用度（BA）存在显著影响时、应
当将显示临床不可接受的生物利用度（BA）批有效排除作为溶出
限度规格 如药物溶出性能对生物利用度（BA）无显著影响时、应当将质量 可接受的适当值作为溶出限度规格（医薬審発第568 号新医薬品の規格及び試験方法の設定について）
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溶出仪对溶出曲线研究的影响评估
《中国药典》2015年版一法、二法 USP38版一法、二法
与USP溶出装置的异同点
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溶出仪对溶出曲线研究的影响评估
与USP溶出装置的异同点
《中国药典》2015年版四法、五法
四法装置Ⅰ
的影响评估
与USP溶出装置的异同点
《中国药典》2015年版五法 USP38 6法
40.64±0.051mm
93.90mm 57.40mm
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溶出仪对溶出曲线研究的影响评估
溶出杯与USP的异同点
《中国药典》溶出杯一般由硬质玻璃或其他惰性材料制成的底部为半球 形的1000ml杯状容器，内径为102mm 土 4mm(圆柱部分内径最大值
备注
NA 结果详见附件
转篮与搅拌桨传动轴的垂直度 转篮的摆动
该机配置为实心桨 没有转篮的
器皿的定中
结果详见附件
器皿的垂直度 转篮与搅拌桨（或搅拌桨碟）的深 度 搅拌速度
结果详见附件
结果详见附件
器皿温度
结果详见附件
活塞泵的流速取样偏差 水杨酸校正片
结果详见附件 结果详见附件
4注：检测设备均有国家计量或等效的验证，详见附件1、2、3、
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溶出度技术在各国应用的特点分析
FDA指南：含BCS1类和3类药物的口服固体 速释制剂的溶出试验和判断标准
适用产品
满足以下全部条件的速释制剂：
剂型：口服给药片剂、胶囊剂。但是不适用于咀嚼片和口腔崩解片。 溶解性：BCS1类或3类
治疗指数：不适用于治疗指数窄的药品。
血药浓度达峰时间（Tmax）：如果血药浓度达峰时间对于预期效 果至关重要，则不适用于该指南。
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溶出度技术在各国应用的特点分析
示例：硝苯地平缓释片日本橙皮书收载情况
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溶出曲线与生物等效性试验
日本仿制药 生物等效性 指导原则
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溶出仪对溶出曲线研究的影响评估
溶出仪校验
2 机械校验
校正片校验
系统验证
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100
pH 4.0 pH 6.8
pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8
溶出曲线
70
0
10
20
30 40 时间（min）
50
60
70
溶出率（％）
1.有效成分：酒石酸美托洛尔2.剂型：片剂3.规格： 100mg 4.溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.8 5.装置：桨 法6.转速：50rpm 7.表面活性剂：未使用
溶出度
转 篮 法 ， 100 转 / 分 ， 转 篮 法 ， 100 转 / 分 ， 氯化钠的盐酸溶液 不加酶的人工胃液 （取氯化钠 2g ，加盐 900ml为溶出介质，30 酸7ml，加水至1000ml） 分 钟 取 样 ， UV 法 ， 900ml 或 500ml 为 溶 出 275nm测定。 介质， 30 分钟取样， 限度：75% UV法，274nm测定。 限度：75%
4L的溶出杯，高为280~300mm/内径为145~155mm
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溶出仪对溶出曲线研究的影响评估
不同品牌型号溶出仪的溶出杯差异
Agilent 1L VESSEL specification
SOTAX 1L VESSEL specification
Ref No.
1 2 3
USP Spec
生产和试验史：生产和试验记录能证明产品在标准的溶出试验条件
下可满足该指南规定的规格。 辅料：生产所使用的辅料符合速释药物制剂的设计。
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溶出度技术在各国应用的特点分析
示例：FDA橙皮书硝苯地平缓释片收载情况
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溶出度技术在各国应用的特点分析
日本 溶出试验的目的
溶出度技术在《中国药典》2015年版 中的应用与思考
江苏省食品药品监督检验研究院 陈民辉 2016年4月
主 要 内 容
1
《中国药典》2015年版溶出度应用现状 溶出度技术在各国应用的特点分析
溶出曲线研究与生物等效性试验（BE） 溶出仪对溶出曲线研究的影响评估 溶出技术典型应用案例分析
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4、不同处方工艺的产品采用同样的测试条件和限度合理吗？
5、《中国药典》2015年版品种溶出度与释放度方法如何 确认？
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溶出度技术在各国应用的特点分析
溶出曲线研究的主要作用
1 2 药物人体生物利用度研究提供研究指导 药物研发中处方筛选和工艺参数的确定 支持药物工艺放大生产、变更工艺的生物等效性(BE) 建立用于质量控制的溶出度试验方法
3
4
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溶出度技术在各国应用的特点分析
FDA指南：含BCS1 类和3类药物的口服 固体速释制剂的溶出 试验和判断标准
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溶出度技术在各国应用的特点分析
FDA指南：含BCS1类和3类药物的口服固体 速释制剂的溶出试验和判断标准
BCS(BiopharmaceuticsClassification System)是根据药物的水溶性和 对小肠黏膜的透过性，对药品进行分类的系统。BCS将药品分为4类： 1类：高溶解性-高透过性药品 2类：低溶解性-高透过性药品 3类：高溶解性-低透过性药品 4类：低溶解性-低透过性药品 此分类可作为判定体内生物利用度与生物等效性相关研究必要性的根据。 此外，也可作为决定药物的体内体外相关性相関(vitro-invivo correlation ：IVIVC)的证据。BCS提示可标准化高溶解性的药品的溶出 试验。因为BCS1类和3类产品具有高溶解性，如果体外表现满足或超过 以下建议的标准，可认为BCS1类和3类产品对溶出度的影响风险较低。