替格瑞洛相关的呼吸困难

中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9
PLATO-呼吸困难亚组：替格瑞洛呼吸困难多为轻中 度，多在早期发作，停药后多数可缓解
指标
呼吸困难发生率(%，n) • 重度 发作中位时间(d) 因呼吸困难停药(%)
替格瑞洛（n=9235）
14.5（1339） 0.4（39） 23 0.9
总结
替格瑞洛相关的呼吸困难在临床上较为常见， 但其机制还不明确。临床中诊断时需要同 ACS患者发生呼吸困难的其他原因进行鉴别。 大部分患者对轻度替格瑞洛相关的呼吸困难 症状可耐受，无需停药； 对于少数持续性重度呼吸困难不能耐受者， 建议停药，替换过程中强化抗血小板治疗并 监测血小板功能。
• 持续性重度症状的处理策略如下： • 1. 不能耐受者须考虑停药，换用其他P2Y₁₂受体 抑制剂； • 2. 替换过程需强化抗血小板治疗，建议在替换氯 吡格雷5天后进行血小板功能监测； • 3. 若停药后呼吸困难缓解，即确诊为替格瑞洛相 关的呼吸困难； • 4. 腺苷抑制剂茶碱、咖啡因缺乏临床有效证据。
呼吸困难处理策略： 确诊后根据患者耐受情况选择是否停药
《替格瑞洛临床应用中国专家共识》： • 有哮喘/慢性阻塞性肺病病史的患者慎用替格瑞洛； • 替格瑞洛治疗过程中如患者出现呼吸困难，应首先评估 呼吸困难的严重程度、是否加重，排除原患疾病及其他 原因导致的呼吸困难； • 如果呼吸困难加重或患者无法耐受，排除其他原因后考 虑停止替格瑞洛治疗； • 如果呼吸困难较轻且患者能耐受，继续替格瑞洛治疗， 并对其进行密切观察。
红细胞 ENT-1 腺苷
抑制P2Y12受体1,2
√ 抗血小板效应
抑制 替格瑞洛 抑制
抑制ENT-1对腺苷再摄取3,4,6
加强的局部腺苷反应可导致： √ 额外的血小板聚集/活化抑制作用3 √ 心肌保护6 √ 血管舒张5,7,8 √ 一过性呼吸困难7
A2A
P2Y12 血小板
血小板活化/聚集
《替格瑞洛临床应用中国专家共识》9： 替格瑞洛通过抑制红细胞膜上腺苷酸平衡型核苷转运体 -1对腺苷的摄取，增加血浆腺苷浓 度 ，导致额外的血小板抑制 ，并增加冠脉血流速度、改善外周动脉功能、减少心肌梗死 （MI）面积 、抑制动脉内膜增生。这些作用机制可能与其临床获益相关。
后羿研究：随机、开放标签、多中心研究，将患者随机分为替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg负荷剂量，75mgQD)组，同 时均接受阿司匹林(300mg负荷剂量，100mgQD)治疗，随访6周。主要终点事件：首剂量后2小时IPA；次要终点事件：首次负荷剂量后0.5、8、 24小时和6周IPA 1. Chen YD, et al. Int J Cardiol. 2015; doi: 10.1016/j.ijcard.2015.06.030 2. 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9
P<0.05
研究纳入上海交大附属新华医院1200例行PCI的患者，分为氯吡格雷组600例和替格瑞洛组600例，观察口服负荷剂 量药物后2、24、48h 血小板聚集抑制情况 张志华, 等. 中国介入心脏病学杂志，2015；8（23）：45-49
替格瑞洛具有 抑制P2Y12受体和腺苷摄取的双重作用机制
1. Storey RF, et al. Am J Cardiol 2011;108:1542–1546 2. 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9
替格瑞洛相关呼吸困难特点及机制
1.替格瑞洛有增加细胞外腺苷水平的作用， 而氯吡格雷未有此作用。腺苷升高可能会引 起呼吸困难，也可带来多效性心血管效应。 2.替格瑞洛相关呼吸困难患者主诉憋闷、感 觉呼吸费力、叹息样呼吸、窒息感等，没有 明显体位影响和昼夜时间关联；呼吸次数增 多，动作快而幅度增大。
• 轻、中度症状的处理策略如下： • 1. 多为一过性，持续数小时或者数天，大部分发 生在用药第一周； • 2. 如果临床情况允许，可观察3~4天，视呼吸困 难有无减轻，同时排除相关的心肺疾患； • 3. 症状持续未缓解，且已除外其他疾病原因，需 评估患者对症状的耐受情况。大部分患者对轻度 症状可耐受而无需停药
受基因多态性影响
不受基因 多态性影响
•
替格瑞洛：无需激活，本身为活性药物，且代谢产物亦具有活性
Schomig A. NEJM 361;11:1108-11
中国ACS患者后羿研究：与氯吡格雷相比， 替格瑞洛快速、强效、一致抑制血小板聚集
替格瑞洛组 IPA为氯吡格 雷的4.9倍
P<0.0001 P<0.0001 P<0.0001
ENT：平衡型核苷转运载体 1.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009; 7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30:1964-1977. 3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press. 5.van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012; 17:164-172. 6.Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010; 104:609-617. 7.Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 61:723-727. 8.Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013; 19:5121-5126. 9. 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志， 2016；44（2）：1-9
Biblioteka Baidu
与氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制快速 达峰，并能长时间维持
替格瑞洛与氯吡格雷经ADP途径的血小板抑制率比较
78.4±18.6
血小板抑制率（%）
75.2±20.5
75.4±19.5
62.1±5.5 58.2±5.2 58.1±5.3
63.4±8.5
64.3±7.4
P<0.05 P<0.05 P=0.09
替格瑞洛相关呼吸困难处理
梁廷臣
替格瑞洛：非前体药物，不经肝酶代谢，直接起效
不同P2Y12受体抑制剂代谢途径
在体内无生物转化
替格瑞洛
结合 水化作用 普拉格雷
氯吡格雷
活性代谢产物 中间代谢产物 前体药
• 氯吡格雷：经过酯化作用和2步氧化作用成为活性代谢产物 • 普拉格雷：经过1步氧化作用成为活性代谢产物
替格瑞洛引起呼吸困难的可能机制
• 1. 内源性腺苷水平升高，激活肺迷走神经C 纤维G蛋白耦联的腺苷受体A1R、A2AR， 增加传入神经信号，传出至呼吸肌的神经 信号增加； • 2. 直接抑制神经元细胞上的P2Y₁₂受体，减 少神经元cAMP产生，减少神经元细胞信号 传导。
• 2014年一项数据分析显示，使用替格瑞洛 出现呼吸困难的发生率显著高于氯吡格雷， 且呈剂量相关性。其症状多轻微，在服药 早期出现，为一过性，持续时间短暂，停 药后可消失。但因此而导致的停药较为突 出，替格瑞洛相关呼吸困难的停药率是氯 吡格雷的近６倍。
血小板聚集抑制率（%）
78.0
P=0.0021
79.4
68.4
替格瑞洛（n=28）
48.2
P=0.0396
8.0 9.8
25.0
27.4
26.0
24h P2Y12反应单 位<240的患者比 例：替格瑞洛组 100%，氯吡格雷 组仅75.9%
氯吡格雷（n=29）
-4.4
0.5h
2h
8h
24h
6周
《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2： 与噻吩吡啶类药物氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板效果 ，对于急诊PCI具有重要意义
• ONSET/OFFSET研究对比了在稳定性冠心 病患者治疗中出现呼吸困难的患者基线、6 周时心功能、呼吸功能指标等。结果显示， 使用替格瑞洛后呼吸困难发生率高于氯吡 格雷组和安慰剂组。但无论替格瑞洛组是 否出现呼吸困难，其心肺功能均无显著改 变。
• PALTO研究的患者基线资料显示，替格瑞 洛组出现呼吸困难的患者具有以下特征： 偏高龄、体重偏高、既往有吸烟史、既往/ 存在慢性呼吸困难、慢性肾病等。这些都 可能是引发服用替格瑞洛出现呼吸困难的 高危因素。 • 而PLATO亚组分析的结果指出，出现替格 瑞洛相关呼吸困难的患者同样可以从替格 瑞洛的治疗中获益，不会影响患者预后。
替格瑞洛相关呼吸困难的诊断
• 呼吸困难是ACS患者的常见症状，患者也 可能因心力衰竭、肺部感染或β受体阻滞剂 的不良反应等引起呼吸困难加重。 • 因此，替格瑞洛相关呼吸困难的诊断为排 除性诊断，只有在排除了各种引起呼吸困 难的原因，并且确认与服用替格瑞洛有明 确的因果关系后才能做出诊断。
替格瑞洛相关呼吸困难的典型临床特征
氯吡格雷（n=9186）
8.7（798） 0.3（24） 43 0.1
PLATO呼吸困难亚组：数据来自PLATO研究，共纳入18421例ACS患者，其中9235例接受替格瑞洛、 9186例接受氯吡格雷。主要终点事件：心梗卒中和心源性死亡复合终点
《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2：
“呼吸困难是替格瑞洛的常见副作用，可能与血浆腺苷浓度升高有关。替 格瑞洛导致的呼吸困难多为轻中度、多在早期发作，多数自行缓解，约 0.9%的患者因呼吸困难停药。多数患者可以耐受或在3天内自发改善，鉴 于停药或换药会使ACS高危患者临床获益减少，风险增加，故需谨慎。”
• 1. 患者呼吸困难发生在用药以后，既往无 类似症状发生； • 2. 呼吸困难不伴随哮喘、端坐呼吸、夜间 阵发性呼吸困难、胸痛及胸部紧缩感等表 现； • 3. 呼吸困难多发生在安静时，与活动无关， 不影响患者的运动耐量； • 4. 心肺查体及检查多无异常。
替格瑞洛相关呼吸困难诊断流程
替格瑞洛相关呼吸困难的处理