替格瑞洛相关呼吸困难的发生机制

Cattaneo, M., Schulz, R. & Nylander, S., J Am Coll Cardiol 63 2503 (2014)
腺苷介导的替格瑞洛相关呼吸困难并不完美：
药物
是否抑制P2Y12
是否抑制细胞摄取腺 引起呼吸困难
苷
替格瑞洛 是（可逆性抑制）
是（+）
是（++）
坎格瑞洛 是（可逆性抑制）
进一步验证——
研究二：
MDCK细胞株
表达 ENT1
表达 ENT2
表达 表达 CNT2 CNT3
处理
一系列浓度梯度的替格瑞洛或双嘧 达莫
观察指标
在不同梯度浓度的替格瑞或双嘧达 莫作用下，各细胞株对[2-3H]腺苷
的摄取率的差异
Armstrong, D., et al., J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2014. 19(2): p. 209-19
替格瑞洛能够增加血腺苷浓度
1.50umol/L 0.68umol/L 0.60umol/L
Bonello, L., et al., J Am Coll Cardiol, 2014. 63(9): p. 872-7
猜想：替格瑞洛阻碍了细胞摄取腺苷？
Cattaneo, M., Schulz, R. & Nylander, S., J Am Coll Cardiol 63 2503 (2014)
ADP、氯吡格雷和替格瑞洛作用于P2Y12受体
Husted, S. and J.J. van Giezen, Cardiovasc Ther, 2009. 27(4): p. 259-74
呼吸困难：替格瑞洛 V.s. 氯吡格雷
Caldeira, D., Pinto, F. J. & Ferreira, J. J., Am J Cardiovasc Drugs 14 303 (2014)
可能与替格瑞洛增加细胞外腺苷浓度，或与替格瑞洛 直接抑制神经元细胞P2Y12受体及引起输血相关急性肺 损伤（TRALI）样反应相关。
谢谢各位老师指点。
机制2：替格瑞洛相关呼吸困难正是由于其“可逆性结
合P2Y12受体”这一特性。替格瑞洛反复与血小板上P2Y12结 合/解离，打乱了Bcl-XL和BAK（为调控血小板凋亡的细胞 蛋白）之间的平衡，引起血小板过早凋亡和破坏，最终引
发“输血相关急性肺损伤（transfusion-induced acute pulmonary injury，TRALI）”样症状，包括呼吸困难。
替格瑞洛为什么会引发呼吸困难？
腺苷引起呼吸困难的机制和途径
Burki, N. K. & Lee, L. Y., Chest 138 1196 (2010)
集中型核苷转
运体（CNT），
主要是
CNT2/3型
腺
苷
的
产
生
、
代
谢
平衡型核
苷转运体 （ENT）， 主要是 ENT1/2型
Cattaneo, M., Schulz, R. & Nylander, S., J Am Coll Cardiol 63 2503 (2014)
否
是（++）
依诺格雷 是（可逆性抑制）
否
wenku.baidu.com
是（++）
双嘧达莫
否
是（++）
否
Cattaneo, M., Schulz, R. & Nylander, S., J Am Coll Cardiol 63 2503 (2014)
其他可能的机制
机制1：P2Y12受体不仅表达于血小板，也广泛表达
于血管内皮细胞、神经元细胞等，替格瑞洛能直接作 用于感觉神经元上的P2Y12受体而引发呼吸困难。
研究二：
替格瑞洛或双嘧达莫对表达特异性CNT和ENT的犬MDCK细胞株摄取腺苷的影 响
★IC50= 阻断50%转运体时的血药浓度；pIC50= IC50负对数
Armstrong, D., et al., J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2014. 19(2): p. 209-19
Cattaneo, M. & Faioni, E. M., Thromb Haemost 108 1031 (2012) Serebruany, V. L., Thromb Haemost 108 1024 (2012)
总之，
替格瑞洛相关的呼吸困难在临床上较为常见，其确切 的发生机制还不是十分明确。
替格瑞洛能够增加血腺苷浓度
研究一：
替格瑞洛组
氯吡格雷组
安慰剂组
研究人群
30名ACS患者
30名ACS患者
20名健康者
给予处理
替格瑞洛：180mg 氯吡格雷600mg负
负荷量 + 90mg bid 荷量 + 75mg Qd的
的维持量；
维持量
安慰剂
观察指标
给予负荷剂量后血腺苷浓度
Bonello, L., et al., J Am Coll Cardiol, 2014. 63(9): p. 872-7