高变异药物的生物等效性研究
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仅要求Cmax的点估计值落入0.8-1.25； 如方案中写明，允许追加例数，但要显示追加组与已完成组人群 一致（α=0.05）。
允许追加例数，但首个研究的例数需≥20或追加后总数≥30，追加 例数至少为首个研究的一半；AUC和Cmax比值均落入0.9-1.1之间; 体外溶出试验显示一致。
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RSABE
ABE
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RSABE
参比制剂的体内变异
法规部门的规定值 FDA 规定为 0.25
• 感谢协和临床药理中心陈霞老师的讨论和分享！
谢谢！
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• 南京 • 上海
• 长沙
• 深圳 • 广州
北京：
• 临床运营 • 数据管理 • 项目管理 • 早期临床 • 注册事务 • 医学翻译
武汉： • 临床运营 • 早期临床 • 数据管理 • 统计编程 • 药物警戒
上海：
• 临床运营 • 早期临床 • 生物统计 • 项目管理 • 数据管理 • 注册/医学事务
基因检测 • PCR • Sanger 测序 •高通量/二代测序NGS，数据解码
中心实验室
康德弘翼
团队分布
• 人员覆盖全国17个主要城市； • 4个办公室； • 共有员工300多人。
广州： • 临床运营 • 项目管理 • 早期临床
3
• 长春
• 沈阳 • 北京
• 成都
• 郑州 • 西安 • 重庆 • 武汉
康德弘翼
早期临床服务
早期临床 CRA
组织架构
吴凯 执行总监
临床药理经理
早期临床PM
药代动力学家
全面的服务 生物等效性 首次进入人体单剂量及多剂量爬坡试验（包括肿瘤类药物） 概念验证（PIIa) 生物利用度 食物作用 药物和药物的相互作用 C14物料平衡试验 药代动力学桥接试验（支持进口药物在中国的注册） 特殊人群药代动力学试验（肝损伤及肾脏损伤病人） PK 、PK-PD 数据分析及建模
参比制剂校正的平均生物等效性（reference-scaled average BE, RSABE） AUC及Cmax均适用
采用RSABE方法 仅适用于Cmax，最大扩至69.84%-143.19%（CV≥50%）
对于高变异药物,可根据参比制剂的个体内变异,将等效 性评价标 准作适当比例的调整,但调整应有充分的依据，仅适用于Cmax
2*2 (N=6) 40-92%✔ 26-55% 19-39%✖ 24-52%
4*4 (N=4) 56-81%✔ 34-63% 9-23%✖ 11-32%✖
2*2 (N=12) 68-99%✔ 45-75%✔ 37-61% 48-72%✔
4*4 (N=8) 70-99%✔ 48-79%✔ 9-56% 39-58%
高变异药物的生物等效性研究
罗兆宇，博士 生物统计部与数据管理部 总监
服务内容
临床研究一体化服务
药明康德临床研究一体化服务
临床研究管理CRO 康德弘翼 WuXi CDS
药物 1-4 期研究, 医疗器械/诊断 试 剂
全方位服务模式 •方案，ICF，IB撰写 •项目管理 •研究中心选点/启动/入组/监查/关点 •数据管理，统计分析 •PK，PK-PD数据分析及建模 •安全警戒Safety •医学监查 •总结报告撰写 •法规注册咨询和递交 •医学翻译 •医学咨询 人员外包模式
研究中心管理SMO 津石医药Medkey
中国最大的SMO
约450位CRC 分布在全国近50个城市的 300家医院提供临床中心管理服务
生物样品实验室检测
LTD/RSD/ NextCODE
生物样品检测分析 •PK/PD, LC/MS/MS, ELISA
病理实验室 •细胞/组织生物标志物 •HE, IHC免疫组化 •FISH, DISH •FACS/流式细胞
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试验设计: 重复试验设计
• 三周期重复给药(每人R至少重复2次） • RRT • RTR • TRR
• 四周期重复给药（FDA推荐，仅两种顺 序，每种剂型重复2次） • RTRT • TRTR
12
BE标准的调整
各国药监部门的政策
FDA EMA CFDA Health Canada PMDA
• ACEI类前体药，钙通道拮抗剂，他汀类，二膦酸盐（生物利用度<1%） • 阿托伐他汀钙，雷贝拉唑 ，卡培他滨
7
导致药物高变异的因素
药物理化特征和药物处置
• BCS分类II或IV：低溶解性–高渗透性药物，低溶解性–低渗透性药物 • 显著首过效应 • 低生物利用率 • 酸性环境的高度不稳定性 • 高脂溶性 • 血液浓度低，变异大
8
高变异药物BE研究的挑战 样本量要求多，费用高，风险高
9
应对方案 • 预实验 • 试验设计 • 统计方法/BE接受标准
10
预实验的作用
• 确认检测方法，评估采样时间的选择，熟悉操作流程
• 比较不同剂型，从而用于正式试验的最佳剂型
• 帮助正式试验的样本计算，以提高其成功率
AUC 比值 Cmax 比值 AUC intraCV Cmax intraCV
Hale Waihona Puke • 专职的早期临床项目团队 • 丰富的临床操作经验 • 专业的临床试验设计
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什么是高变异药物 今天的‘我’和明天的‘我’差别有点大 AUC或Cmax个体内变异≥ 30%
6
高变异药物并不罕见 • 2003-2005年，FDA申报的仿制药中约1/3高变异药物 • 2007-2012年， FDA申报的仿制药中有46个高变异药物 • 常见的类别:
康德弘翼
临床经验及项目运营经验
19% 81%
监查员 经验
国际经验 本土经验
43% 57%
2-4年 4+ 年
项目经验
50
47
40
30
30
22
20
16
10
5
4
0
I期/BE
II期
III期
IV期
疫苗
器械
I期/BE II期 III期 IV期 疫苗 器械
4
PM及运营团队经验
• 项目经理，平均10年的临床研究经验，5年项目管理经验
（均具有跨国药厂或跨国CRO的工作经验）
• 监查员， 平均4.4年的临床运营经验 • 临床运营经理， 平均8.3年的临床运营经验 • 拥有国际多中心研究项目经验占81%
项目经验
• 超过124个研究，包括肿瘤，呼吸，心血管、传染，神经
及内分泌领域
• I-IV 期研究，包括国际多中心注册及生物制药 • 48个项目在研 （15个本地和33个全球项目） • 核心竞争项目经验
允许追加例数，但首个研究的例数需≥20或追加后总数≥30，追加 例数至少为首个研究的一半；AUC和Cmax比值均落入0.9-1.1之间; 体外溶出试验显示一致。
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RSABE
ABE
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RSABE
参比制剂的体内变异
法规部门的规定值 FDA 规定为 0.25
• 感谢协和临床药理中心陈霞老师的讨论和分享！
谢谢！
15
• 南京 • 上海
• 长沙
• 深圳 • 广州
北京：
• 临床运营 • 数据管理 • 项目管理 • 早期临床 • 注册事务 • 医学翻译
武汉： • 临床运营 • 早期临床 • 数据管理 • 统计编程 • 药物警戒
上海：
• 临床运营 • 早期临床 • 生物统计 • 项目管理 • 数据管理 • 注册/医学事务
基因检测 • PCR • Sanger 测序 •高通量/二代测序NGS，数据解码
中心实验室
康德弘翼
团队分布
• 人员覆盖全国17个主要城市； • 4个办公室； • 共有员工300多人。
广州： • 临床运营 • 项目管理 • 早期临床
3
• 长春
• 沈阳 • 北京
• 成都
• 郑州 • 西安 • 重庆 • 武汉
康德弘翼
早期临床服务
早期临床 CRA
组织架构
吴凯 执行总监
临床药理经理
早期临床PM
药代动力学家
全面的服务 生物等效性 首次进入人体单剂量及多剂量爬坡试验（包括肿瘤类药物） 概念验证（PIIa) 生物利用度 食物作用 药物和药物的相互作用 C14物料平衡试验 药代动力学桥接试验（支持进口药物在中国的注册） 特殊人群药代动力学试验（肝损伤及肾脏损伤病人） PK 、PK-PD 数据分析及建模
参比制剂校正的平均生物等效性（reference-scaled average BE, RSABE） AUC及Cmax均适用
采用RSABE方法 仅适用于Cmax，最大扩至69.84%-143.19%（CV≥50%）
对于高变异药物,可根据参比制剂的个体内变异,将等效 性评价标 准作适当比例的调整,但调整应有充分的依据，仅适用于Cmax
2*2 (N=6) 40-92%✔ 26-55% 19-39%✖ 24-52%
4*4 (N=4) 56-81%✔ 34-63% 9-23%✖ 11-32%✖
2*2 (N=12) 68-99%✔ 45-75%✔ 37-61% 48-72%✔
4*4 (N=8) 70-99%✔ 48-79%✔ 9-56% 39-58%
高变异药物的生物等效性研究
罗兆宇，博士 生物统计部与数据管理部 总监
服务内容
临床研究一体化服务
药明康德临床研究一体化服务
临床研究管理CRO 康德弘翼 WuXi CDS
药物 1-4 期研究, 医疗器械/诊断 试 剂
全方位服务模式 •方案，ICF，IB撰写 •项目管理 •研究中心选点/启动/入组/监查/关点 •数据管理，统计分析 •PK，PK-PD数据分析及建模 •安全警戒Safety •医学监查 •总结报告撰写 •法规注册咨询和递交 •医学翻译 •医学咨询 人员外包模式
研究中心管理SMO 津石医药Medkey
中国最大的SMO
约450位CRC 分布在全国近50个城市的 300家医院提供临床中心管理服务
生物样品实验室检测
LTD/RSD/ NextCODE
生物样品检测分析 •PK/PD, LC/MS/MS, ELISA
病理实验室 •细胞/组织生物标志物 •HE, IHC免疫组化 •FISH, DISH •FACS/流式细胞
11
试验设计: 重复试验设计
• 三周期重复给药(每人R至少重复2次） • RRT • RTR • TRR
• 四周期重复给药（FDA推荐，仅两种顺 序，每种剂型重复2次） • RTRT • TRTR
12
BE标准的调整
各国药监部门的政策
FDA EMA CFDA Health Canada PMDA
• ACEI类前体药，钙通道拮抗剂，他汀类，二膦酸盐（生物利用度<1%） • 阿托伐他汀钙，雷贝拉唑 ，卡培他滨
7
导致药物高变异的因素
药物理化特征和药物处置
• BCS分类II或IV：低溶解性–高渗透性药物，低溶解性–低渗透性药物 • 显著首过效应 • 低生物利用率 • 酸性环境的高度不稳定性 • 高脂溶性 • 血液浓度低，变异大
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高变异药物BE研究的挑战 样本量要求多，费用高，风险高
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应对方案 • 预实验 • 试验设计 • 统计方法/BE接受标准
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预实验的作用
• 确认检测方法，评估采样时间的选择，熟悉操作流程
• 比较不同剂型，从而用于正式试验的最佳剂型
• 帮助正式试验的样本计算，以提高其成功率
AUC 比值 Cmax 比值 AUC intraCV Cmax intraCV
Hale Waihona Puke • 专职的早期临床项目团队 • 丰富的临床操作经验 • 专业的临床试验设计
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什么是高变异药物 今天的‘我’和明天的‘我’差别有点大 AUC或Cmax个体内变异≥ 30%
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高变异药物并不罕见 • 2003-2005年，FDA申报的仿制药中约1/3高变异药物 • 2007-2012年， FDA申报的仿制药中有46个高变异药物 • 常见的类别:
康德弘翼
临床经验及项目运营经验
19% 81%
监查员 经验
国际经验 本土经验
43% 57%
2-4年 4+ 年
项目经验
50
47
40
30
30
22
20
16
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I期/BE
II期
III期
IV期
疫苗
器械
I期/BE II期 III期 IV期 疫苗 器械
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PM及运营团队经验
• 项目经理，平均10年的临床研究经验，5年项目管理经验
（均具有跨国药厂或跨国CRO的工作经验）
• 监查员， 平均4.4年的临床运营经验 • 临床运营经理， 平均8.3年的临床运营经验 • 拥有国际多中心研究项目经验占81%
项目经验
• 超过124个研究，包括肿瘤，呼吸，心血管、传染，神经
及内分泌领域
• I-IV 期研究，包括国际多中心注册及生物制药 • 48个项目在研 （15个本地和33个全球项目） • 核心竞争项目经验