高变异药物的生物等效性研究
《高变异药物生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)》
指导原则编号:高变异药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）二〇一八年六月目录1一、概述 (3)2二、研究总体设计 (4)3(一)试验设计 (4)4(二)样本量估计 (6)5三、统计分析方法 (6)6(一)平均生物等效性方法 (7)7(二)参比制剂标度的平均生物等效性方法 (7)8四、报告总结与讨论 (8)9(一)高变异特征论证 (8)10(二)风险评估 (9)11(三)结果报告 (10)12五、特殊考虑 (10)13六、附录 (12)14附录1. 高变异药物生物等效性研究决策树 (12)15附录2. 术语表 (12)1617一、概述18化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性19（Average bioequivalence, ABE）方法，等效标准为受试制剂与参20比制剂的主要药动学参数（AUC和C max）几何均值比的90%置信区21间落在80.00%~125.00%范围内。
22某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代谢23等原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异（Intra-subject 24coefficient of variation，CV%）大于或等于30%，称为高变异药物25（Highly variable drug, HVD）。
在其他因素不变的情况下，随着个26体内变异增加，生物等效性研究所需受试者数量也会相应增加。
对27于高变异药物，采用常规样本量和等效性判定标准，有时即使参比28制剂与自身相比较，也可能出现不能证明其生物等效的情况。
29对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证30的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完31全重复交叉设计，根据参比制剂个体内变异值，采用参比制剂标度32的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, 33RSABE）方法，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适34当放宽，可减少不必要的人群暴露，达到科学评价不同制剂是否生35物等效的目的。
高变异药品的参比制剂校正的平均生物等效性试验
高变异药品的参比制剂校正的平均生物等效性试验根据我们开展高变异药物（highly variable drugs，HVDs）生物等效性试验的经验，介绍一下如何开展HVDPs的参比制剂校正的平均生物等效性（reference-scaled average bioequivalence，RSABE）试验。
1 预试验如果没有关于试验用药（参比制剂和受试制剂）药代动力学参数CV w的信息，最好先进行一个小样本的预试验，其目的是了解试验用药药代动力学参数的CV w。
采用2×2交叉试验设计，两个周期分别服用参比制剂和受试制剂，药代动力学参数经对数转化后进行方差分析得到均方差根（root mean square error，RMSE），如果RMSE≥0.294（相当于CV w≥30%），则可以认为试验用药是HVDP?[2]；但是，如果参比制剂与受试制剂之间药代动力学参数的CV w差别较大，则不应采取此方法进行预试验。
如果预试验结果提示，所有药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-和C max）的CV w<30%，则试验用药不按HVDPs处理，采用ABE方法进行生物等效性试验；如果预试验结果提示，只要有一个药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-或C max）的CV w≥30%，则试验用药应该按HVDPs处理，采用RSABE方法进行生物等效性试验。
2 试验设计以RSABE方法进行HVDPs的生物等效性评价，可采用以下两种试验设计：半重复、三周期、交叉的试验设计，即将受试者随机分为三组，三组受试者三个周期的用药顺序不同，分别为TRR、RTR、RRT（仅重复使用参比制剂）。
此试验设计仅可以得到参比制剂药代动力学参数的CV w，但不能得到受试制剂药代动力学参数的CV w，假如受试制剂和参比制剂之间药代动力学参数的CV w差异较大，则生物等效结论的可信度降低。
全重复、四周期、交叉的试验设计，即将受试者随机分为两组，两组受试者四个周期的用药顺序不同，分别为TR、TR、RT、RT（重复使用参比制剂和受试制剂）。
关于高变异药物生物等效性研究的考虑
关于高变异药物生物等效性研究的考虑发布日期20070726栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题关于高变异药物生物等效性研究的考虑作者魏春敏黄钦部门正文内容审评四部八室魏春敏黄钦摘要：高变异药物的生物等效性研究是一个比较复杂的问题，本文针对高变异药物生物等效性研究的试验设计和统计分析方法进行分析和介绍，希望能够有助于国内临床研究单位加强对高变异药物生物等效性研究问题的重视，从而更加科学可靠地评价高变异药物的生物等效性。
生物等效性研究一般选择18-24例健康受试者，采用交叉试验设计，用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异。
统计分析受试者服用受试制剂和参比制剂后，两种药物AUC、Cmax等药动学参数经对数转换后以方差分析（ANOVA）进行显著性检验，然后用其平均值进行双单侧t检验和计算90％置信区间的统计分析方法来评价和判断制剂间的生物等效性。
我国目前采用的平均等效性判断标准为：受试药与参比药AUC0→t比值的90％置信区间应在80％~125％范围，Cmax 比值的90％置信区间应在70％~143％范围。
通常情况下应将AUC、Cmax 经对数转换使其呈正态分布，再进行统计分析，ln(AUC0→t)受试制剂与参比制剂差值的90％置信区间应在±ln(1.25)之间；ln(Cmax)两制剂差值的90％置信区间应在±ln(1.43)之间。
FDA两药代指标的等效限值均为±ln(1.25)。
当某一药物的个体内变异系数（以AUC和Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时，称之为高变异型药物（Highly variable drug）。
对于这类药物，采用上述通常意义的18-24例交叉设计和等效性判断标准进行生物等效性评价时，由于个体内差异加大，使得把握度降低，极可能导致犯统计学上的II类错误，造成结果是将实际与参比药生物等效的受试制剂判断为不等效。
高变异药物的生物等效性(BE)试验
Different HVDs May Require Different Approaches – One Size Does Not Fit All
April 14, 2004
10
Example 1: HVDs Not Subject to Significant Accumulation at Steady State
200
100
0 0% 20% 40% 60% 80% 100% Intrasubject CV
April 14, 2004 4
Why Alternative Acceptance Criteria Are Needed for HVDs
• Reduce human experimentation (number of participants) in BE studies • Prohibitive size of BE studies for some HVDs means no generic is available – many American patients go untreated/undertreated • Changing criteria to reduce number of participants in BE studies on HVDs can be accomplished without compromising safety/efficacy • 80 – 125% BE criteria not universally implemented worldwide
• Half-life short with respect to dosing interval • Examples: omeprazole, tizanidine, azathioprine • Consider reference-scaled criteria for both Cmax and AUC • Dose-to-dose variability within a patient not smoothed out at steady state for either Cmax or AUC • Drug exhibits wide dose-to-dose variations in blood levels irrespective of chronic dosing • Same logic applies to HVDs not dosed chronically
高变异药物生物等效性试验及量化评价
高变异药物生物等效性试验及量化评价生物等效性试验是新药研发过程中评价药品质量和桥接安全性、有效性数据的重要手段。
在生物等效性试验中，一般通过比较受试制剂和参比制剂的相对生物利用度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。
血药浓度-时间曲线下面积(area under the curve, AUC)反映暴露的程度，峰浓度(Cmax)和达峰时间（Tmax）是受到吸收速度影响的参数。
如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同摩尔剂量下给药后，生物利用度(吸收速度和程度）落在预定的接受限度内，则被认为生物等效。
设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂有相似的安全性和有效性。
《中华人民共和国药典》2015年版第4部《药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则》指出：对于高变异性药物，如果认为Cmax 差异较大但对于临床的影响不大，基于临床的充分理由，则可放宽接受范围，Cmax的可以接受的最宽范围为69.84%~143.19%。
2015年CFDA颁布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》指出：对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整。
国内对于高变异药物生物等效性评价尚无专项的指导原则 , 黄钦等指出高变异药物的生物等效性试验是一个比较复杂的问题，同时也是一个引人关注的现实课题。
本文参考国内外法规、指导原则及文献，旨在对高变异药物生物等效性试验及量化评价进行系统阐述。
01高变异药物生物等效性问题的复杂性1.1高变异药物的定义高变异药物(highly variable drug)是指有一个或多个生物等效性评价指标的个体内变异性(within-subject coefficient of variation，CV)≥30%的药物制剂。
FDA统计的2003年到2005年之间212项生物等效性试验中有33项高变异性药物。
高变异药物生物等效性试验方案设计的探讨
高变异药物生物等效性试验方案设计的探讨摘要：目前，在我国高变异药物（HVD）的生物等效性(BE)研究工作是现阶段进行仿制药质量和疗效一致性评价工作中的难点。
高变异药物以为个体内的变异很大，同时等效风险很高，给研究工作的开展加大了难度。
本文将针对高变异药物生物等效性试验方案进行分析和研究，提出研究工作的规范化和科学性，给我国研究高变异药物奠定基础。
关键词：高变异药物；试验设计；样本量计算引言高变异药物的生物等效性评价不仅试验周期长，同时样本量很大，容易造成高风险。
另外，试验设计以及统计方法也很多，为此，高变异药物的生物等效性评价的研究工作备受医药工作人员的关注，也是药品审评工作的难点。
对于仿制药一致性的评价方法，其中生物等效性评价是其中一种最有效地评价方法。
在临床中，要想合理地进行试验设计以及统一方法开展临床的有效评价，是目前医药领域中最需要重点关注的方向。
现阶段，在HVD的BE试验设计过程中，将样本量扩大，同时让试验的周期也增加，才能获得统计学的效能，当然不能降低试验失败的风险，也会在临床中无法进行匹配，严重会造成大量的浪费。
为此，对于HVD的BE评价，就是目前医药工作者以及医药企业最需要解决的问题。
1造成药物高变异的因素第一，化合物的自身，也就是原材料的药动学性质，这项性质关系着药物的变异程度的高低。
很多药物在生物药剂学分类系统中，主要是分为Ⅱ，Ⅳ类药物，其原料药自身存在水溶性很低，对酸很不稳定，同时生物利用度很低等问题，为此，进行这种类型的仿制药生物等效性试验过程中，需要将该药物是否存在高变异药物进行分析。
第二，和制剂因素有着直接的联系。
药物变异性和制剂两者之间的关系需要进行研究。
其中主要研究原料药的表面积，颗粒度，是否对人体吸收好；另外，对于外观，生物有效性以及稳定性等方面需要进行研究。
与此同时，还有辅料的种类，用量；工艺上，不同的环境、温度，包装以及贮存方法都会影响到药品的质量和疗效。
为此，对于原料药的工艺和处方都要进行严格地把控，要确保受试制剂与参比制剂在质量上都是一致的。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件2高变异药物生物等效性研究技术指导原则一、概述化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数（AUC和C max）几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内。
某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代谢等原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation, CV W%）大于或等于30%，称为高变异药物（Highly variable drug, HVD）。
在其他因素不变的情况下，随着个体内变异增加，生物等效性研究所需受试者数量也会相应增加。
对于高变异药物，采用常规样本量和等效性判定标准，有时即使参比制剂与自身相比较，也可能出现不能证明其生物等效的情况。
对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完全重复交叉设计，根据参比制剂的个体内变异，采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，可减少不必要的人群暴露，达到科学评价不同制剂是否生物等效的目的。
当采用RSABE方法进行生物等效性评价时，应首先根据药—1 —物体内过程特点等因素，分析造成药物制剂高变异特征的可能原因，结合预试验或文献报道结果，充分论证和评估采用该方法进行生物等效性评价的适用性。
采用部分重复或完全重复交叉设计，在符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）相关要求的条件下，正式试验获得的参比制剂药动学参数个体内变异系数大于或等于30%时，方可适用RSABE方法进行生物等效性评价。
本指导原则旨在为开展以药动学参数为主要终点指标的高变异化学药物生物等效性研究时，如何进行研究设计、样本量估算、统计分析、结果报告等方面提供技术指导。
高变异药物生物等效性试验的样本含量估计及PASS软件实现
高变异药物生物等效性试验的样本含量估计及PASS软件实现黄彦;陈静【摘要】高变异药物的生物等效性试验是一个比较复杂的问题,目前CFDA尚未出台其样本含量要求的规定.如果申办者纳入18～24例受试者进入高变异药物的生物等效性试验,将得不出生物等效的结论,此时CFDA会要求申办者通过扩大受试者人数再次进行生物等效性试验.本文采用PASS 2008软件演示了生物等效试验的样本含量估计过程,为申办者计算样本含量的问题提供了参考依据,同时还对高变异药物Cmax的等效性判定标准进行了讨论,这将有助于提高申办者对高变异药物生物等效性试验的认识.【期刊名称】《中国中医急症》【年(卷),期】2014(023)006【总页数】3页(P1066-1068)【关键词】高变异药物;生物等效性;样本含量;PASS软件【作者】黄彦;陈静【作者单位】重庆市中医院,重庆400021;重庆市中医院,重庆400021【正文语种】中文【中图分类】R195生物等效性是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。
生物等效性试验通常选择18～24例健康受试者，进行交叉设计，采用生物利用度的研究方法，以药物的药时曲线下面积（AUC）、血药峰浓度（Cmax）参数为指标，比较试验制剂和参比制剂在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异。
1 高变异药物定义生物等效性试验中，当某一药物的个体内变异系数（以AUC和Cmax计算的个体变异系数）大于或等于30%时，称为高变异药物（highly variable drug）［1］。
2 高变异药物的解决办法对于高变异药物采用18～24例交叉设计和等效性判断标准进行生物等效性评价时，由于个体内差异加大，使得把握度降低，极可能导致犯统计学上的Ⅱ类错误［1］。
针对高变异性药物，目前解决的办法有：增加受试者数量，提高试验的样本量；试验设计采用重复交叉设计；根据具体情况适当调整显著水平；放宽等效性判断的限值范围等。
高变异药物的生物等效性试验研究方法
Possible BE study outcomes
Normal variability
Pass
Low variability
Pass
Highly variable
Fail
80%
T/R (%)
125%
5
Background
ACPS Meeting, April 14, 2004: Discussion on Highly Variable Drugs
• DBE 1 and 2 have reviewed protocols for BE studies which use this approach • Several ANDAs using the mixed-referencescaled ABE approach are under review 17
12
Discussion of HV Drugs Problem and Potential Solution
• FDA’s Pharmaceutical Sciences Advisory Committee (PSAC) in 2004 suggested reference-scaled average BE approach. • The OGD HV Drug Working Group studied approach by simulating outcome of BE studies of HV drugs under various conditions. • OGD presented results to PSAC in 2006. • The PSAC concurred with approach.
16
Drugs with HV BE Measures: Approach Now Recommended by OGD
[实用参考]高变异药物生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿).docx
![[实用参考]高变异药物生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿).docx](https://img.taocdn.com/s3/m/178ef4cdd0d233d4b14e695a.png)
指导原则编号: Array高变异药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）二〇一八年六月目录1一、概述 (2)2二、研究总体设计 (3)3(一)试验设计 (3)4(二)样本量估计 (5)5三、统计分析方法 (5)6(一)平均生物等效性方法 (6)7(二)参比制剂标度的平均生物等效性方法 (6)8四、报告总结与讨论 (7)9(一)高变异特征论证 (7)10(二)风险评估 (8)11(三)结果报告 (8)12五、特殊考虑 (9)13六、附录 (10)14附录1. 高变异药物生物等效性研究决策树 (10)15附录2. 术语表 (10)1617一、概述18化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性19（Averagebioequivalence,ABE）方法，等效标准为受试制剂与参比制20剂的主要药动学参数（AUC和C maG）几何均值比的90%置信区间落21在80.00%~125.00%范围内。
22某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代谢等23原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异24（Intra-subjectcoefficientofvariation，CV%）大于或等于30%，称为高25变异药物（HighlPvariabledrug,HVD）。
在其他因素不变的情况下，随26着个体内变异增加，生物等效性研究所需受试者数量也会相应增加。
27对于高变异药物，采用常规样本量和等效性判定标准，有时即使参比28制剂与自身相比较，也可能出现不能证明其生物等效的情况。
29对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的30基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完全重31复交叉设计，根据参比制剂个体内变异值，采用参比制剂标度的平均32生物等效性（Reference-scaledaveragebioequivalence,RSABE）方法，33将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，可减少不34必要的人群暴露，达到科学评价不同制剂是否生物等效的目的。
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究的指南比较
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较高变异性药物(highly variable drug.HVD).按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等的有关要求进行BE试验研究.是仿制药一致性评价的重要组成部分。
当某一个药物的药动学参数(Cmax和/或AUC)的个体内变异系数(within subject coefficient of variation.CVWS)≥30%.称之为HVD。
HVD涉及许多治疗领域.代表性药物有泮妥拉唑、普罗帕酮、阿托伐他汀、帕罗西汀、红霉素、美他沙酮、伊曲康唑等。
据统计.FDA申报BE的药物中约15%~20%符合HVD特征。
通常.变异的70%来自药物处置的贡献.30%来自制剂、研究执行、异常受试者等的贡献。
药物处置因素包括吸收( 跨胃肠道黏膜转运、穿过胃肠道速率等) 、药物代谢(诱导、抑制、肝血流等) 、排泄(肾血流等) 、胰液或胆汁酸分泌；药物制剂因素包括崩解、溶出、溶解性、渗透性等。
HVD采用常规数据分析方法和BE判别标准时.由于个体内差异较大.极可能导致发生统计学上的II类错误.即生产者风险(producer risk) 。
HVD即使采用参比制剂自身比较.也存在生物不等效风险.研究难度大.一直困扰着研究者。
HVD通常具有治疗窗宽、安全范围大的特点。
调整传统BE判定标准.既可以降低受试者数量.又可以减少由于受试者来源问题以及使更多健康人群参与药物试验而带来的伦理问题。
为了解决HVD生物不等效的高风险性.药学研究者和统计学家提出多种解决办法.包括: 增加样本量2×2设计、重复交叉试验设计、多剂量试验设计、多组试验设计、静态放宽等效性限值(bioequivalencelimit.BEL) 、固定样本量放宽等效性限值、比例标化的平均生物等效性、尿药参数法、代谢产物法等。
一些发达国家的药品监管机构(如FDA.EMA 等) .在HVD的试验设计、数据分析方法选择、BEL放宽标准、样本量估计等方面进行积极探讨.以期寻求更有效的解决办法。
高变异药物的生物等效性研究进展_刘东阳
C h i n J C l i n P h a r m a c o lV o l.24N o.4J u l y2008(S e r i a l N o.114)综 述R e v i e w 高变异药物的生物等效性研究进展P r o g r e s s i n b i o e q u i v a l e n c e s t u d y o f h i g h l y v a r i a b l e d r u g s刘东阳,李 丽,江 骥,胡 蓓(中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院临床药理中心,北京 100730)L I UD o n g-y a n g,L I L i,J I A N GJ i,H UP e i(C l i n i c a l P h a r m a c o l o g yR e s e a r c h C e n-t e r,P e k i n g U n i o n M e d i c a l C o l l e g e H o s-p i t a l,C h i n e s e A c a d e m y o f M e d i c a l S c i-e n c e s a n dP e k i n gU n i o nM e d i c a l C o l-l e g e,B e i j i n g100730,C h i n a)收稿日期:2007-05-16修回日期:2007-12-15作者简介:刘东阳(1980-),男,博士研究生,主要从事新药I期临床试验和药代动力学研究通讯作者:胡蓓,教授,博士生导师T e l:(010)65296573E-m a i l:p e i h u@p u b l i c3.b t a.n e t.c n 摘要: 高变异药物的生物等效性研究困扰着众多药学工作者。
为此本文阐述了高变异药物等效性研究的难点,并总结了目前对高变异药物进行生物等效性研究的可行性方法:对Cm a x进行特殊处理;合理界定生物等效;更改试验设计;更改统计方法;更改均值生物等效性方法的接受标准;在稳态下,研究药物及其生物代谢产物的生物等效性。
高变异药品及其参比制剂校正的平均生物等效性试验的探讨
高变异药品及其参比制剂校正的平均生物等效性试验的探讨1 高变异药品定义高变异药物( highly variable drugs) 是指由于药物自身特性(如理化性质、首过效应) 而具有多变的药动学性质的药物[1]。
高变异药品( highly variable drug products) 是指生物等效性评价指标-药动学参数( AUC，AUC0－∞或Cmax，下同)的个体内变异系数( withinsubject coefficient of variation，CVw ) ≥30%的药物制剂[1]，通常Cmax的CVw最大。
通过调查以往美国食品药品监督管理局( FDA)审评过的人体生物等效性试验，发现约15%～20%的药品归属于高变异药品[2-3]; 一部分试验没有得到生物等效性结论是因为试验纳入的受试者例数不足等因素所致[4]。
药品成为高变异药品的最常见、最重要原因是其活性成分为高变异药物，约60%的高变异药品的活性成分为高变异药物[2]，而首过效应明显又是高变异药物的主要成因，其他因素还有水溶性低、酸不稳定性、生物利用度低、受食物影响大等; 高变异药物多属于生物药剂学分类系统( biopharmaceutics classification system，BCS) 第二类的药物[2]。
药物制剂是另一个主要因素，约20%的高变异药品是由药物制剂因素而引起的[2]; 同一个药物的不同制剂，其CVw可能不同[5-6]，我们的一项人体生物等效性试验结果也证明了这一点[7]; 对于缓/控释制剂以及低溶解性药物( BCS的第二、四类药物)制剂，制剂因素尤为重要[1]。
饮食也可影响药品的CVw;有调查发现，在不能得到生物等效结论的试验中，21%的药品在空腹条件下，35%的药品在餐后条件下不能得到生物等效结论，44%的药品在空腹和餐后条件下均不能得到生物等效结论[8]。
2 参比制剂校正的平均生物等效性方法对于一般的药品常采用平均生物等效性( average bioequivalence)方法评价其与参比制剂是否具有生物等效性以支持药品上市前的注册审批和临床用药的相互替代。
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较高变异性药物(highly variable drug，HVD)，按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等的有关要求进行BE试验研究，是仿制药一致性评价的重要组成部分。
当某一个药物的药动学参数(Cmax和/或AUC)的个体内变异系数(within subject coefficient of variation，CVWS)≥30%，称之为HVD。
HVD涉及许多治疗领域，代表性药物有泮妥拉唑、普罗帕酮、阿托伐他汀、帕罗西汀、红霉素、美他沙酮、伊曲康唑等。
据统计，FDA申报BE的药物中约15%~20%符合HVD特征。
通常，变异的70%来自药物处置的贡献，30%来自制剂、研究执行、异常受试者等的贡献。
药物处置因素包括吸收( 跨胃肠道黏膜转运、穿过胃肠道速率等) 、药物代谢(诱导、抑制、肝血流等) 、排泄(肾血流等) 、胰液或胆汁酸分泌；药物制剂因素包括崩解、溶出、溶解性、渗透性等。
HVD采用常规数据分析方法和BE判别标准时，由于个体内差异较大，极可能导致发生统计学上的II 类错误，即生产者风险(producer risk) 。
HVD即使采用参比制剂自身比较，也存在生物不等效风险，研究难度大，一直困扰着研究者。
HVD通常具有治疗窗宽、安全范围大的特点。
调整传统BE判定标准，既可以降低受试者数量，又可以减少由于受试者来源问题以及使更多健康人群参与药物试验而带来的伦理问题。
为了解决HVD生物不等效的高风险性，药学研究者和统计学家提出多种解决办法，包括: 增加样本量2×2设计、重复交叉试验设计、多剂量试验设计、多组试验设计、静态放宽等效性限值(bioequivalence limit，BEL) 、固定样本量放宽等效性限值、比例标化的平均生物等效性、尿药参数法、代谢产物法等。
一些发达国家的药品监管机构(如FDA，EMA 等) ，在HVD的试验设计、数据分析方法选择、BEL放宽标准、样本量估计等方面进行积极探讨，以期寻求更有效的解决办法。
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允许追加例数，但首个研究的例数需≥20或追加后总数≥30，追加 例数至少为首个研究的一半；AUC和Cmax比值均落入0.9-1.1之间; 体外溶出试验显示一致。
13
RSABE
ABE
14
RSABE
参比制剂的体内变异
法规部门的规定值 FDA 规定为 0.25
• 感谢协和临床药理中心陈霞老师的讨论和分享！
谢谢！
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北京：
• 临床运营 • 数据管理 • 项目管理 • 早期临床 • 注册事务 • 医学翻译
武汉： • 临床运营 • 早期临床 • 数据管理 • 统计编程 • 药物警戒
上海：
• 临床运营 • 早期临床 • 生物统计 • 项目管理 • 数据管理 • 注册/医学事务
基因检测 • PCR • Sanger 测序 •高通量/二代测序NGS，数据解码
中心实验室
康德弘翼
团队分布
• 人员覆盖全国17个主要城市； • 4个办公室； • 共有员工300多人。
广州： • 临床运营 • 项目管理 • 早期临床
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• 长春
• 沈阳 • 北京
• 成都
• 郑州 • 西安 • 重庆 • 武汉
康德弘翼
早期临床服务
早期临床 CRA
组织架构
吴凯 执行总监
临床药理经理
早期临床PM
药代动力学家
全面的服务 生物等效性 首次进入人体单剂量及多剂量爬坡试验（包括肿瘤类药物） 概念验证（PIIa) 生物利用度 食物作用 药物和药物的相互作用 C14物料平衡试验 药代动力学桥接试验（支持进口药物在中国的注册） 特殊人群药代动力学试验（肝损伤及肾脏损伤病人） PK 、PK-PD 数据分析及建模
参比制剂校正的平均生物等效性（reference-scaled average BE, RSABE） AUC及Cmax均适用
采用RSABE方法 仅适用于Cmax，最大扩至69.84%-143.19%（CV≥50%）
对于高变异药物,可根据参比制剂的个体内变异,将等效 性评价标 准作适当比例的调整,但调整应有充分的依据，仅适用于Cmax
2*2 (N=6) 40-92%✔ 26-55% 19-39%✖ 24-52%
4*4 (N=4) 56-81%✔ 34-63% 9-23%✖ 11-32%✖
2*2 (N=12) 68-99%✔ 45-75%✔ 37-61% 48-72%✔
4*4 (N=8) 70-99%✔ 48-79%✔ 9-56% 39-58%
高变异药物的生物等效性研究
罗兆宇，博士 生物统计部与数据管理部 总监
服务内容
临床研究一体化服务
药明康德临床研究一体化服务
临床研究管理CRO 康德弘翼 WuXi CDS
药物 1-4 期研究, 医疗器械/诊断 试 剂
全方位服务模式 •方案，ICF，IB撰写 •项目管理 •研究中心选点/启动/入组/监查/关点 •数据管理，统计分析 •PK，PK-PD数据分析及建模 •安全警戒Safety •医学监查 •总结报告撰写 •法规注册咨询和递交 •医学翻译 •医学咨询 人员外包模式
研究中心管理SMO 津石医药Medkey
中国最大的SMO
约450位CRC 分布在全国近50个城市的 300家医院提供临床中心管理服务
生物样品实验室检测
LTD/RSD/ NextCODE
生物样品检测分析 •PK/PD, LC/MS/MS, ELISA
病理实验室 •细胞/组织生物标志物 •HE, IHC免疫组化 •FISH, DISH •FACS/流式细胞
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试验设计: 重复试验设计
• 三周期重复给药(每人R至少重复2次） • RRT • RTR • TRR
• 四周期重复给药（FDA推荐，仅两种顺 序，每种剂型重复2次） • RTRT • TRTR
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BE标准的调整
各国药监部门的政策
FDA EMA CFDA Health Canada PMDA
• ACEI类前体药，钙通道拮抗剂，他汀类，二膦酸盐（生物利用度<1%） • 阿托伐他汀钙，雷贝拉唑 ，卡培他滨
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导致药物高变异的因素
药物理化特征和药物处置
• BCS分类II或IV：低溶解性–高渗透性药物，低溶解性–低渗透性药物 • 显著首过效应 • 低生物利用率 • 酸性环境的高度不稳定性 • 高脂溶性 • 血液浓度低，变异大
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高变异药物BE研究的挑战 样本量要求多，费用高，风险高
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应对方案 • 预实验 • 试验设计 • 统计方法/BE接受标准
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预实验的作用
• 确认检测方法，评估采样时间的选择，熟悉操作流程
• 比较不同剂型，从而用于正式试验的最佳剂型
• 帮助正式试验的样本计算，以提高其成功率
AUC 比值 Cmax 比值 AUC intraCV Cmax intraCV
Hale Waihona Puke • 专职的早期临床项目团队 • 丰富的临床操作经验 • 专业的临床试验设计
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什么是高变异药物 今天的‘我’和明天的‘我’差别有点大 AUC或Cmax个体内变异≥ 30%
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高变异药物并不罕见 • 2003-2005年，FDA申报的仿制药中约1/3高变异药物 • 2007-2012年， FDA申报的仿制药中有46个高变异药物 • 常见的类别:
康德弘翼
临床经验及项目运营经验
19% 81%
监查员 经验
国际经验 本土经验
43% 57%
2-4年 4+ 年
项目经验
50
47
40
30
30
22
20
16
10
5
4
0
I期/BE
II期
III期
IV期
疫苗
器械
I期/BE II期 III期 IV期 疫苗 器械
4
PM及运营团队经验
• 项目经理，平均10年的临床研究经验，5年项目管理经验
（均具有跨国药厂或跨国CRO的工作经验）
• 监查员， 平均4.4年的临床运营经验 • 临床运营经理， 平均8.3年的临床运营经验 • 拥有国际多中心研究项目经验占81%
项目经验
• 超过124个研究，包括肿瘤，呼吸，心血管、传染，神经
及内分泌领域
• I-IV 期研究，包括国际多中心注册及生物制药 • 48个项目在研 （15个本地和33个全球项目） • 核心竞争项目经验