快速抗抑郁机制研究进展_徐凌志
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研究发现，BDNF 前体蛋白 （ ProBDNF） 基因位点 上第 66 个 缬 氨 酸 （ valine） 密 码 子 被 替 换 成 蛋 氨 酸 （ methionine） 密码子的转基因小鼠（ BDNF 的信使 ＲNA 不能转运到树突上） ，其前额叶皮质的锥体细胞突触 结构和功能出现了缺陷，此外，树突棘密度和直径也显 著降低，提示该基因突变小鼠的突触形成和成熟受损。 当给予之前报道的可以产生快速抗抑郁作用，并迅速 改善突触结构和功能的氯胺酮时，并未表现出抗抑郁 作用［30］。而在其他条件性 BDNF 基因突变小鼠的研 究中，也证明了 BDNF 对于突触发生的重要作用 ［31－32］， 提示氯胺酮发挥快速抗抑郁作用和改善突触功能需要 BDNF 的参与。Jourdi 等［33－34］ 在 细 胞 水 平 研 究 发 现， 谷氨酸受体刺激所产生的突触，需要 BDNF 的释放来 刺激 BDNF 受 体 酪 氨 酸 激 酶 受 体 （ tyrosine kinase receptors B，TrkB） ，继而 TrkB 通过下游 mTOＲ 通路促 进 AMPA 受体的正性调控、突触蛋白的合成及突触功 能而产生快速抗抑郁作用。快速抗抑郁作用的发挥需 要 mTOＲ 通路的激活，mTOＲ 的快速激活继而引起神 经营养因子包括 BDNF 和多种突触蛋白水平的增加， 以及突触结构和功能短时间内恢复和改善，并从行为 学上逆转动物的抑郁样行为。
1． mTOＲ 信号通路 哺乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 （ mammalian target of rapamycin，mTOＲ） 是一种广泛表达的丝氨酸 / 苏氨酸 激酶，它的功能主要受神经元表面受体和离子通道的
基金项目： 国家自然科学基金面上项目（ 81171251） 作者单位： 100191 北 京，北 京 大 学 中 国 药 物 依 赖 型 研 究 所 （ 徐 凌 志、 李素霞、孙成玉、袁铭） ； 北京大学第六医院（ 邓佳惠、孙洪强、陆林） 通信作者： 李素霞，Email： lif13@ bjmu．edu．cn
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脑与神经疾病杂志 2014 年第 22 卷第 4 期
过之前报道的激活 mTOＲ 通路所产生［28］。研究表明， mTOＲ 的 激 活 可 以 增 加 突 触 蛋 白 合 成，增 强 突 触 功 能［29］。分子水平 检 测 发 现，单 次 给 予 氯 胺 酮 后，可 迅 速且显著增加前额叶皮质突触后蛋白包括突触后密度 蛋 白-95 （ postsynaptic density protein 95，PSD95 ） 、 GluＲ1 和突触前蛋白突触素 I（ synapsinI） 的表达水平， 而当给予选择性 mTOＲ 抑制剂雷帕霉素后，这些突触 相关蛋白表达的增加被抑制。同时行为学研究发现， 前额叶皮质微注射雷帕霉素后，完全破坏了氯胺酮所 产生的抗抑郁作用。对于氯胺酮如何诱导 mTOＲ 的 激活还不清楚，但研究中发现激活的 mTOＲ 产生抗抑 郁作用需要 AMPA 受体参与［27］。此外，经历 21d 的慢 性不可预见性应激，可以降低大鼠前额叶皮质突触相 关蛋白，包括 PSD95、突触素和 GluＲ1 的表达水平以及 前额叶皮质的树突棘密度，而氯胺酮可以显著改善由 于慢性应激所导致的这些蛋白和突触结构的变化，并 改善老鼠的抑郁样行为［28］。
2011 年 Autry 等［32，43－44］发现，氯胺酮可以抑制静 息状态下 NMDA 受体自发诱导产生的最小兴奋性突 触后电流，从而降低 eEF2K 的活性，增加 eEF2 活性， 促进 BDNF 翻译，BDNF 水平的增加反馈性地激活突 触上相关受体，增强突触可塑性变化而产生抗抑郁作 用。Autry 等还发现，静息状态下自发的谷氨酸能信号 通路和诱发产生的谷氨酸信号通路作用不同。静息状 态下，NMDA 受体自发产生的神经递质传递也可以影 响动物行为。
近年来发现，对于重症以及难治性抑郁症患者，单 次给予低剂量（ 不致引起精神异常） 离子型谷氨酸能 （ N-methyl-D-aspartate，NMDA ） 受 体 拮 抗 剂 氯 胺 酮 （ ketamine） 可以短时间内产生抗抑郁效果，缓解抑郁 症状，并且这种效果可以持续 2w 以上。在缓解症状 的同时，氯胺酮显著降低患者的自杀倾向和改 善 认 知［9－ 11］，可 有 效 地 预 防 重 症 抑 郁 症 患 者 的 自 杀 风 险。 目前，对于以氯胺酮为代表的谷氨酸能受体拮抗剂及 其它快速抗抑郁药物的作用机制报道越来越多，本文 将对快速抗抑郁作用的可能机制进行综述。
Maeng 等［26］发现，非选择性 NMDA 受体拮抗剂和 选择性 NMDA 受体亚基拮抗剂发挥快速抗抑郁作用， 可能是通过调控某些重要神经回路中 AMPA 受体而 发挥作用。单次给予氯胺酮和其他类型 NMDA 受体 拮抗剂 MK-801 和 Ｒo25-6981，可短时间显著降低小鼠 在强迫游泳中的不动时间，但提前给予 AMPA 受体拮 抗剂处理后，给予氯胺酮不能表现抗抑郁作用。给予 氯胺酮 后，虽 然 不 影 响 AMPA 受 体 的 亚 型 glutamate receptor 1（ GluＲ1） 本身的表达水平，但 GluＲ1 上 845 位点上丝氨酸的磷酸化水平显著降低，从而可能引起 谷氨酸释放的增加。随后 Li 等［27］在 2010 年发现氯 胺酮通过激活 mTOＲ 通路促进突触发生而发挥快速 抗抑郁作用。并在 2011 年进一步发现了单次给予氯 胺酮几小时内，可以逆转慢性不可预见性应激模型大 鼠的前额叶皮质树突棘密度和突触功能的缺陷，并在 行为学上表现出明显的抗抑郁作用，而这种作用是通
2． eEF2K 信号通路 研究发现，当给予氯胺酮后 30min，检测 mTOＲ 磷 酸化并未发现显著变化［27］，行为学上却产生了抗抑郁 作用。虽然 mTOＲ 磷酸化在给予氯胺酮后 30min 时没 有发生改变，BDNF 的蛋白水平却迅速且显著增加，这 与之前很多关于Байду номын сангаасBDNF 快速抗抑郁作用的研究一致，
并提示氯胺酮的快速抗抑郁作用可能是通过迅速增加 BDNF 的翻译有关。后来作者发现，当给予氯胺酮或 其他 NMDA 受体拮抗剂 30min 至 2h 时间内，可迅速 降低对蛋白质翻译有重要作用的真核细胞延伸因子 2 （ eukaryotic elongation factor 2，eEF2） 的磷酸化，表明其 活性增加了。研究者为了验证 eEF2 在氯胺酮快速抗 抑郁作用 中 的 作 用，给 予 小 鼠 真 核 延 伸 因 子 激 酶 2 （ eukaryotic elongation factor-2 kinase，eEF2K） 抑 制 剂 30min 后，发现脑组织中 BDNF 蛋白表达量迅速增加， 并且 eEF2 的磷酸化水平显著降低。给予小鼠 eEF2K 抑制剂 30min 后，可显著降低小鼠在强迫游泳中的不 动时间，但给予 BDNF 基因敲除的小鼠 eEF2K 抑制剂 后，并不降低小鼠在强迫游泳中的不动时间。这些证 据验证了氯胺酮抑制 eEF2K 通路，并迅速增加 BDNF 的翻译水平而产生快速抗抑郁作用。
脑与神经疾病杂志 2014 年第 22 卷第 4 期
快速抗抑郁机制研究进展
317
·综 述·
徐凌志 李素霞 邓佳惠 孙成玉 袁 铭 孙洪强 陆 林
中图分类号： Ｒ749
文献标识码： A
文章编号： 1006-351X（ 2014） 04-317-05
抑郁症是一种慢性易复发性精神疾病，患者对抗 抑郁治疗的反应因个体差异而不同［1］。现阶段，临床 上常用抗抑郁药主要是增加脑内单胺类神经递质浓度 发 挥 抗 抑 郁 作 用，且 主 要 针 对 五 羟 色 胺 （ 5-hydroxytryptamine，5-HT） 和 去 甲 肾 上 腺 素 （ norepinephrine，NE） 。这些常用抗抑郁药均存在起 效缓慢，首次用药有效率低，不良反应多（ 如胃肠道反 应、头痛、嗜睡或者失眠及性功能障碍等） 等局限性， 降低了患者用药的依从性，不利于康复，尤其是不利于 重症患者自杀风险的防范［2－6］。快速起效的抗抑郁的 临床应用将改变抑郁现有治疗模式，避免患者需要连 续服药几周才能改善抑郁症状的现状，同时也将会相 应地降低现有抗抑郁药物的不良反应，增加患者的依 从性和治愈率，有效地防范重症抑郁症患者自杀风险。 因此，寻找和研制起效快、疗效好和副作用小的抗抑郁 药，成为一项迫切的临床需求［7－8］。
活 性 影 响，对 于 诱 导 和 维 持 神 经 元 的 长 时 程 增 强 （ long-term potentiation，LTP ） 和长时程抑制 （ long-term depression，LTD） 有重要作用［12－14］。这些受体和离子 通 道 包 括 NMDA 受 体、AMPA 受 体 （ α-amino-3 hydroxyl-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid receptor ） 、 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 （ brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 及多巴胺能受体 和 代 谢 型 谷 氨 酸 受 体 等。mTOＲ 是多种受体和信号通路下游的交汇点，影 响 包 括 磷 酸 肌 醇 依 赖 性 激 酶-1 （ phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1 ） 、磷 脂 酰 肌 醇 3-激 酶 （ phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K ） 、蛋 白 激 酶 B （ protein kinase B，PKB or Akt） 等多种激酶和分子的 变化［15－17］。mTOＲ 信 号 通 路 参 与 蛋 白 质 的 转 录、翻 译、降解和自噬和细胞骨架的聚合等多种过程，并且对 于突触可塑性具有重要作用［16，18－22］。mTOＲ 参与这些 过程，是通过与 多 种 蛋 白 形 成 复 合 体 而 发 挥 作 用［23］， 其特 异 性 抑 制 剂 雷 帕 霉 素 （ rapamycin ） 通 过 破 坏 mTOＲ 与蛋白质形成复合体而阻断 mTOＲ 信号通路， 而非直接影响 mTOＲ 的催化活性发挥作用［24－25］。
eEF2K 是一类钙离子 / 钙调蛋白依赖的丝氨酸 / 苏氨酸激酶，并在调控蛋白质翻译的延长过程中发挥 重要作用［35］。eEF2K 属于非典型 α 激酶家族的一个 成员，α 激酶家族可以磷酸化底物蛋白 α 螺旋内的丝 氨酸和苏氨酸残基［36］。eEF2K 在其 C 端具有与 eEF2 结合区域，可以特异性地磷酸化 eEF2，从而抑制 eEF2 的活性。而具有活性的 eEF2 对于蛋白质翻译过程中 肽链的延长非常重要，它催化带有肽基的转运 ＲNA 在 真核细胞的核糖体上从 A 位点转移到 P 位点，从而将 一个新 的 氨 基 酸 添 加 到 逐 渐 延 长 的 肽 链 上。如 果 eEF2 的第 56 个苏氨酸被 eEF2K 磷酸化则会从核糖体 上被释放下来，从而阻断了多数蛋白质翻译过程的肽 链延 长 步 骤［37－38］。 研 究 发 现，突 触 内 的 eEF2K 和 eEF2 参与多数蛋白质的翻译和延长［39－41］，这些蛋白 质与突触可塑性和功能活性密切相关，并参与突触特 有 的 长 时 程 增 强 和 长 时 程 抑 制 过 程［41－42］。 激 活 NMDA 受体可以增加 eEF2K 的活性，促进 eEF2 的磷 酸化，抑制蛋白质翻译过程中肽链的延长，降低与突触 结构和功能密切相关的蛋白质表达［39］，影响突触的多 种功能与活动。
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很多研究已经证明 BDNF 水平的增加可显著改善 抑郁行为，BDNF 蛋白水平增加受其蛋白翻译和延长 过程影响，在该过程中 eEF2 参与了蛋白质翻译的延 长过程，当 给 予 氯 胺 酮 后，其 活 性 状 态 的 非 磷 酸 化 的 eEF2 迅速增多，BDNF 的合成也相应迅速增加，从而 产生了快速的抗抑郁作用。
1． mTOＲ 信号通路 哺乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 （ mammalian target of rapamycin，mTOＲ） 是一种广泛表达的丝氨酸 / 苏氨酸 激酶，它的功能主要受神经元表面受体和离子通道的
基金项目： 国家自然科学基金面上项目（ 81171251） 作者单位： 100191 北 京，北 京 大 学 中 国 药 物 依 赖 型 研 究 所 （ 徐 凌 志、 李素霞、孙成玉、袁铭） ； 北京大学第六医院（ 邓佳惠、孙洪强、陆林） 通信作者： 李素霞，Email： lif13@ bjmu．edu．cn
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过之前报道的激活 mTOＲ 通路所产生［28］。研究表明， mTOＲ 的 激 活 可 以 增 加 突 触 蛋 白 合 成，增 强 突 触 功 能［29］。分子水平 检 测 发 现，单 次 给 予 氯 胺 酮 后，可 迅 速且显著增加前额叶皮质突触后蛋白包括突触后密度 蛋 白-95 （ postsynaptic density protein 95，PSD95 ） 、 GluＲ1 和突触前蛋白突触素 I（ synapsinI） 的表达水平， 而当给予选择性 mTOＲ 抑制剂雷帕霉素后，这些突触 相关蛋白表达的增加被抑制。同时行为学研究发现， 前额叶皮质微注射雷帕霉素后，完全破坏了氯胺酮所 产生的抗抑郁作用。对于氯胺酮如何诱导 mTOＲ 的 激活还不清楚，但研究中发现激活的 mTOＲ 产生抗抑 郁作用需要 AMPA 受体参与［27］。此外，经历 21d 的慢 性不可预见性应激，可以降低大鼠前额叶皮质突触相 关蛋白，包括 PSD95、突触素和 GluＲ1 的表达水平以及 前额叶皮质的树突棘密度，而氯胺酮可以显著改善由 于慢性应激所导致的这些蛋白和突触结构的变化，并 改善老鼠的抑郁样行为［28］。
2011 年 Autry 等［32，43－44］发现，氯胺酮可以抑制静 息状态下 NMDA 受体自发诱导产生的最小兴奋性突 触后电流，从而降低 eEF2K 的活性，增加 eEF2 活性， 促进 BDNF 翻译，BDNF 水平的增加反馈性地激活突 触上相关受体，增强突触可塑性变化而产生抗抑郁作 用。Autry 等还发现，静息状态下自发的谷氨酸能信号 通路和诱发产生的谷氨酸信号通路作用不同。静息状 态下，NMDA 受体自发产生的神经递质传递也可以影 响动物行为。
近年来发现，对于重症以及难治性抑郁症患者，单 次给予低剂量（ 不致引起精神异常） 离子型谷氨酸能 （ N-methyl-D-aspartate，NMDA ） 受 体 拮 抗 剂 氯 胺 酮 （ ketamine） 可以短时间内产生抗抑郁效果，缓解抑郁 症状，并且这种效果可以持续 2w 以上。在缓解症状 的同时，氯胺酮显著降低患者的自杀倾向和改 善 认 知［9－ 11］，可 有 效 地 预 防 重 症 抑 郁 症 患 者 的 自 杀 风 险。 目前，对于以氯胺酮为代表的谷氨酸能受体拮抗剂及 其它快速抗抑郁药物的作用机制报道越来越多，本文 将对快速抗抑郁作用的可能机制进行综述。
Maeng 等［26］发现，非选择性 NMDA 受体拮抗剂和 选择性 NMDA 受体亚基拮抗剂发挥快速抗抑郁作用， 可能是通过调控某些重要神经回路中 AMPA 受体而 发挥作用。单次给予氯胺酮和其他类型 NMDA 受体 拮抗剂 MK-801 和 Ｒo25-6981，可短时间显著降低小鼠 在强迫游泳中的不动时间，但提前给予 AMPA 受体拮 抗剂处理后，给予氯胺酮不能表现抗抑郁作用。给予 氯胺酮 后，虽 然 不 影 响 AMPA 受 体 的 亚 型 glutamate receptor 1（ GluＲ1） 本身的表达水平，但 GluＲ1 上 845 位点上丝氨酸的磷酸化水平显著降低，从而可能引起 谷氨酸释放的增加。随后 Li 等［27］在 2010 年发现氯 胺酮通过激活 mTOＲ 通路促进突触发生而发挥快速 抗抑郁作用。并在 2011 年进一步发现了单次给予氯 胺酮几小时内，可以逆转慢性不可预见性应激模型大 鼠的前额叶皮质树突棘密度和突触功能的缺陷，并在 行为学上表现出明显的抗抑郁作用，而这种作用是通
2． eEF2K 信号通路 研究发现，当给予氯胺酮后 30min，检测 mTOＲ 磷 酸化并未发现显著变化［27］，行为学上却产生了抗抑郁 作用。虽然 mTOＲ 磷酸化在给予氯胺酮后 30min 时没 有发生改变，BDNF 的蛋白水平却迅速且显著增加，这 与之前很多关于Байду номын сангаасBDNF 快速抗抑郁作用的研究一致，
并提示氯胺酮的快速抗抑郁作用可能是通过迅速增加 BDNF 的翻译有关。后来作者发现，当给予氯胺酮或 其他 NMDA 受体拮抗剂 30min 至 2h 时间内，可迅速 降低对蛋白质翻译有重要作用的真核细胞延伸因子 2 （ eukaryotic elongation factor 2，eEF2） 的磷酸化，表明其 活性增加了。研究者为了验证 eEF2 在氯胺酮快速抗 抑郁作用 中 的 作 用，给 予 小 鼠 真 核 延 伸 因 子 激 酶 2 （ eukaryotic elongation factor-2 kinase，eEF2K） 抑 制 剂 30min 后，发现脑组织中 BDNF 蛋白表达量迅速增加， 并且 eEF2 的磷酸化水平显著降低。给予小鼠 eEF2K 抑制剂 30min 后，可显著降低小鼠在强迫游泳中的不 动时间，但给予 BDNF 基因敲除的小鼠 eEF2K 抑制剂 后，并不降低小鼠在强迫游泳中的不动时间。这些证 据验证了氯胺酮抑制 eEF2K 通路，并迅速增加 BDNF 的翻译水平而产生快速抗抑郁作用。
脑与神经疾病杂志 2014 年第 22 卷第 4 期
快速抗抑郁机制研究进展
317
·综 述·
徐凌志 李素霞 邓佳惠 孙成玉 袁 铭 孙洪强 陆 林
中图分类号： Ｒ749
文献标识码： A
文章编号： 1006-351X（ 2014） 04-317-05
抑郁症是一种慢性易复发性精神疾病，患者对抗 抑郁治疗的反应因个体差异而不同［1］。现阶段，临床 上常用抗抑郁药主要是增加脑内单胺类神经递质浓度 发 挥 抗 抑 郁 作 用，且 主 要 针 对 五 羟 色 胺 （ 5-hydroxytryptamine，5-HT） 和 去 甲 肾 上 腺 素 （ norepinephrine，NE） 。这些常用抗抑郁药均存在起 效缓慢，首次用药有效率低，不良反应多（ 如胃肠道反 应、头痛、嗜睡或者失眠及性功能障碍等） 等局限性， 降低了患者用药的依从性，不利于康复，尤其是不利于 重症患者自杀风险的防范［2－6］。快速起效的抗抑郁的 临床应用将改变抑郁现有治疗模式，避免患者需要连 续服药几周才能改善抑郁症状的现状，同时也将会相 应地降低现有抗抑郁药物的不良反应，增加患者的依 从性和治愈率，有效地防范重症抑郁症患者自杀风险。 因此，寻找和研制起效快、疗效好和副作用小的抗抑郁 药，成为一项迫切的临床需求［7－8］。
活 性 影 响，对 于 诱 导 和 维 持 神 经 元 的 长 时 程 增 强 （ long-term potentiation，LTP ） 和长时程抑制 （ long-term depression，LTD） 有重要作用［12－14］。这些受体和离子 通 道 包 括 NMDA 受 体、AMPA 受 体 （ α-amino-3 hydroxyl-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid receptor ） 、 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 （ brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 及多巴胺能受体 和 代 谢 型 谷 氨 酸 受 体 等。mTOＲ 是多种受体和信号通路下游的交汇点，影 响 包 括 磷 酸 肌 醇 依 赖 性 激 酶-1 （ phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1 ） 、磷 脂 酰 肌 醇 3-激 酶 （ phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K ） 、蛋 白 激 酶 B （ protein kinase B，PKB or Akt） 等多种激酶和分子的 变化［15－17］。mTOＲ 信 号 通 路 参 与 蛋 白 质 的 转 录、翻 译、降解和自噬和细胞骨架的聚合等多种过程，并且对 于突触可塑性具有重要作用［16，18－22］。mTOＲ 参与这些 过程，是通过与 多 种 蛋 白 形 成 复 合 体 而 发 挥 作 用［23］， 其特 异 性 抑 制 剂 雷 帕 霉 素 （ rapamycin ） 通 过 破 坏 mTOＲ 与蛋白质形成复合体而阻断 mTOＲ 信号通路， 而非直接影响 mTOＲ 的催化活性发挥作用［24－25］。
eEF2K 是一类钙离子 / 钙调蛋白依赖的丝氨酸 / 苏氨酸激酶，并在调控蛋白质翻译的延长过程中发挥 重要作用［35］。eEF2K 属于非典型 α 激酶家族的一个 成员，α 激酶家族可以磷酸化底物蛋白 α 螺旋内的丝 氨酸和苏氨酸残基［36］。eEF2K 在其 C 端具有与 eEF2 结合区域，可以特异性地磷酸化 eEF2，从而抑制 eEF2 的活性。而具有活性的 eEF2 对于蛋白质翻译过程中 肽链的延长非常重要，它催化带有肽基的转运 ＲNA 在 真核细胞的核糖体上从 A 位点转移到 P 位点，从而将 一个新 的 氨 基 酸 添 加 到 逐 渐 延 长 的 肽 链 上。如 果 eEF2 的第 56 个苏氨酸被 eEF2K 磷酸化则会从核糖体 上被释放下来，从而阻断了多数蛋白质翻译过程的肽 链延 长 步 骤［37－38］。 研 究 发 现，突 触 内 的 eEF2K 和 eEF2 参与多数蛋白质的翻译和延长［39－41］，这些蛋白 质与突触可塑性和功能活性密切相关，并参与突触特 有 的 长 时 程 增 强 和 长 时 程 抑 制 过 程［41－42］。 激 活 NMDA 受体可以增加 eEF2K 的活性，促进 eEF2 的磷 酸化，抑制蛋白质翻译过程中肽链的延长，降低与突触 结构和功能密切相关的蛋白质表达［39］，影响突触的多 种功能与活动。
脑与神经疾病杂志 2014 年第 22 卷第 4 期
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很多研究已经证明 BDNF 水平的增加可显著改善 抑郁行为，BDNF 蛋白水平增加受其蛋白翻译和延长 过程影响，在该过程中 eEF2 参与了蛋白质翻译的延 长过程，当 给 予 氯 胺 酮 后，其 活 性 状 态 的 非 磷 酸 化 的 eEF2 迅速增多，BDNF 的合成也相应迅速增加，从而 产生了快速的抗抑郁作用。